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2022.10.15
【最近のウォーニングレター】ASTROM通信＜２５２号＞
こんにちは。
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
あっという間に日が暮れてしまうようになってきましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか？
さて今回も、アメリカ食品医薬品局(FDA)がアメリカ国内の製薬会社向けに出したウォーニングレター2件
を見ていきたいと思います。
FDAがどのような点を問題視して指摘しているかをご確認いただければ幸いです。
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最近のウォーニングレターの概要
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。
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■CMS#622546■
2021年10月5日～10月19日のミズーリ州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反に
ついて発した2022年5月23日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は、成分、医薬品の容器、蓋、中間材料、ラベル、医薬品が、同一性、濃度、品質、純度の標準に
従っていることを保証するために、科学的に理にかなった適切な規格、標準、サンプリング計画、試験
手順を含む試験管理を設計し制定することを怠った。(21 CFR 211.160(b))
＜指摘１詳細＞
貴社の試験のサンプル計画と試験方法は科学的に理にかなっていなかった。貴社は貴社の精製水システム
の品質を示さないサンプルを収集した。貴社の精製水システムの水は、貴社の局所用のOTC医薬品の製剤
に使用されている。特に、査察中に提出された貴社の精製水システムのモニタリング手順は収集する
サンプリングの数、場所、頻度について説明されていない。貴社は我々査察官に、通常、成分XXの近く
の単一の場所から、精製水システムXXのサンプルを採取すると述べた。サンプリングの頻度と、ユース
ポイントを含まないサンプリング場所は、システムのばらつきを迅速に検知するために実質的なデータ
を提供するのに適切でない。
さらに、水の分析に使用されている貴社の微生物試験は不十分である。貴社は、貴社の試験方法が貴社の
医薬品への意図した使用を考慮して水の品質を判断するために適切であると示さなかった。また、貴社に
は、貴社の精製水システム内のセパシア菌の存在を検出するための適切な限界値、所定の試験またはバリ
デートされた方法に欠けていた。貴社の微生物試験は、貴社の精製水システムが使用目的に合っていると
保証するには不十分である。
さらに、貴社の精製水システムから収集したサンプルを使ったFDAの分析は、複数の微生物総数の試験で、
数えきれない微生物数の結果を得た。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・貴社の精製水システムの設計、管理、メンテナンスの包括的で独立したアセスメント
・適切な精製水システムを設置して運用するための徹底的な改善計画
改善されたシステムがXX水に関するUSP(アメリカ薬局方)モノグラフの規格と適切な微生物の限界値を
順守した水を一貫して製造すること保証するための、安定した継続的な管理、メンテナンス、モニタ
リングプログラムを含めよ。
・みつかった精製水システムの不具合が、現在アメリカに流通中、または、使用期限内の、全ての医薬品
のロットの品質に与える潜在的な影響に対処した詳細なリスクアセスメント
・改善されたシステムが、XX水に関するUSPモノグラフの規格と適切な微生物の限界値を順守した水を
一貫して製造することを保証する、継続的な管理、メンテナンス、モニタリングのための貴社のプロ
グラムを管理する手順
・貴社により製造される医薬品の各ロットにXX水を使用する妥当性を保証するために、XX水の定期的な
微生物試験を規定した、貴社の精製水システムのモニタリングのための手順
・貴社の精製水システムとその部品の図
精製水システムの全てのユースポイント(POU)、それらの位置と試験の頻度のリストを含めよ。
・貴社の精製水システムで使用されている総菌数と好ましくない微生物に関する現在のアクション/
アラートの限界値
貴社のXX水が、貴社で製造される各製品の使用目的を考慮して、総菌数の限界に関し適切に厳格である
ことを保証せよ。
●指摘２
貴社は、そのロットが既に出荷されたかどうかに関わらず、ロットやその成分の、説明のつかない規格と
の不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。(21 CFR 211.192)
＜指摘２詳細＞
貴社の品質部門(QU)は、貴社の発泡性水無し手の除菌用ローションのLot#713588の“魚のような”臭い
に関して受け取った苦情の適切な調査の実施を怠った。貴社の調査は、“倉庫の在庫をチェックし、顧客
が苦情を言った臭いに気が付いた。在庫は貯蔵品から取り除かれた。”と述べた。貴社は、“問題の製品
の臭いを軽減するために”、古い製品の一部を新しいロットに再加工することを判断した。
我々査察官は、この製品に関する規格として、“アルコール/無臭”と示された分析証明書(COA)を収集
した。この苦情は、販売された医薬品の嫌な臭いについて述べているので、貴社のQUは21 CFR 211.198に
従ってこの苦情の徹底的な調査を行うべきだった。代りに、貴社の生産管理は、非常に限定的な調査を
実施した。この苦情に関する解決策は、従業員が“XX水を大桶に入れる前に、XXタンクを洗浄する”こと
を確実にすることだった。調査は、XX水が臭いの原因であったことを示したが、貴社は、どうして製剤
の水に嫌な臭いがあるのかについて対処するのを怠った。さらに、貴社の調査は、再発を防ぐための
有意義な是正処置・予防処置(CAPA)に欠けていた。
不十分な調査は、根本原因の不特定、効果のないCAPA、安全て有効な製品を製造する能力を損なう問題
の再発につながりかねない。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・逸脱、不一致、苦情、規格外(OOS)の結果、不具合の調査に関する貴社のシステム全体の包括的で独立
したアセスメント
このシステムを改善するための詳細なアクションプランを提供せよ。貴社のアクションプランは、
これに限定されないが、調査能力、調査の範囲の決定、根本原因の評価、CAPAの効果、品質部門の
監督、文書化された手順の大幅な改善を含むべきである。調査の全ての段階が適切に実施されている
かをどのように保証するかについても検討せよ。
・独立したアセスメントと貴社のCAPAプログラムの改善計画
プログラムが根本原因の効果的な分析を含み、CAPAの効果を保証し、調査の傾向を分析し、必要に
応じてCAPAプログラムを改善し、品質部門の最終の判断を実装し、それが経営陣によって完全に
サポートされているかどうかを評価したレポートを提出せよ。
・QUが効果的に機能するための権限とリソースが与えられていることを保証するための包括的なアセス
メントと改善計画
アセスメントにはこれに限定されないが、以下のことも含むべきである：
○貴社で使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断
○適切な手順の遵守を評価するための、貴社の作業全体のQUの監督に関する規定
○QUのロットの処遇の判定前の、各ロット及びそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ
○調査の監督と承認と、全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、QUのその他の業
務の遂行
●指摘３
貴社は、好ましくない微生物が含まれていないことが求められている医薬品の各ロットについて、
必要に応じてラボの適切な試験を実施することを怠った。(21 CFR 211.165(b))
＜指摘３詳細＞
貴社は、重要な微生物の属性(例：総菌数、好ましくない微生物がいないこと)に関する適切な試験を実施
せず、医薬品をリリースした。リリース前に各ロットの試験をしなかったので、貴社は全ての医薬品のロ
ットは、使用目的の観点で有害な微生物の汚染がないという科学的証拠を持っていなかった。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・ロットの処遇を判断する前に、貴社の製品の各ロットを分析するために使用されている試験方法を含む
化学及び微生物の規格のリスト
・この文書の日付時点で使用有効期限内にある、アメリカに出荷された医薬品の全てのロットの品質を
判断するために、保管サンプルの化学及び微生物の全ての試験を実施するためのアクションプラン
とタイムライン
・各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ
もし、それらの試験で医薬品の基準以下の品質が明らかになった場合、顧客への通知や製品の回収な
どの迅速な是正処置をとること。
・貴社の試験の業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント
このレビュに基づき、貴社の試験システムを改善するための詳細な計画と、その効果の評価を提出せよ。
●指摘４
貴社は、公的またはその他の制定された要件を超えて、製品の安全性、同一性、濃度、品質、純度を変え
る誤動作や汚染を防ぐために適切な間隔で装置や器具を洗浄、維持、また医薬品の性質により必要に応じ
て、消毒・滅菌することを怠った。(21 CFR 211.67(a))
＜指摘４詳細＞
貴社は、貴社の洗浄及び消毒の手順が、貴社の局所用OTC医薬品だけでなく家庭用の洗剤を製造するため
に共有されている装置から汚染を除去するために適切であると示すことを怠った。貴社は装置の洗浄方法
