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2021.07.15
【最近のウォーニングレター】ASTROM通信＜２２２号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
新型コロナの感染者数が増加し続けているのが気になるところですが、いかがお過ごしですか？
さて、今回は、FDAがアメリカ国外の製薬会社から提出された記録や情報をもとに行ったリモート査察の
結果から発せられたウォーニングレター2通を取り上げたいと思います。
最後までお読みいただければ幸いです。
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最近のウォーニングレターの概要
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。
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■#320-21-39■
FDAが原薬を製造しているコロンビアの製薬会社から2020年4月16日に提出された記録及び情報をレビュ
し、原薬製造の重大なCGMP違反について発した2021/4/5付ウォーニングレターには、下記の指摘事項が
あげられています。
●指摘１
貴社の製造工程が、あらかじめ定められた品質特性を満たす原薬を再現可能な方法で製造できると証明
することの不履行
＜指摘１詳細＞
FD&C Act 704(a)(4)に基づいた我々の記録やその他の情報の提出要求に対する貴社の回答は、貴社が原薬
の品質や純度に対して重要と判断される工程のバリデーションを実施せずに、USP(アメリカ薬局方)原薬
XXを製造しアメリカに出荷したことを示している。例えば、アメリカに販売されている全ての原薬に
関するプロセスバリデーションのレポートサマリについての2020年4月16日付提出要求に対し、貴社は、
プロセスバリデーションを実施していなかったと述べ、いかなる文書も提出しなかった。その後、
2020年6月1日の我々の連絡において、特に、貴社がアメリカに出荷したUSP原薬XXに関するプロセスバリ
デーションについて情報提供を依頼したが、貴社は再び、この医薬品に関する製造工程はバリデートされ
ていないと述べた。
プロセスバリデーションの文書なしに、貴社は貴社の製造工程が、予め定められた品質特性を満たす原薬
を一貫して製造できることを示すことはできない。
この文書への回答の中で、アメリカ市場向けの全ての原薬に関する以下の情報を提出せよ。
・全ての原薬のライフサイクルを通して継続的な経営陣の監督を保証する改善計画
工程のばらつきの原因を特定するデータ駆動型の科学的に理にかなったプログラムを提出せよ。また、
製造と包装の両製造作業が適切なパラメータと品質基準を満たすことを保証せよ。これに限定されない
が、装置の使用目的への適合性の評価、投入原料の品質の保証、各製造工程の手順と管理の能力と信頼
性の判断、工程性能と製品品質の慎重な継続的モニタリングを含めよ。
・製品のライフサイクルを通して管理状態を保証するための貴社のバリデーションプログラムの、関連
手順も添えた詳細なサマリ
継続的な管理状態を保証するための、工程性能の適格性評価と、ロット内及びロット間のばらつきの
継続的なモニタリングに関する貴社のプログラムについて述べよ。
・貴社が販売している各原薬の工程性能適格性評価(PPQ)実施のタイムライン
・装置と設備の適格性評価に関する工程性能の規格及び文書化された手順を含めよ。
・継続的な管理状態を保証するための、ロット内及びロット間のばらつきの慎重なモニタリングを含む、
貴社の各製造工程の設計、バリデーション、維持、管理、モニタリングに関する詳細なプログラムを
提出せよ。
●指摘２
重要な装置と付属システムの適切な性能評価の不履行
＜指摘２詳細＞
貴社は、重要な製造装置の適格性評価を実施していなかった。例えば、2020年4月16日の、アメリカ向け
に出荷する原薬を製造するために使用されている装置に関する適格性評価の文書についての我々の要求
に対する回答の中で、貴社は、装置の適格性評価を実施していなかったことと、それ故に、いかなる文書
も提出できないことを述べた。その後の2020年6月1日の我々の連絡において、我々は特に、貴社が
アメリカに出荷しているUSP原薬XXの製造で使用されている装置の適格性評価を実施していたかについて
たずねた。貴社は、装置の適格性評価はされていないので、この情報は提出することができないと述べた。
製造装置の継続した適切な動作は、原薬製造中のロット間の一貫性を保証するために重要である。
この文書への回答にあたり、貴社の原薬製造を通して貴社の施設で使用される装置の包括的な評価を実施
せよ。また、適切に設計され、正しく管理された装置のみの使用を保証する是正処置・予防処置の計画を
提出せよ。
●指摘３
装置の洗浄と維持管理に関する文書化された手順の適切なバリデーションの不履行
＜指摘３詳細＞
貴社の、共有されている原薬製造装置の洗浄手順はバリデートされていなかった。例えば、2020年4月16日
の、アメリカ向けに出荷する原薬を製造するために使用されている装置に関する最新の洗浄バリデー
ションのサマリレポートについての我々の要求に対する回答の中で、貴社はこの情報を提出することは
できないということと、貴社は洗浄バリデーションを実施していなかったということを述べた。その後の