をバリデートしていなかったが、貴社は、貴社の施設で、風呂用洗剤XXを含む多数の洗剤を製造するた
めに使用しているのと同じ装置を使って局所用OTC医薬品を製造することを続けた。
この洗剤には、“注意：刺激性”と、”敏感肌の方は、家庭用ゴム手袋をしてください“と述べたラ
ベルが貼付されている。
工業用のグレードの洗浄製品を製造するために使用しているのと同じ装置を使って医薬品の製造を続ける
ことは、CGMPとして受け入れられない。さらに、これらの製品の潜在的な毒性は、交叉汚染や原材料の
取り違えの逸脱が発生した場合に、リスクを増大させる。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・交叉汚染の危険の範囲を評価するための、洗浄の効果の包括的で独立した回顧的アセスメント
残留物の特定、不十分に洗浄されていた可能性のあるその他の製造装置、交叉汚染された製品が販売の
ためにリリースされたかどうかのアセスメントを含めよ。アセスメントは、洗浄手順や実務の不備を
特定し、複数製品を製造するのに使用されている製造装置を網羅すべきである。
・洗浄と消毒の手順と実務の適切な改善、完了までのタイムラインを含む、貴社の洗浄・消毒プログラム
の回顧的なアセスメントに基づくCAPAの計画
装置の洗浄と消毒のライフサイクル管理に関する貴社の手順の脆弱性の詳細を提出せよ。洗浄効果の
増大、非医薬品製造からの医薬品製造の分離、全ての製品と装置に関する適切な洗浄と消毒の実施の
継続的な検証の改善、その他全ての必要とされる改善を含む、貴社の洗浄プログラムの改善について
述べよ。
・貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を
置いた洗浄バリデーションプログラムへの適切な改善
改善には、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである：
〇より高い毒性を持つ医薬品
〇より高い有効性を持つ医薬品
〇洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品
〇洗浄を難しくする特性を持った医薬品
〇洗浄を最も難しくする拭き取り場所
〇洗浄前の最大保持時間
さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に、貴社の変更管理システムでとられるべき手順を
述べよ。
・製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションのための適切なプログラムが実施されていること
を保証する最新の標準操作手順（SOP）のサマリ
●指摘５
貴社は、医薬品の各成分の同一性を検証するために少なくとも1つの試験を実施することを怠った。
(21 CFR 211.84(d)(1))
＜指摘５詳細＞
貴社は、貴社の医薬品を製造するために使用される入荷した成分の適切な同一性試験が不足していた。
例えば貴社は、クエン酸とカルボマーの医薬品の成分の各ロットに関し、少なくとも１つの特定の同一性
試験が実施されたことを保証することができなかった。さらに、グリセリンとエチルアルコールの成分の
貴社の同一性試験の方法は、毒性化学物質であるジエチレングリコールとメタノールをそれぞれ検出する
のに不十分であった。
同一性に関する、入荷した成分の各ロットの不十分な分析により、貴社は、入荷した成分は医薬品の製造
に使用するために適切な品質であることを保証するのを怠った。
貴社は、グリセリンを含む複数の医薬品を製造している。DEGで汚染されたグリセリンの使用は、世界中
の人にさまざまな致命的な中毒事件をもたらしてきた。
グリセリンを含む医薬品を製造する際にCGMP要件を満たすための助けとして、
FDAのガイダンス文書Testing of Glycerin for Diethylene Glycolを見よ。
貴社は、エタノールを含む複数の医薬品も製造している。メタノールで汚染されたエタノールの使用は、
世界中の人にさまざまな致命的な中毒事件をもたらしてきた。
エタノールを含む医薬品を製造する際にCGMP要件を満たすための助けとして、
FDAのガイダンス文書Policy for Testing of Alcohol(Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol, Including During the Public Health Emergency(COVID-19)
を見よ。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・製造に使用するために入荷した成分の各ロットの試験とリリースに使っている化学及び微生物の品質
管理の規格
・同一性、濃度、品質、純度に関する適切な全ての規格への一致に関して、成分の各ロットをいかに試験
するつもりかの記述
もし成分の各ロットの濃度、品質、純度の試験をする代わりに貴社の供給者のCOAから得た結果を受け
入れるつもりならば、初期のバリデーションと定期的な再バリデーションを通じて、貴社の供給者の
結果の信頼性をいかに確実に証明するつもりか明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロットについて、
少なくとも1つの特定の同一性試験を常に実施するという約束を含めよ。
・成分の各製造業者から得たCOAの信頼性を評価するための、全ての成分の試験から得た結果のサマリ
このCOAのバリデーションプログラムについて述べた貴社のSOPを含めよ。
・貴社が製造する医薬品を試験する契約設備の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムのサマリ
・貴社の医薬品を製造するために使用されているグリセリンの全てのロットの保管サンプル内のジエチ
レングリコール(DEG)とエチレングリコール(EG)に関する試験の結果
・グリセリンを含み、アメリカ市場内にある使用期限内の医薬品の完全なリスクアセスメント
迅速な是正処置と予防処置をとること。また、貴社の供給者の適切な選択、サプライチェインの継続的
な精査、入荷したロットの適切な管理を保証するための今後のアクションの詳細を記述せよ。
●未承認新薬と虚偽表示の違反
省略
●CGMPコンサルタントの推奨
貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は、CGMPの要件を満たすように貴社を支援するためにコンサル
タントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を
軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステム
の欠陥を解決する責任が残る。
●好ましくない微生物
セパシア菌群と非滅菌の水性医薬品のその他の好ましくない微生物の汚染の重要性に関する更なる情報
について、2021年FDAの7月7日に掲載されたFDAの勧告通知を見よ。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の施設に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、違反を調査
し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、
強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決の
違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。
違反への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての違反に
完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者としての
新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了
したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
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■CMS#620779■
2021年6月7日～8月20 日のテキサス州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反について
発した2022年6月10日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は、そのロットが既に出荷されたかどうかに関わらず、ロットやその成分の、説明のつかない規格と
の不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。(21 CFR 211.192)
＜指摘１詳細＞
貴社は、医薬品の成分と医薬品の両方の規格外(OOS)の結果を適切に調査することを怠った。
貴社は、限定的で不十分な調査に基づき、微生物のOOSの結果を無効化した。例えば、貴社は、XXとXX
を含む、いくつかの水性ベースの医薬品内にセパシア菌群(BCC)が検知されたとき、追加サンプルの試験
を実施し、その後の合格の結果に基づきロットをリリースした。
2018年9月から2019年10月にわたるこれらのOOSの結果についての貴社の調査は、一貫して、装置の
不適切な洗浄に言及した。しかし、根本原因は不明なままである。貴社は、BCC汚染の再発を防ぐために
適切な是正処置・予防処置(CAPA)を適切に実施することも怠った。
さらにXXとXXに関し、貴社は、再試験の合格の結果は製品の防腐剤の有効性の証明であると結論づけた。
貴社の結論は不適切である。USP(アメリカ薬局方)<51>によると、抗菌防腐剤は、GMPの補助のために使用
されたり、非滅菌医薬品の生存可能な微生物の個体数を減らすためだけに使用したりすべきでない。研究
結果は、初期の試験中に微生物が回収されなかったとしても、一部の医薬品の有効期間が過ぎた時点で
BCCは保存状態に適合し、急速に増殖することを示している。初期のリリース試験の結果は、重要な品質
管理情報を提供するが、それらの試験結果で特定のロットの微生物品質を完全に理解したり、安定性を
予測したりできない可能性がある。
さらに汚染はシステム内に均一に分布していない可能性があり、サンプルは、ロットの他の個々の
ユニットに存在するかもしれない汚染のタイプやレベルを表していない可能性がある。従って、合理的な
科学的正当性と原因とする試験のエラーを明確に立証するエビデンスもなしに、再試験の合格が最初の
OOSの結果を無効化するには十分ではない。さらにデータがシステムや工程の問題を示している場合、
タイムリーな調査が不可欠である。
不適切な調査の追加の例には以下のものがある：
・貴社の新旧の精製水システムXXの微生物の限界外の複数の結果の徹底的な調査の不具合
貴社は、BCC汚染の有害なパタンが2019年11月から2021年5月の間に発見された際、潜在的な根本
原因に適切に対処することも怠った。この期間中に多数の水性ベースの医薬品が製造され、リリース
された。
・微生物汚染の調査を、他の影響を受けている可能性のある製品に拡大することの不履行
例えば、2021年3月3日、3月11日、4月27日にチューブフィラーXXから採取した綿棒サンプル内に
BCCが検出された際、調査は、BCCが検出された前後に製造された医薬品の評価を含まなかった。
・安定性試験中にOOSの結果が得られた際の調査の開始の不履行
例えば、スルファセタミドナトリウム(10%)と硫黄(5%)の洗顔クリームのロット19FP1146 の18ヶ月の
安定性試験のOOSの分析結果や、尿素クリーム40%のロットFP697の複数の安定性試験のOOSの粘度の
結果に対して、調査が開始されなかった。貴社は、安定性の不具合に迅速に対処し、ラベルに表示
された使用期間中、販売された全てのロットが品質特性を維持することを保証するための適切な改善
アクションをとることを怠った。
貴社の回答は不十分である。例えば貴社は、使用期限内にありFDA調査者により指摘された特定の医薬品
のロットの保管サンプルについてのみ、査察後にBCCの試験を実施した。貴社は、安定性サンプルの化学
試験の不具合や水の微生物汚染の不具合に対処すること怠り、システム的な是正処置・予防処置(CAPA)を
実施することも怠った。
貴社の対応は、調査がタイムリーに実施され、包括的に潜在的な根本原因が調査され、同じ製品の他の
ロットや特定の不具合や不一致に関連している可能性のある他の製品に調査を広げることを怠った。
不具合、規格外、傾向外、その他の予期しない化学試験の結果と調査の文書化の取り扱いについての
更なる情報はFDAのガイダンス文書Investigating Out-of-Specification(OOS) Test Results for Pharmaceutical Production
を見よ。
非滅菌の水性医薬品のBCC及びその他の好ましくない汚染の重大性に関する更なる情報については、
2021年7月7日のFDAの勧告通知を見よ。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・以下のことを含む微生物汚染がある販売された医薬品によりもたらされる危険に対する詳細なリスク
アセスメント：
〇過去3年の微生物汚染に関連していた可能性のある精製水システムの不具合、ロットの不具合、
不合格のロット、返品された医薬品、苦情、逸脱の回顧的な独立したレビュ
〇使用期限内にある、水が調合された医薬品の全てのロットの品質を判断するための、保管サンプル
の完全な微生物試験
各ロットの試験は、この文書の30日以内に完了させるべきで、微生物の総数と、BCCに限定され
ないが、総数やBCCを含む好ましくない微生物を検知するためのバイオバーデンの特定を含める
べきである。
試験結果やリスクアセスメントが貴社の医薬品の基準以下の品質を示した場合、顧客への通知や
製品の回収などの迅速な是正処置をとること。
・全てのOOS(無効化されたOOS、工程内のOOS、リリース/安定性試験を含む)の結果の回顧的で独立した
レビュと、各OOSに関する以下のことを含む分析で発見したことをまとめたレポート：
〇無効化されたOOSの結果に関連する科学的な正当化の理由とエビデンスが、決定的または不確定に
試験のエラーが原因であることを証明しているかどうかの判断
〇決定的に試験の根本原因を立証した調査に関し、論理的根拠を提出し、同じまたは類似の根本原因
に対して脆弱な他の全ての試験方法が改善のために特定されていることを保証せよ。
〇回顧的レビュで試験の根本原因が不確定または根本原因がないとわかった全てのOOSの結果について、
製造(ロットの製造記録、製造ステップの妥当性、装置/設備の適合性、原材料のばらつき、工程の
能力、逸脱の記録、苦情の履歴、ロットの不具合の履歴)の徹底的なレビュを含めよ。各調査に関し、
製造の潜在的な根本原因と、製造作業の改善のサマリを提出せよ。
・貴社のOOSの結果の調査システムの包括的なレビュと改善計画
CAPAは、これに限定されないが、以下のことへの対処を含むべきである：
〇試験の調査の品質部門の監督
〇有害な試験管理の傾向の特定
〇試験のばらつきの原因の解決
〇試験の原因が決定的に特定できない場合は、製造の潜在的な原因の徹底的な調査に開始
〇各調査の適切な範囲の決定とそのCAPA
〇これら及びその他の改善を伴う、OOSの調査手順の改訂
●指摘２
貴社は、医薬品の製造、加工、包装または保管において、適切な設計と適切なサイズで、使用目的と洗浄
及びメンテナンスの作業を容易にするために適切に配置された機器を使用することを怠った。(21 CFR
211.63)
＜指摘２詳細＞
貴社の医薬品の製造に使用される精製水システムと製造装置は適切に設計され、洗浄され、メンテナンス
されていない。例えば：
・数日間、貴社の精製水システムの複数のユースポイント(POU)で収集された水のサンプルは、多すぎて
数えきれない(TNTC)微生物数の結果をもたらした。
・2019年11月～2021年1月に、貴社の以前の精製水システムXXのXXのモニタリングと試験で、およそ
101のサンプルでBCCを検出した。
・特にBCCは2021年2月に設置された新しい精製水システムについて、7日にわたって同じPOUから
採取された2つのサンプルから検出された。他の微生物も2021年2月から6月の間に、いくつかの
POUの口で多数回検出された。このシステムで製造されたXX水は、システムが意図した通りに動作して
いるという保証もなく、医薬品の製造に使用されてきた。
・2021年3月3日、3月11日、3月23日、4月27日に、洗浄されたXXのチューブフィラーポンプXXと部品から
採取された綿棒サンプルからBBCが見つかった。2021年7月13日にホッパーXXから採取された綿棒サンプル
から黄色ブドウ球菌が、また、2021年5月25日にXXルームのホースから採取された綿棒サンプルから
カビが見つかった。
・201年6月28日に洗浄された包装XXのフィラーノズルXXとホースから、また、2021年7月19日にフィラー
XXから採取された綿棒サンプル内でBBCが発見された。
貴社は回答の中で、新しい精製水システムの性能適格性評価のプロトコルが多くの面で不十分であること
を認め、新しいプロトコルを開発し実行する計画を共有した。貴社は、装置の微生物汚染に対処し、貴社
の製造装置の洗浄バリデーションを実施するために、貴社の製造手順を改訂するつもりであるとも述べた。
貴社の回答は適切ではない。貴社の医薬品の製造を始める前に適切なシステムと手順が整っていることを
保証するのは貴社の責任である。貴社の回答は、貴社の精製水システムXXの設計、管理、メンテナンス
を徹底的に改善するためのリスクアセスメントを含んでいなかった。貴社は、装置の洗浄バリデーション
の完了に関するタイムラインを提出しなかった。我々は、好ましくない微生物の持続的な発見により、
貴社の精製水システムと装置の設計、管理、洗浄、メンテナンスについて未だに懸念している。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・貴社の精製水システムの設計、管理、メンテナンスの包括的で独立したアセスメント
・適切な精製水システムを設置して運用するための徹底的な改善の計画
改善されたシステムがXX水に関するUSPモノグラフの規格と適切な微生物の限界を順守した水を一貫
して製造することを保証するための、安定して継続的な管理、メンテナンス、モニタリングプログラム
を含めよ。流れない、または、水のたまり場が存在する可能性のあるエリアを最小化するように適切に
設定されていることを保証するために、貴社のシステムのアセスメントを含めよ。
適切な化学及び微生物の許容限度を伴った、貴社の洗浄手順の妥当性のレビュ
また、製品、工程、装置のための洗浄手順の検証とバリデーションに関する適切なプログラムが実施
されていることを保証する、改訂されたSOPの概要も含めよ。
・貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を
置いた洗浄バリデーションプログラムへの適切な改善
改善には、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである：
〇より高い毒性を持つ医薬品
〇より高い有効性を持つ医薬品
〇洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品
〇洗浄を難しくする特性を持った医薬品
〇洗浄を最も難しくする拭き取り場所
〇装置に関連する微生物リスク、洗浄手順、洗浄前の最大保持時間
さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に、貴社の変更管理システムでとられるべき手順を
述べよ。
・全ての微生物の危険の詳細で徹底的なレビュと、設計と管理への改善を述べたCAPAの計画も伴った、
貴社の製造作業の設計と管理の包括的で独立したアセスメント
●指摘３
貴社の品質管理部門は、製造された医薬品がCGMPに従い、同一性、濃度、品質、純度に関して制定された
規格を満たすことを保証する責任を果たすことを怠った。(21 CFR 211.22)