2020年6月1日の我々の連絡において、我々は特に、貴社がアメリカに出荷しているUSP原薬XXの製造で
使用されている装置に関する洗浄バリデーションについてたずねた。貴社は再び洗浄手順はバリデート
されていなかったと述べた。
この文書への回答の中でアメリカ市場向けに製造された全ての原薬に関する以下の情報を提出せよ：
・貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を
置いた適切な洗浄バリデーションプログラムの適切な改善
それには、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである：
〇より高い毒性を持つ医薬品
〇より高い有効性を持つ医薬品
〇洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品
〇洗浄を難しくする特性を持った医薬品
〇洗浄を最も難しくする拭き取り場所
〇洗浄前の最大保持時間
さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に、貴社の変更管理システムで取られるはずの手順を
述べよ。
・製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションを実施するための適切なプログラムを保証する
改訂されたSOPのサマリ
●指摘４
入荷した原材料の各ロットの同一性試験の不履行
＜指摘４詳細＞
アメリカ市場向けの原薬を製造するために使用されている貴社の入荷原材料は、適切に試験されていな
かった。例えば、2020年4月16日の、各成分の各ロットの少なくとも1つの同一性試験を実施している
かどうかの質問に対し、貴社は、リソースの不足により、同一性試験は実施されていないと述べた。
使用前に原薬の製造で使用される各成分の各ロットの同一性を保証するために、それらの試験は重要で
ある。
この文書への回答の中で、アメリカ市場向けに製造されている全ての原薬に関する以下の情報を提供せよ：
・成分、容器、蓋の全ての供給者が、それぞれ適格で、原材料に適切な使用期限またはリテスト日が付与
されているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ
レビュでは不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために入荷した原材料の管理が適切かどうかも判断す
べきである。
・製造に使用するために入荷した成分の各ロットを試験しリリースするために貴社が使用する化学及び
微生物の品質管理の規格
・同一性、濃度、品質、純度に関し、全ての適切な規格への一致に関し、貴社が各成分のロットをいかに
試験するつもりであるかの記述
もし貴社が、濃度、品質、純度に関し、成分の各ロットの試験をする代わりに供給者の分析証明書
(COA)の結果を受け入れるつもりなら、最初のバリデーションだけでなく定期的な再バリデーションを
通して、供給者の結果の信頼性を貴社がいかに確実に証明するかについて明記せよ。
●追加の原薬のガイドライン
さらなる情報については、FDAのガイダンス文書 Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients を見よ。このガイドラインは、推奨される業界の手順の要点を
説明し、原薬の製造のためのCGMPに関するFDAの現在の考えを示している。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した逸脱の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR
211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、貴社がFDAと共に
貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格なコンサルタントが貴社のCGMP遵守
に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・予防処置の完了と効果を評価する
ことを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の
経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた逸脱は、貴社の製品に関する逸脱の包括的なリストでもない。貴社には、これらの逸脱
を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の逸脱を防止する責任がある。
FDAは貴社で製造された全ての医薬品について、製造、加工、包装、保管のために用いられている方法と
管理がFD&C Act 501(a)(2)(B)の意味の範囲内でCGMPを遵守していないので、2020年12月3日に輸入警告
措置66-40をとった。
違反が解決されたことを示すエビデンスがあり、当局が今後の輸入品がFD&C Actを遵守するという信頼を
するまで、貴社で製造された全ての医薬品は輸入警告リストに残る。基準に適合していない状況に対処
されたと当局が認める前に査察を行うかもしれない。
全ての逸脱を速やかに是正せよ。全ての逸脱に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで
FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。