＜指摘３詳細＞
貴社の品質部門(QU)は、貴社の医薬品の製造に関する適切な監督を行っていなかった。例えば：
・規格を満たさない多数の医薬品がリリースされた。
・多数の非滅菌の水性医薬品について、制定された規格毎に要求されるBCCに関する試験が実施されな
かった。
・ロットの製造記録は定着されておらず、再加工については遵守されなかった。
・微生物ノート、ログブック、BCC関連の微生物試験調査報告書(MLIRs)のようなCGMPの記録が欠落して
いて、調査が開始されていなかった。
貴社のQUは、その権限・責任を果たす責任がある。さらに、作成、変更、加工、保持、アーカイブ、
検索、送信、データの保持期間終了後のデータの廃棄を含む、CGMPデータのライフサイクルを通じた
データ・インテグリティは重要である。
貴社は回答の中で、貴社の前の品質保証(QA)と研究開発(R&D)の幹部は経験が浅く、混乱と品質の不備を
生んだと述べた。貴社は、改訂された品質のマニュアル、手順、製品の規格を提出した。また貴社は、
MLIRsの欠落についての調査を開始し、欠落しているMLIRsに関連するリリースされた製品のリスク
アセスメントを実施すると約束した。
我々は貴社がハイドロキノンUSP4%クリームのロット21FP1731と、スルファセタミドナトリウム10%
ウォッシュのロット21FP1737, 21FP1728を含む、規格を満たさない使用期限内の全てのロットの回収を、
査察中に行ったことを知っている。また、貴社は、我々査察官によって指摘されたロット内のBCCに
ついて、保管サンプルを試験したことも知っている。
貴社は、根本原因を特定し、CGMPの不備と製品品質(配送中のロットを含む)に関連するリスクの全ての
範囲と影響を評価することを怠ったので、貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・貴社のQUが効果的に機能するために権限とリソースを与えられていることを確実にするための、
包括的で独立したアセスメントと改善計画
アセスメントは、これに限定されないが、以下の情報を含むべきである：
○貴社で使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断
○適切な手順の遵守を評価するための、貴社の作業全体のQUの監督に関する規定
○QUのロットの処遇の判定前の、各ロット及びそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ
○調査の監督と承認と、全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、QUのその他の
業務の遂行
また、経営陣が、これに限定されないが、新たな製造/品質の問題に積極的に対処し、継続的な管理
状態を保証するためのリソースのタイムリーな提供を含む品質保証と信頼可能な作業をいかに
サポートするかについて述べよ。
・医薬品の再加工がいつ発生し、医薬品のロットが影響を受けたかを示すために、調査及びその他の
CGMPの記録の包括的で独立したレビュの結果を提出せよ。このリストには、製品のロットがリリース
されたか、それがまだ使用期限内にあるのかないのか、またリリースされ使用期限内であれば、製品
品質への影響と患者への潜在的な危険のリスクアセスメントに注意すべきである。
●指摘４
貴社は、医薬品の安定性を評価し、適切な保管条件と使用期限を判断するために安定性試験の結果を
使用するために適切な文書化された試験プログラムを設計して制定し従うことを怠った。
(21 CFR 211.166(a))
＜指摘４詳細＞
貴社は適切な安定性プログラムを制定し、適切な使用期限を決定することを怠った。例えば：
・貴社のラベルに表示された使用期限は、査察中に提供された安定性データにより裏付けされていない。
例えば、スルファセタミドナトリウム(10%)と硫黄(5%)の洗顔クリームについて、ラベルに表示されて
いる使用期限は18ヶ月で、安定性試験に登録されている最初のロットは、18ヶ月の分析試験で不合格
になった。
査察中に提出された貴社の安定性のデータは、尿素クリーム40%について18ヶ月、硫化セレン2.25%の
シャンプーについて24ヶ月とラベル表示されている使用期間中に、複数の試験間隔で粘度が不合格を
示した。
・再加工された医薬品は、貴社の安定性プログラムに登録されていなくて、ライフサイクルを通じて
制定された規格に従っているという保証がない。
貴社は回答で、裏付けデータに基づいて使用期限をレビュし改訂し、再加工されたロットが安定性
プログラムに登録されるよう手順を改訂するという計画を述べた。
貴社の回答は不十分である。例えば、使用期限がデータによって裏付けられていることを保証する
ための計画されたレビュの範囲は、我々査察官により指摘されたロットのみに限定され、貴社により
製造され販売された全ての製品を含まなかった。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・貴社の安定性プログラムの妥当性を保証するために、包括的で独立したアセスメントと是正処置・
予防処置(CAPA)の計画
貴社の改訂された安定性プログラムはこれに限定されないが以下のことを含むべきである：
〇安定性を示す方法
〇出荷許可前の、市販の容器施栓システムの中の貴社の各製品の安定性の検証
〇うたわれている品質保証期限が妥当かどうかを判断するために、各製品の代表的なロットが毎年
プログラムに追加されていくような継続的なプログラム
〇各ステーション(タイムポイント)で試験される特定の属性の詳細な定義
〇全ての容器施栓システムを含む、貴社の全ての製品の使用期限
・貴社の改善された安定性プログラムのこれら及びのその他の要素を述べた全ての手順
・使用期限内の市場にさる再加工されたロットを含む、貴社の医薬品の全てのロットの安定性を評価
するための包括的な計画
●未承認の新薬の違反
省略
●品質部門の権限
この文書内の重要な査察結果は、貴社のQUがその権限と責任を完全に果たしていないことを示している。
貴社は、QUに、その責任を果たし、一貫して製品品質を保証するために適切な権限と十分なリソースを
提供しなければならない。
●受託業者としての責任
医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者は、製造設備、試験
機関、包装業者、ラベル貼付業者のような独立した受託業者を使用していることを認識している。FDA
は、受託業者を製造業者の延長とみなす。プロダクトオーナーとの契約に関わらず、貴社は貴社の医薬品
の品質に責任がある。貴社は、安全性、同一性、濃度、品質、純度を保証するために、医薬品がFD&C
Act 501(a)(2)(B)に従って製造されていることを保証する必要がある。
FDAのガイダンス文書：Contract Manufacturing Arrangements for Drugs : Quality Agreementsを見よ。
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造する医薬品の安全性、有効性、品質を裏付けるデータの正確性と
完全性を適切に保証していない。CGMPに準拠したデータ・インテグリティの手順を制定し順守するための
ガイドとして、FDAのガイダンス文書Data Integrity and Compliance With Drug CGMPを見よ。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・販売された医薬品のデータレビュの結果を含む、データ記録と報告の不正確な範囲の包括的な調査
貴社のデータ・インテグリティの欠如の範囲と根本原因の詳細な記述を含めよ。
・見つかった不具合の貴社の医薬品の品質への潜在的な影響の現在のリスクアセスメント
貴社のアセスメントには、データ・インテグリティの欠如の影響を受けた医薬品のリリースにより引き
起こされる患者へのリスクの分析と、継続的な作業により引き起こされるリスクの分析を含めるべきで
ある。
・貴社の全体的な是正処置・予防処置の計画の詳細を含む、貴社の経営戦略
詳細の是正処置の計画は、微生物や分析データ、製造記録、FDAに提出される全てのデータを含む、
貴社で生成される全てのデータの信頼性と完全性を貴社がどのように保証するつもりかを述べるべきで
ある。
●CGMPコンサルタントの推奨
貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は、CGMPの要件を満たすように貴社を支援するために21 CFR
211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタント
の使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的な
CGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の施設に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、違反を調査
し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、
強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決の
違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。
違反への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての違反に
完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者としての
新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を
完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
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いかがでしたでしょうか。
今回も
・手順の制定や遵守の不履行