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■#320-21-45■
FDAがOTC医薬品を製造しているインドの製薬会社から2020年4月21日に提出された記録及び情報をレビュ
し、医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2021/5/13付ウォーニングレターには、下記の指摘事項
があげられています。
●指摘１
貴社は、リリース前に医薬品の各ロットに関し、各有効成分の同一性、濃度を含む最終規格への一致に
ついての試験の判断を怠った。
＜指摘１詳細＞
貴社は、これだけではないが、消毒用イソプロピルアルコールXXとXXを含むOTC医薬品を製造している
FD&C Act 704(a)(4)に基づいた我々の記録やその他の情報の要求に対する貴社の回答は、貴社が適切な
最終製品試験を実施せずにアメリカにこれらの医薬品を販売したことを示している。
例えば、我々のリリース試験の規格、最終製品の分析手順のリクエストに対する回答と、貴社が提出した
最終製品試験データの一部、分析方法、分析証明書は、貴社がリリース前に求められている最終製品内の
有効成分の同一性と濃度の適切な試験を実施していないことを示している。
適切な試験をせずに、貴社は、貴社の製品のロットがリリース前に適切な規格に一致しているという科学的
なエビデンスを持っていない。
この文書への回答の中でアメリカに輸入された全ての医薬品に関し以下の情報を提出せよ。
・ロットの処遇を判断する前に、医薬品の各ロットを分析するために使用される試験方法を含む化学及び
微生物の規格のリスト
〇この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された製品の全てのロットの品質を判断する
ために保管サンプルの全ての化学試験及び微生物試験を実施するためのアクションプランとタイム
ライン
〇各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ
もしそれらの試験で医薬品が品質基準を満たさないことを示した場合、顧客への通知や製品の回収の
ような迅速な是正処置をとれ。
・貴社の試験の業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント
このレビュに基づき、貴社の試験システムの改善とその効果を評価するための詳細な計画を提出せよ。
・アメリカに出荷されたXXの全てのロットに関するXXの試験結果
●指摘２
貴社は、医薬品の各成分の同一性を確認するために、少なくとも1つの試験を実施することを怠った。
＜指摘２詳細＞
貴社が提出した記録と情報は、貴社が、医薬品を製造するために使用される入荷した原材料の同一性を
判断するために適切に試験をしていることを示していなかった。
例えば、原材料の同一性試験に関連する情報提供依頼に対して貴社が提出した回答の一部は、分析方法と
原材料の試験データが、貴社が貴社の医薬品の製造に使用される原材料の適切な同一性試験を実施して
いないことを示している。
適切な試験を実施しなければ、貴社は、医薬品の製造に使用する前に原材料が適切な規格に従うという
科学的エビデンスを持っていない。
この文書への回答の中で、アメリカに輸入されている全ての医薬品について、以下の情報を提供せよ：
・成分、容器、蓋の全ての供給者が、それぞれ適格で、原材料に適切な使用期限またはリテスト日が付与
されているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ
レビュは不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために入荷した原材料の管理が適切かどうかも判断すべ
きである。
・製造に使用するために、入荷した成分の各ロットを試験しリリースするのに貴社が使っている化学及び
微生物の品質管理の規格
・同一性、濃度、品質、純度に関する全ての適格な規格への一致について、貴社が各成分のロットをいか
に試験するつもりかの記述
もし貴社が各成分のロットの濃度、品質、純度を試験する代わりに、供給者のCOAから得られた結果を
受け入れるつもりなら、初期のバリデーションと定期的な再バリデーションを通じて供給者の試験結果
の信頼性をいかに確実に確認するかを明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロットについて少なくとも
１つの同一性試験を必ず実施するという約束を含めよ。
・各成分の製造業者から得たCOAの信頼性を評価するために全ての成分の試験から得られた結果のサマリ
このCOAのバリデーションプログラムについて述べた貴社のSOPを含めよ。
・貴社が製造する医薬品で使用される有効成分を試験する契約試験機関の適格性評価と監督に関する貴社
のプログラムのサマリ
●指摘３
貴社は、適切な保管条件と使用期限を判断するために、医薬品の安定性を評価し、安定性試験結果を使用
するために設計され文書化された試験プログラムを制定することを怠った。
＜指摘３詳細＞
我々の、全てのロットの安定性のリストと、全ての安定性試験のリストの提出依頼に対し、貴社は、貴社
の医薬品がラベルに表示された使用期間を通して、許容可能な化学的特性を保持していることを示すため
の適切な安定性データを提出しなかった。例えば、貴社の安定性データは有効成分に関する試験を含んで
いない。それ故に、データは、医薬品の有効成分が有効期間を通じて安定していることを示していない。
さらに、提出されたデータは微生物の安定性データを含んでいない。
この文書への回答の中で、アメリカに輸入されている全ての医薬品について、以下の情報を提供せよ：
・貴社の安定性プログラムの適切性を保証するための、包括的で独立したアセスメントと、是正処置・
予防処置の計画
貴社の改善されたプログラムにはこれに限定されないが以下のことを含むべきである：
〇安定性を示す方法
〇出荷が許可される前の、市販されている各医薬品の容器／施栓系内の安定性の研究
〇宣伝されている使用期限が妥当かどうかを判断するために各製品の代表的なロットが毎年プログラム
に追加されるような継続的な安定性プログラム
〇各工程（タイムポイント）で試験される特定の特性の詳細な定義
・貴社の改善された安定性プログラムについて述べた全ての手順
●未承認の新薬と不正商法表示の違反
U 99％ 消毒用イソプロピルアルコールは、FD&C Act 201(g)(1)(B)、21 U.S.C.321(g)(1)(B) によって
定義されているように診断、治療、緩和、手当や、病気の予防に使用する目的であり、
FD&C Act 201(g)(1)(C)、21 U.S.C.321(g)(1)(C) によって定義されているように人体の構造や機能に
影響を与える目的なので、“医薬品”にあたる。特に、U 99％ 消毒用イソプロピルアルコールは、
応急手当の消毒剤としての使用を意図しているが、FDAの事前の承認を受けていないので、未承認の新薬
にあたる。また、U 99％ 消毒用イソプロピルアルコールは、処方箋なしで買えるが、販売の要件に従って
いない。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR
211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、貴社がFDAと共に
貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格なコンサルタントが貴社のCGMP遵守
に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・予防処置の完了と効果を評価する
ことを勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものでは
ない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決す
る責任が残る。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製品に関する違反の包括的なリストでもない。貴社には、これらの違反
を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の逸脱を防止する責任がある。
FDAは貴社で製造された全ての医薬品について、製造、加工、包装、保管のために用いられている方法と
管理がFD&C Act 501(a)(2)(B)の意味の範囲内でCGMPを遵守していないので、2021年3月10日に輸入警告
措置66-40をとった。基準に適合していない、または、不正商標標示の医薬品は、FD&C Act 801(a)(3)、
21 U.S.C.381(a)(3)に従って物理的な試験なしに、留置または輸入拒否がされるかもしれない。
違反が解決されたことを示すエビデンスがあり、当局が今後の輸入品がFD&C Actを遵守するという信頼を
するまで、貴社で製造された全ての医薬品は輸入警告リストに残る。基準に適合していない状況に対処
されたと当局が認める前に査察を行うかもしれない。
全ての逸脱に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての
新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。
もし貴社が今後アメリカ向け医薬品を製造することを決めたら、是正について議論するために調整のための会議を依頼せよ。
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まとめ
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いかがでしたでしょうか。
新型コロナの影響で、記録や情報の確認のみに基づいて行われている査察なので、オンサイトの査察に
比べて指摘数は少ないものの、これだけの内容が挙げられていることは興味深いところです。
自社の運用の見直しの参考としてはもちろんのこと、供給者のリモート査察の参考としても活用して
いただければ幸いです。
☆次回は、8/1（日）に配信させていただきます。
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本メルマガは、名刺交換させていただいた方に、毎月1日、15日に配信いたしております。
今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、こちらに配信停止依頼のメールをお願いいたします。
【発行責任者】
株式会社プロス
『ASTROM通信』担当 橋本奈央子
2021.07.01
【EU GMPノンコンプライアンスレポート】ASTROM通信＜２２１号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