・OOSなどの不具合の調査の不履行
・リリース前の試験の不履行
・安定性試験の不備
・洗浄の不備
等、いつもウォーニングレターで指摘される内容ばかりでしたが、それだけありふれたことを徹底
するのが難しいということなのだと思いました。
☆次回は、11/1（火）に配信させていただきます。
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今後メルマガが必要ない方は、お手数ですが下記まで配信停止依頼のメールをお願いします。
【発行責任者】
株式会社プロス
『ASTROM通信』担当 橋本奈央子
2022.10.01
【最近のウォーニングレター】ASTROM通信＜２５１号＞
こんにちは。
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
さわやかな季節になってきましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。
さて今回も、アメリカ食品医薬品局(FDA)がアメリカ国内の製薬会社向けに出したウォーニングレター
2件を見ていきたいと思います。
FDAがどのような点を問題視して指摘しているかをご確認いただければ幸いです。
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最近のウォーニングレターの概要
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。
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■CMS#622534■
2021年9月27日～10月15日のカリフォルニア州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反
について発した2022年3月30日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社の品質管理部門は、製造された医薬品がCGMPに準拠し、同一性、濃度、品質、純度に関して制定
された規格を満たすことを保証する責任を果たさなかった。(21 CFR 211.22)
＜指摘１詳細＞
貴社は、日焼け止め、痛み止め、にきび治療のようなOTC局所医薬品を製造している。貴社の品質部門
(QU)は、貴社のOTC医薬品の製造に関し適切な監督を行っていなかった。例えば、貴社のQUは、以下の
ことを保証するのを怠った：
・医薬品の各ロットについて、リリース前に微生物試験が実施されレビュされていること。
(21 CFR 211.165(b))
・OOS(Out-of-Specification)の結果の適切な調査と、徹底的な調査を実施するための文書化された
手順(21 CFR 211.192)
・変更の適切な文書化とアセスメント(21 CFR 211.100(a))
・適切で継続的な安定性プログラムの確立(211 CFR 211.166(a))
・適切な製品年次照査の実施(211 CFR 211.180(e))
貴社は回答の中で“自社は微生物試験の結果なしに製品をリリースすることは滅多にない。引用された
事例では、最終報告を受け取る前に、微生物ラボへの電話で、品質管理(QC)は口頭の結果を受け取って
いた”と述べた。全ての試験結果(分析証明を含む)を受け取る前に医薬品をリリースすることは容認
できず、1つ以上の品質属性を満たさない医薬品が消費者に出荷されるリスクをもたらしている。また
貴社は“以前の品質部門の職員は有能ではなく、自分たちの職務を遂行することを怠っていた”が、
彼らはもはや会社にいないと述べた。さらに貴社は追加で品質職員を雇うつもりであると述べた。
貴社は、上記の不備が医薬品の品質にどのように影響したかを評価することを怠ったので、貴社の回答
は不十分である。また貴社は、追加の品質スタッフがこれらの不備を適切に改善することをいかに保証
するかも明らかにすることを怠った。
一貫した医薬品の品質を保証するために、全てのCGMP業務を監督する適切なQUが必要である。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・貴社のQUが効果的に機能するために権限とリソースを与えられていることを保証するための包括的な
アセスメントと改善の計画
アセスメントには、これに限定されないが、以下のことを含むべきである：
〇貴社で使用される手順が安定していて適切であるかどうかの判断
〇適切な手順の遵守を評価するためにQUが貴社の作業全体を監督するための規定
〇ロットの処遇を判断する前に貴社の医薬品の各ロットを分析するために使用されている化学及び
微生物試験の方法と規格のリストと、それに関連する文書化された手順
〇QUがロットの処遇の判断をする前の各ロットとそれに関連する情報の完全かつ最終的なレビュ
〇全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、調査と監督の承認及びQUのその他全て
の職務の遂行
・逸脱、不一致、苦情、OOSの結果、不具合を調査する貴社の全体システムの包括的で独立したアセス
メント
このシステムを改善するための詳細はアクションプランを提出せよ。
貴社のアクションプランは、これに限定されないが、調査能力、調査範囲の決定、根本原因の評価、
是正処置・予防処置(CAPA)の効果、QUの監督、文書化された手順の著しい改善を含めるべきである。
調査の全ての段階が適切に実施されることを貴社がいかに保証するつもりかを述べよ。
・変更管理システムの包括的で独立したアセスメント
このアセスメントは、これに限定されないが、貴社のQUによって、変更を保証するための貴社の手順
が正当である根拠が示され、レビュされ、QUにより承認されていることを含むべきである。貴社の
変更管理プログラムは、変更の効果の判断のための規定も含むべきである。
・貴社の安定性プログラムの妥当性を保証するための包括的で独立したアセスメメントとCAPAの計画
貴社の改善されたプログラムはこれに限定されないが以下のことを踏むべきである：
〇安定性を示す方法
〇出荷許可前に、市販の容器施栓システムの中の各製品の安定性の検証
〇うたわれている品質保証期限が妥当かどうかを判断するために、各製品の代表的なロットが毎年
プログラムに追加されていくような継続的なプログラム
〇各ステーション(タイムポイント)で試験される特定の属性の詳細な定義
〇貴社の改善された安定性プログラムのこれら及びのその他の要素を述べた全ての手順
●指摘２
貴社は、貴社が製造した製品が、それが持つとされている、または、持つと表示されている同一性、濃度、
品質、純度を持つことを保証するために設計された製造及び工程管理に関する適切に文書化された手順を
制定することを怠った。(21 CFR 211.100(a))
＜指摘２詳細＞
貴社には、貴社の医薬品に関する適切なプロセスバリデーションが欠けていた。例えば、貴社は貴社の
痛み止めの医薬品に関するプロセスバリデーションの文書化され承認されたプロトコルを持っていな
かったことを我々査察官に認めた。貴社は、３つの日焼け止め医薬品を組み込んだ文書“配合及び充填の
プロセスバリデーション”を提出したが、その文書には、レビュと承認の署名がなかった。さらに、貴社
には、貴社の充填ラインの装置に関する適格性評価が不足していた。
貴社は回答の中で、貴社の痛み止めの医薬品の回顧的なバリデーションを実施し、貴社のバリデーション
手順を改訂するつもりであると述べた。また、貴社は、文書が適切にレビュされ、文書化されていること
を保証するために文書“配合及び充填のプロセスバリデーション”と、その他のバリデーション文書を
レビュするつもりであるとも述べた。
貴社の回答は不十分である。貴社は、バリデートされていない状態で製造され、出荷された医薬品の適切
なリスクアセスメントを提出しなかった。さらに、貴社は、出荷前に予測バリデーションが実施される
ことを確実にするための是正の詳細を提出しなかった。また、貴社は、各医薬品がその後一貫した管理
状態を維持することを保証する方法についても述べなかった。さらに貴社は、現在の職員の再教育と
新しい職員の採用が、貴社の装置の適格性評価の手順が守られることをどうやって保証するかについても
言及しなかった。
プロセスバリデーションは、ライフサイクルを通して、工程の設定と管理状態の安定性を評価する。製造
工程のそれぞれの重要な段階は適切に設計され、投入される原材料、中間材料、最終製品の品質を保証
しなければならない。工程の適格性評価の検証は、初期の管理状態が確立しているかどうかを判断する。
商用の販売の前に、工程の適格性評価の達成が必要である。その後、貴社が製品のライフサイクルを通じ
て安定した製造作業を維持していることを保証するために、工程性能と製品品質の継続的で慎重な監視が
必要である。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・貴社の製造工程が適切な規格と製造の標準を一貫して満たすように、ばらつきを特定し、全ての原因を
管理するデータ駆動型の科学的に理にかなったプログラムがあることを保証するための、各医薬品の
製造工程のアセスメント
このアセスメントには、これに限定されないが、試験システム（貴社や貴社の契約試験機関で使用され
る分析方法を含む）、投入原材料の品質、各製造工程のステップと管理の信頼性が含まれる。
・製品のライフサイクルを通じて、管理状態を保証するための貴社のバリデーションプログラムの、関連
する手順を添えた詳細なサマリ
継続的な管理状態を保証するために、工程の性能適格性評価のプログラムとロット間およびロット内の
継続的なモニタリングについて述べよ。
・販売されている貴社の各医薬品の工程の性能適格性評価を実施するためのタイムライン
・装置及び設備の貴社の工程性能のプロトコルと適格性評価の文書化された手順
・継続的な管理状態を保証するためのロット間およびロット内のばらつきの慎重なモニタリングを含む、
貴社の各製造工程の設計、バリデーション、維持、管理、モニタリングに関する詳細なプログラム
また、貴社の装置と設備の適格性評価に関するプログラムを含めよ。
・設備と装置の、定期的で慎重な運用管理監督を実装するためのCAPAの計画
この計画は、とりわけ、装置/設備の性能の問題の迅速な検知、修理の効果的な実行、適切な予防保全
計画の遵守、装置/設備のインフラストラクチャに対するタイムリーな技術的アップデート、継続的な
マネジメントレビュのためのシステムの改善を保証すべきである。
●指摘３
貴社は、装置の洗浄及びメンテナンスに関する適切に文書化された手順を制定し遵守することを怠った。
(21 CFR 211.67(b))
＜指摘３詳細＞
貴社は、貴社の設備で製造されるOTC医薬品と医薬品以外の製品間の交叉汚染を防ぐための洗浄手順が
適切であることを示していなかった。貴社は、複数の医薬品と化粧品に共有されている充填装置XXを
貴社の医薬品の製造中に利用している。我々査察官は、これらの充填ラインと関連する装置の不十分な
洗浄とメンテナンスに気付いた。
■不十分な洗浄バリデーション
貴社のラインXXのチューブ充填装置XXの洗浄バリデーションのプロトコルは“製造部門で使用されて
いる全ての充填機械を代表する”と述べた。しかし、充填ラインXXは、同一の装置を使用せず、ライン
XXのチューブ充填装置XXの洗浄が貴社のその他の充填ラインをどのように代表しているかに関するエビ
デンスや科学的な正当化の理由を提出することを怠った。
また、この洗浄バリデーションのプロトコルは、処方の性質や有効成分の量(すなわち、XX)により、
ワーストケースのシナリオになると考えられると述べて、日焼け止め医薬品XXを包含していた。しかし、
貴社はこれらの製品がどうしてワーストケースとみなされ、貴社で製造される全ての医薬品をいかに代表
しているかに関する科学的な正当化の理由を提出することを怠った。我々は、貴社が有効成分XXのもっと
高い他のOTC医薬品と、他の有効成分を含む他の局所医薬品（たとえば、にきびクリームおよび鎮痛
バームおよびローション)を製造していることに注目している。
貴社は回答の中で、他の充填ラインの洗浄バリデーションを完了し、他の医薬品がワーストケースか
どうかを評価し、要求されれば、追加のバリデーションを実施すると約束した。さらに貴社は、リスク
アセスメントも含め、ラインXXで製造される製品のレビュを実施するつもりであり、代表としてXXを選択
したことに関する正当化の理由を文書化すると述べた。貴社は、是正に関する詳細を提出せず、これらの
是正が完了する前に、医薬品の製造にまだ装置を使用する予定かどうかを議論しなかったので貴社の回答
は不十分である。
■装置の洗浄に関する不適切な文書化とバリデーション
貴社は、貴社の手順で求められているように、使用前に、充填ラインの装置の洗浄について文書化し検証
することを怠った。例えば、貴社のXXのロットXXのバッチレコード上で、貴社の製造職員と品質の担当
者は、XXの前のロットXXについて、関連する充填装置と共に洗浄され、使用できる準備になっている
ことを署名によって確認した。しかし、ロットXXの充填ラインの使用と装置の洗浄を記した装置の
メンテナンスのログシートの入力がなかった。代りに、前の使用と洗浄は、XXのロットXXのためのもの
だったと記されている。
貴社は回答の中で、貴社の査察官により指摘したロットに関する入力がないことを調査し、再教育を実施
すると約束した。貴社は、製造された全ての医薬品が文書化されていることを確認するための調査の拡大
に関する詳細と、全ての関連する装置が適切に洗浄されているかをいかに示すかの詳細を提出しなかった
ので、貴社の回答は不十分である。さらに、貴社は、ログシートの入力がないにもかかわらず、バッチ
レコードのこれらの活動が完了したとして署名した理由について説明していない。
■精製水(PW)システムの消毒の欠如
貴社のPWシステムの消毒手順によれば、貴社のPWシステムはXXに消毒される予定である。しかし、貴社
は、貴社の精製水システムがFDAの査察時のXX以内に消毒されたことを示すためのエビデンスを提出でき
なかった。
貴社は回答の中で、貴社の品質部門がXXベースでPWシステムを消毒し続ける予定であると述べ、品質
部門が適切に消毒の記録をしなかったことについての逸脱処理を開始するつもりであると述べた。貴社
は、期間の間にPWシステムが適切に消毒されたというエビデンスを提出せず、消毒の欠如が貴社の医薬品
の製造と製造装置の洗浄に使用されるPWの品質にどのような影響を与えるかについて議論しなかったので、
貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・交叉汚染の範囲を評価するための貴社の洗浄の効果の包括的で独立した回顧的なアセスメント
残留物と不適切に洗浄された可能性のあるその他の製造装置の特定、交叉汚染された製品が出荷のため
にリリースされたかどうかのアセスメントを含めよ。アセスメントには洗浄の手順と業務の不十分な点
を特定し、2製品以上の製造に使用される製造装置の部品を網羅すべきである。
・貴社の洗浄プログラムの回顧的アセスメントに基づく、貴社の洗浄手順と業務の改善、完了までの
タイムラインを含むCAPAの計画
装置の洗浄のライフサイクル管理に関する貴社の手順の脆弱性の詳細なサマリを提出せよ。
洗浄効果の向上、全ての製品と装置に関する適切な洗浄の実施の継続的な検証の改善、その他必要な
全ての改善を含む、貴社洗浄プログラムの改善について述べよ。
・貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を
置いた洗浄バリデーションプログラムへの適切な改善
改善には、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである：
〇より高い毒性を持つ医薬品
〇より高い有効性を持つ医薬品
〇洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品
〇洗浄を難しくする特性を持った医薬品
〇洗浄を最も難しくする拭き取り場所
〇洗浄前の最大保持時間
さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に、貴社の変更管理システムでとられるべき手順
を述べよ。
・製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションのための適切なプログラムが実施されていること
を保証する最新の標準操作手順（SOP）のサマリ
●指摘４
貴社は、ラボの管理メカニズムで必要とされる業務の実行時に文書化することや、必要なラボの管理
メカニズムからの逸脱を記録し弁明することを怠った。(21 CFR 211.160(a))
＜指摘４詳細＞
貴社は、貴社の医薬品を製造するための構成要素としてPWを使用している。貴社は、XXベースで貴社の
精製水システムの適切なサンプリングの実施や圧力計のモニタリングの定期的な記録を含む、精製水
システムの手順に従うことを怠った。
さらに、我々の査察官によるPWシステムの試験結果のレビュで、貴社の手順で指定された限界値と比べ
て、多数のサンプルのOOSの試験結果を発見した。例えば、貴社の導電率の規格はXXであるが、我々の
レビュで、最大2.30μS/cmの多数のOOSの結果を発見した。さらに、貴社の総有機炭素の規格はXXppm
であるが、我々のレビュで、最大5.12ppmの多数のOOSの結果を発見した。これらのOOSの結果は調査さ
れていなかった。
貴社は回答の中で、PSシステムのXXのサンプリングを実施、XXのチェックを実施すると約束した。貴社
は、適切なログシートにチェックを記録し、これが実行されなかったことの逸脱調査を開始すると約束
した。また貴社は、PWのサンプル漏れの影響のリスクアセスメントを提出した。貴社は“水質検査に関し、
OOSの事象はなかった”と結論づけた。精製水システムの消毒の欠如、我々のレビュ中にみつかった多数
のサンプルのOOSの結果を考えると、PWシステムのサンプリグの欠如が貴社製品の品質にどれくらい影響
があるかについて適切に取り組んで
いないので、貴社の回答は不十分である。
貴社の製造作業でのPWの広範囲の使用や、貴社の製造した製品の兆候を考慮すると、XXのモニタリング
は不十分である。さらに、貴社は、貴社の手順で記述された最低限度のスケジュールを順守することを
怠っている。定期的な水のモニタリングがなければ、貴社のPWが貴社の医薬品の製造に適した最低限度
の微生物及び化学の標準を満たすという保証が欠如している。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ；
・貴社の精製水システムの設計、管理、メンテナンスの包括的で独立したアセスメント
・PWシステムのバリデーション報告
また、システムの設計や、継続的な管理やメンテナンスのためのプログラムに対してなされた全ての
改善のサマリを含めよ。
・貴社で製造される医薬品の各ロットに使用するための適合性を保証するために、水の定期的な微生物
試験を明記した、貴社の精製水システムのモニタリングの手順
・貴社の精製水システムで使用されている、総菌数や好ましくない微生物に関する、現在のアクション/
アラート限界
・発見された精製水システムの不具合の、現在アメリカに販売されている全ての医薬品のロットの品質
への潜在的な影響に対処した詳細なリスクアセスメント
リスクアセスメントに対応して顧客への通知や製品の回収といった貴社がとろうとしているアクション
を明記せよ。
●品質システム
貴社の品質システムは不十分である。CGMPの規制要件を満たすために品質システムとリスクマネジメント
のアプローチを実装するための助けとして、
FDAのガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。
●プロセスバリデーション
FDAがプロセスバリデーションの適切な要素と考える一般的な原則とアプローチについて、FDAの
ガイダンス文書Process Validation: General Principles and Practicesを見よ。
●CGMPコンサルタントの推奨
貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は、CGMPの要件を満たすように貴社を支援するために