新型コロナに気を取られているうちに、あっという間に今年も折り返し地点まできてしまいましたが、
いかがお過ごしでいらっしゃいますか？
さて、今回は、EU GMPのノンコンプライアンスレポート（Non-Compliance Report）5件を取り上げ
たいと思います。
EUの規制当局がどんな点を指摘しているのか、参考にしてみていただければと思います。
最後までお読みいただければ幸いです。
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１．EU GMPノンコンプライアンスレポート
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EU GMPノンコンプライアンスレポートは、EUの当局による製造所の査察において、EU GMPに不適合と判断
される不備が見つかった場合に発行されるもので、3部構成になっています。
Part1に確認した当局の名前、製造業者の名前、製造所の住所等、Part2にノンコンプライアントな製造オペ
レーション、Part3に不備の内容、EUの対策等が書かれています。
査察結果を報告するという点ではFDAのウォーニングレターと似ていますが、ウォーニングレターに比べて、
指摘の内容があまり詳しくありません。また、不備を、クリティカル（Critical）、メジャー（Major）、
その他（Others）に分類しているという特徴があります。ここでは、Part3の内容をみていきたいと思います。
■Report No : CH20-0177
スイス医薬品局が2020/2/28にインドの製造業者を査察して得た情報から、この製造業者はEUとスイス間の
相互認証協定（MRA）に照らしてGMP要件に従っていないとみなされ、2020/4/20にノンコンプライアンス
レポートが発行された。
●ノンコンプライアンスの性質
スイス医薬品局/EDQM(医薬品品質欧州理事会)の合同査察中、クリティカル：1件、メジャー：7件、その他：
11件の不備が見つかった。クリティカルの不備は、患者に有害になりうる製造品の潜在的なリスクを引き
起こす状況につながるQAの不十分な監督に関係している。
ラベル貼付を含む資材の管理、トレーサビリティ、保管条件、調剤、洗浄、原材料の害虫駆除、中間体、
溶媒及び回収溶媒に関する貴社のアプローチは、EU GMPに従っていないとみなされた。
会社は、多目的設備内の交叉汚染のリスクの軽減を怠り、サンプリング・調剤・合成エリアで新しい化学
物質を導入する前に取られるべき必要な手段を意識していなかった。
精製プラント内の洗浄が難しい設備・3A及び3Bの製造ユニット・ドラムや保管エリア内のさびや汚れの原因
となる、効果的な保全・洗浄の不足が明らかだった。
精製プラント内の溶媒の回収は適切に管理・文書化されていなかった。
ジヒドロタキステロールのプロセスバリデーションの欠陥がみつかった。
高度の活性物質(プロゲステロン)が取り扱われているにもかかわらず、洗浄バリデーションが多目的の
中間体製造ユニット3Cで実施されていなかった。
発見されたクリティカル及びメジャーの逸脱は、製造ユニット9を除く多目的工場内で製造される全ての
中間体と原薬にリスクをもたらす。
●NCA(National Competent Authorities)によりとられた／提案された行動
・製造承認の差し止め
この製造業者は、全ての新しい/継続中の製造承認または変更申請を承認されるべきでない。有効成分の
代わりの製造業者の導入に関する変更申請が推奨される。
・出荷済ロットの回収
・供給禁止
ノンコンプライアンスレポートの発行後、それが有効な間は、代替供給者がなく原薬の不足のリスクが
なければ、原薬の供給中止(ユニット9で製造された原薬を除く)が推奨される。
いくつかの重要な製品の供給が懸念される。従って、重要な製品の代替の原薬供給者の適格性を評価して
いる間、発見されたGMPの不備に関連したリスクを軽減するために、NCAにより賛同された手順を制定する
ためにリスクアセスメントの実施が求められる。
・CEP(適合証明書)の停止や無効化(EDQMにより取られるアクション)
CEPの停止または取り消しが推奨される。
●追加コメント
フランス当局により発行されたGMP証明書#16MPP065HPT01の取消が推奨される。GMP不適合が全ての原薬に
あてはまるが、ユニット9で製造された製品に関して発見された不備への適応はできない。高度に強力なAPI
の製造専用のこのユニットは、専用の保管設備と品質管理設備を持ち、他の製造ユニット／エリアと分離
されていて、査察の対象ではなかった。ユニット10で製造された製品に関してみつかった不備はあてはま
らない。このユニットは、原薬に適用されたのとは異なるGMP要件があてはまる医薬品を製造しているので、
現在の査察の対象外である。
出典：
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■Report No : INS-482723-12976686
オーストリアの当局が2020/5/14にオーストリアの製造業者を査察して得た情報からこの製造業者はGMP要件
に従っていないとみなされ、2020/6/30にノンコンプライアンスレポートが発行された。
●ノンコンプライアンスの性質
会社は、2020年6月30日まで、限定製造承認を保持していたが、会社のCAPA計画の評価に基づき、製造承認は
延長できない。
供給者の適格性評価、変更管理、逸脱管理、装置の適格性評価、コンピュータ化システムのバリデーション、