21 CFR 211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社の
コンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣
には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の施設に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、違反
を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、
強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決
の違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。
違反への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての違反
に完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者として
の新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置
を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
■CMS#625479■
2021年11月29日～12月1日、2021年12月9日のカリフォルニア州の製造所の査察でみつかった医薬品製造
の重大なCGMP違反について発した2022年5月12日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられ
ています。
●指摘１
貴社は、装置の洗浄及びメンテナンスに関する適切に文書化された手順を制定し遵守することを怠った。
(21 CFR 211.67(b))
＜指摘１詳細＞
貴社は、貴社自身のブランドのXX、顧客のためのXXを含むOTC医薬品を製造している。貴社は多数の
非医薬品である工業製品（例：XXウインドウクリーナーとXXワックス）を製造するために使用している
のと同じ装置を使ってこれらの医薬品を製造している。貴社は、医薬品が非医薬品に交叉汚染されて
いないことを保証するための適切な洗浄手順に欠けている。これは2017年の査察からの繰り返しの指摘
結果である。
XXブランドのXXウインドウクリーナーの安全データシートには“急性(即時の)の健康上の危険”、
“飲み込むと有害かもしれない”、“目の炎症を引き起こす”と記載されている。さらに、XXブランド
のXXワックスは製造装置から除去するのが難しく、この共有装置で製造している製品を汚染する可能性
がある。
交叉汚染のリスクにより、危険な工業用グレードの洗浄用製品または他の非医薬品の製品を製造するため
に同じ装置を使って医薬品の製造を続けることは、CGMP上受け入れられない。
貴社は回答の中で、ラボの装置のメンテナンスと洗浄の手順を作るつもりで、共有装置の洗浄バリデーシ
ョンを実施するつもりであると述べた。
貴社は、この共有装置で製造された医薬品のロットの潜在的な交叉汚染のリスクと製品品質への影響を評
価していなかったので、貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・工業製品と共有されている装置で貴社が以前製造した全ての医薬品のリスクアセスメント
各製品に関し、共有装置による潜在的な汚染のリスクを評価し、回収の可能性や市場からの撤退を含む、
流通中の製品の製品品質と患者の安全性のリスクに対処するための貴社の計画を提供せよ。
・貴社の製造所の医薬品と非医薬品の両製品の製造に関する貴社の計画
もし貴社が貴社の製造所で医薬品と非医薬品の両製品の製造を続けるつもりなら、貴社の医薬品の製造
と工業製品の製造作業のための専用製造装置を保持するエリアを分ける計画を提出せよ。
・貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を
置いた洗浄バリデーションプログラムへの適切な改善
改善には、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである：
〇より高い毒性を持つ医薬品
〇より高い有効性を持つ医薬品
〇洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品
〇洗浄を難しくする特性を持った医薬品
〇洗浄を最も難しくする拭き取り場所
〇洗浄前の最大保持時間
さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に、貴社の変更管理システムでとられるべき手順を
述べよ。
・製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションのための適切なプログラムが実施されていること
を保証する最新の標準操作手順（SOP）のサマリ
●指摘２
貴社は医薬品の各ロットについて、リリース前に、同一性、有効成分の濃度を含む医薬品の最終規格の
一致について適切なラボの判断を行うことを怠り、好ましくない微生物を含まないことを求められている
医薬品の各ロットについて、必要に応じて適切なラボの試験を実施することを怠った。
(21 CFR 211.165(a)(b))
また、貴社は、試験方法の正確性、感度、特異性、再現性を確証することを怠った。
(21 CFR 211.165(e))
＜指摘２詳細＞
〇製品が分析の規格を満たすと判断する前の医薬品のリリース
貴社は、リリース前に適切な最終製品試験をせずにOTC医薬品である抗菌ハンドソープXXロット#1135
をリリースし出荷した。貴社は、2020年4月6日に最終医薬品をリリースし、2020年4月8日に顧客に
出荷した。しかし、貴社は、2020年4月18日まで微生物の分析結果と、2020年5月7日まで有効成分
PCMX(クロロキシレノール)の分析結果を受け取っていなかった。これは2017年の査察からの繰り返しの
指摘結果である。
〇不適切なバリデーション方法
貴社は、出荷のリリース前に製品の合格を判断するために使用されている分析試験方法の適切なバリ
デーションと検証（米国薬局方(USP)の標準的な方法）が欠けていた。
貴社は、ハンドソープXXロット#2236のリリース試験の基準の１つとしてXXを使用している。貴社は、
XXの合格基準範囲を判断するために使用されている試験方法が、使用目的に合っていることがバリデー
ションによって裏付けられていることを示すための文書の提出を怠った。
分析方法は、使用目的に合っていて、適用されるUSPの標準的な方法と同等かまたはそれ以上であるこ
とを示すためにバリデートされていなければならない。貴社の試験方法の正確性、感度、特性、再現性
の検証は、貴社が製造した医薬品が化学及び微生物の特性に関して制定された規格を満たすかどうか
判断するために不可欠である。
貴社は回答の中で、上の例は今より古いロットからのもので、現在は、出荷の前に全ての最終製品の
分析結果を受け取っていると述べた。貴社は、医薬品のリリースに使用されている試験手順を改訂し、
試験方法XXをバリデートし、合格基準はバリデーションに基づいて正当化するつもりでいる。
貴社は、貴社の最終製品の適切なリリース試験の実施の不履行に対処しなかったので、貴社の回答は
不十分である。また貴社はクロロキシレノールの同一性や濃度に関す貴社の試験方法のバリデーション
や検証に関する十分な情報を提出しなかった。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・ロットの処遇を判断する前に貴社の医薬品の各ロットを分析するために使用されている試験方法を
含む化学及び微生物の規格のリスト
〇この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された医薬品の全てのロットの品質を
判断するための、保管サンプルの全ての化学及び微生物試験の実施に関するアクションプランと
タイムライン
〇各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ
もしそれらの試験が、医薬品の基準以下の品質を明らかにした場合、顧客への通知や製品の回収
のような迅速な是正処置をとること。
・貴社のラボの業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力に関する包括的で独立したサードパーティ
のアセスメント
このアセスメントは、これに限定されないが、方法の適合性の基準、試験方法が目的に合っているか
どうかを判断するためのバリデーション（またはUSP標準方法に関する検証）のレビュを含めるべき
である。このレビュに基づき、貴社のラボのシステムの改善とその効果の評価をするための詳細な
計画を提出せよ。
●指摘３
貴社は貴社が製造する医薬品が、それが持つとされる、または持つと表示されている同一性、濃度、
品質、純度を持っていることを保証するために設計された製造及び工程管理のための文書化された
手順を制定することを怠った。(21 CFR 211.100(a))
＜指摘３詳細＞
〇製品が分析の規格を満たすと判断する前の医薬品のリリース
貴社が医薬品を製造し、装置を洗浄するために使用されている水は、貴社がバリデートしていない
システムから得ている。貴社は、精製水システムが、微生物の標準を含むXX水に関するUSP標準に
一致し、医薬品の使用に適した水を一貫して製造するという保証に欠けている。これは2017年の
査察からの繰り返しの指摘結果である。
さらに、貴社は貴社のOTC医薬品のための製造工程がバリデートされていることを示すためのデータ
の提供を怠った。査察中、貴社は、XXまで工程内で保管されている可能性がある抗菌ハンドソープ
に関し、バルクのホールドタイムの検証を提出できなかった。貴社は、検証が存在するか知らなか
ったが、プロセスは長い間実施されており、不具合は発生していなかったと述べた。
FDAがプロセスバリデーションの適切な要素と考える
FDAのガイダンス文書Process Validation : General Principles for general principles and approaches
を見よ。
貴社は回答の中で、貴社に精製水システムのバリデーションは進行中で、USPのXX水が製造されて
いることを示すためのバリデーションを実施するつもりであると述べた。貴社のバリデーション
計画の一環として、セパシア菌群(BCC)に関する試験を含めよ。BCCは、非滅菌の水性医薬品内に
汚染のリスクをもたらす。医薬品内のBCCの汚染の重大性に関する更なる情報については、FDAが
セパシア菌群が非滅菌の水性医薬品内に汚染リスクをもたらすことを医薬品製造業者にアドバイス
している2021年7月7日の勧告を見よ。
貴社は、貴社の精製水システムの継続的な管理とメンテナスに関する包括的な提出することを怠った
ため、貴社の回答は不十分である。貴社は、システムが適切に設計されず、バリデートされていな
かった理由に対処することを怠った。さらに貴社の回答は、より慎重でタイムリーな運用の監視を
確実に行うための予防処置に欠けていた。また貴社は貴社の医薬品の製造に使用されている水がその
アクション限界を満たすことを保証するために取ろうとしている暫定的なアクションについて述べ
なかった。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・精製水システムの設計、管理、メンテナンスの包括的な改善計画
〇精製水システムのバリデーションレポート
また、継続的な管理とメンテナンスのために、システムの設計のプログラムに対してなされた改善
のサマリを含めよ。
・貴社の精製水システムXXに使用されている総菌数と好ましくない微生物に関する現在のアクション/
アラート限界
また、各医薬品の処方(成分、組成のパーセント)を含め、リリース試験の一環としてBCCについて
各ロットの試験をするつもりかについて述べよ。リリース試験の規格は、貴社の水性医薬品にBCCが
含まれていないことを保証するために、ある程度、処方とバリデート済の製造ステップに基づいて
開発されるべきである。
・使用期限内の現在アメリカで流通中の製品の全ロットに、発見された精製水システムの不具合が
与える可能性のある影響に対処した詳細なリスクアセスメント
リスクアセスメントに対応して、顧客への通知や製品の回収など貴社がとろうとしているアクション
を明記せよ。
貴社で製造される医薬品の各ロットに使用するための受容性を保証するために水の定期的な微生物
及び化学試験を明記した貴社の精製水システムのモニタリングの手順
・USP標準のXX水の規格と適切な微生物の限界値を満たす水をシステムが一貫して精製できることを
保証する継続的な管理、メンテナンス、モニタリングに関する貴社のプログラムを管理する手順
・製品のライフサイクルを通じて管理状態を保証するための、貴社のバリデーションプログラムの
関連する手順を添えた詳細なサマリ
・継続的な管理状態を保証するための、工程の性能適格性評価とロット内及びロット間のばらつきを
継続的にモニタリングするための貴社のプログラムについて述べよ。
・販売されている製品の工程の性能適格性評価の実施、貴社の精製水システムのバリデーションの
完了のタイムライン
貴社のバリデーション活動の完了までに行う暫定的な手段または追加の管理についても含めよ。
●指摘４
貴社の品質管理部門は、貴社で製造された医薬品がCGMPに従い、制定された同一性、濃度、品質、
純度に関する規格を満たすことを保証する責任を果たすことを怠った。 (21 CFR 211.22)
＜指摘４詳細＞
貴社には適切な品質部門(QU)が欠けていた。例えば貴社のQUは、QUの役割、責任、権限を述べた手順
を制定することを怠った。また、貴社の医薬品の製造作業のQUによる監督は不十分だった。例えば、
貴社のQUは以下のことを怠った：
・同一性、濃度、品質、純度に影響を与える規格の承認・拒絶やレビュ
・変更管理プログラムの制定
・最終製品のラベルの発行と照合の手順
・年次製品照査の実施
さらに貴社は、供給者の適格性評価のプログラムも、貴社の顧客または供給者のCGMP上の役割や責任
の記述も持っていない。
また、貴社は、適切な安定性プログラムも欠けている。査察で、2013年12月18日以来、安定性試験が
実施されていなかったことを発見した。
貴社は回答の中で、アサインされた明確な責任で手順を最新化し、最終製品ラベルの手順を作成する
ことを約束した。また、貴社は変更管理プログラムを実装し、全ての医薬品の記録をレビュするとも
述べるつもりであるとも述べた。貴社はその機能を実施し、不具合の根本原因を特定するというQUの
根本的な不具合に対処しなかったので、貴社の回答は不十分である。さらに、使用期限内にある市場
の全ての製品の回顧的レビュとリスク評価や、この評価によりとられるアクションが欠けている。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・QUが効果的に機能するために権限とリソースが与えられていることを保証するための包括的な
アセスメントと改善計画
アセスメントにはこれに限定されないが以下のことも含むべきである：
〇貴社により使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断
〇適切な手順の遵守を評価するための貴社作業全体のQUの監督の規定
〇ロットの処遇を判断する前の各ロットと関連する情報の完全で最終的なレビュ
〇全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、調査と監督の承認及びQUのその他
全ての職務の遂行
また、これに限定されないが、製造/品質の問題に積極的に対処し、継続的な管理状態を保証する
ために、タイムリーにリソースを提供することを含む、貴社の経営陣が品質保証と信頼できる
作業をいかにサポートするかを述べよ。
・貴社の安定性プログラムの妥当性を保証するための包括的なアセスメントと是正処置・予防処置
(CAPA)
の計画
貴社の改善されたプログラムには、これに限定されないが以下のことを含めるべきである：
〇安定性を示す方法
〇出荷許可前の、市販の容器施栓システムの中の貴社の各製品の安定性の検証
〇うたわれている品質保証期限が妥当かどうかを判断するために、各製品の代表的なロットが毎年
プログラムに追加されていくような継続的なプログラム
〇各ステーション(タイムポイント)で試験される特定の属性の詳細な定義
・貴社の改善された安定性プログラムのこれら及びのその他の要素を述べた全ての手順
・成分、容器、蓋の全ての供給者がそれぞれ適格で、原材料に適切な使用期限またはリテストの日付
が付与されているかどうかを判断するための貴社の原材料システムの包括的なレビュ
レビュは、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために適切かも判断
すべきである。
また、これに限定されないが、製造/品質の問題に積極的に対処し、継続的な管理状態を保証する
ために、タイムリーにリソースを提供することを含む、貴社の経営陣が品質保証と信頼できる作業
をいかにサポートするかを述べよ。
●不正商標表示違反
省略
●製造所での繰り返しの指摘
2017年7月20日～21日の前回の査察で、FDAはCGMPの同様の査察結果を指摘した。貴社は回答の中で、
これらの査察結果に関する具体的な改善を提案した。繰り返しの不具合は、医薬品の製造作業に
対する経営陣の管理監督が不十分であることを示している。
●CGMPコンサルタントの推奨
貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は、CGMPの要件を満たすように貴社を支援するために
21 CFR 211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社の
コンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣
には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の施設に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、違反
を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、
強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決
の違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。
違反への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての違反
に完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者として
の新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置
を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
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まとめ
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いかがでしたでしょうか。
昨今、国内で承認書と異なる手順での医薬品の製造が多数みつかりましたが、ウォーニングレターの
指摘にあがっている、リリース前の品質確認の不足、手順や記録の不備、プロセスバリデーションの
不備、品質部門の責務の不履行といった内容を見ると、適切な手順を制定しそれを順守し続けること
の大変さは万国共通だということをあらためて感じます。
☆次回は、10/15（土）に配信させていただきます。
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https://drmarketing.jp/cch/73/607/3/425/470889/778563
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