文書化手順の分野におけるメジャーのシステム的な不備が解決されなかった。
●NCAによりとられた／提案された行動
・製造承認No.482723の全ての取り消し
会社は、2020年6月30日まで有効な限定製造承認INS-482723-0003-016と、2020年6月30日まで有効な有効
成分の販売承認INS-482723-0003-017を持っていた。両承認は、延長できない。
・現在有効なGMP証明書No.482723-0003の取り消し
会社は2020年6月30日まで有効な現地GMP証明書を持っていたが、新しい証明書は発行されないだろう。
出典：
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■Report No : CH20-0566
スイス医薬品局が2020/8/28にスイスの製造業者を査察して得た情報から、この製造業者はEUとスイス間の
相互認証協定（MRA）に照らしてGMP要件に従っていないとみなされ、2020/9/30にノンコンプライアンス
レポートが発行された。
●ノンコンプライアンスの性質
ノンコンプライアンスレポートが発行されてから状況が変わったので、スイス医薬品局はノンコンプライ
アンスレポートをアップデートした。
この会社は、2020年の12月のはじめに、破産申請をして廃業した。
スイス医薬品局は2020年12月31日まで有効だった製造承認を取り消した。
スイス医薬品局は、2020年8月27日～28日に実施された査察でクリティカル：5件、メジャー：14件、その他
：6件の不備をみつけ、無菌製品の製造に関して2020年9月30日にノンコンプライアンスレポートを発行した。
不備は以下の内容を含んでいた：
・クリーンルームの空気品質の不十分な管理
・一部のクリームルームの空気処理システムの不完全な適格性評価
・無菌で製造された製品の除菌作業の不完全なバリデーション
・一部の製造ラインの培地充填の不十分な頻度(2x/年未満)
・培地充填で発生した逸脱がタイムリーに完了されていない (逸脱は濁度には関係していなかった)
・不十分な逸脱管理
・装置の品質保全と適格性評価の状態が最新でなかった。
●NCAによりとられた／提案された行動
・製造承認の取り消し
倒産した会社の製品に関するGMP関連文書の提出のニーズがある/保管・参考品サンプルや安定性プログラム
のサンプルが譲渡されなければならないなら、倒産した会社で製造された製品の製造承認保持者がチェック
されるべきである。
・出荷済ロットの回収
スイス医薬品局は、それが治療のための使用／代替品の入手可能性により重要な製品を除き、スイス市場に
ある無菌製品の全てのロットの回収を開始するだろう。
●追加コメント
会社はもはや存在していないので、いかなる文章にも承認や回答する立場にない。今後、ノンコンプライ
アンスレポートの改訂はされないだろう。
出典：
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■Report No : NL/H 21/V2017937
オランダの当局が2021/2/25にオランダの製造業者を査察して得た情報からこの製造業者はGMP要件に従って
いないとみなされ、2021/4/19にノンコンプライアンスレポートが発行された。
●ノンコンプライアンスの性質
2021/2/25に実施された査察中、合計13の不備がみつかった。1件はクリティカル、1件はメジャーとして分類
された。会社は、ATMPs（Advanced Therapy Medical Products）に関し、GMPの原則を順守する能力に欠けて
いることを示していた。
重大な不備の5つの主な部分をまとめる。会社は、以下の査察結果によると、製品の安全性と効能を十分に
保証していなかった。
１．出発原料の品質と安全性が保障されていない。
２．最終製品の品質と安全性が保障されていない。製品は十分に規定され特性を明確にされていない。
３．ガンマ線照射手順の手順と製品の安全性が所掌されていない。
細胞のガンマ線照射に関し、受託業者1から受託業者2への変更がATMPに関するGMPの通りに実施されていな
かった。
４．(交叉)汚染の防止が十分に保証されていない。
５．環境モニタリングプログラムと職員のモニタリングが不十分である。結果として、製造所で製造された
製品ERC1671/Gliovacの品質と安全性が保証されていない。
●NCAによりとられた／提案された行動
・出荷済ロットの回収
会社は、ATMP ERC1671/Gliovacの1種を製造している。これは、患者毎に多数の治療を行う自己移植・同種
異系の方法で使用される。出荷された製品は患者に投与されているので回収はしない。
・供給禁止
ATMP ERC1671/Gliovacの販売の差し止め
・その他
NCAにより十分なGMPレベルが確認されるまで、認可された活動の差し止め
出典：
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■Report No : OGYEI/37756-2/2021
ハンガリーの当局が2021/6/2にハンガリーの製造業者を査察して得た情報からこの製造業者はGMP要件に従って
いないとみなされ、2021/6/10にノンコンプライアンスレポートが発行された。
●ノンコンプライアンスの性質
2021年6月1日～2日に実施された査察中、3件のクリティカルの不備と、メジャーとしていくつかの不備がみつ
かった。会社は、GMPの原則を順守する能力に欠けていることを示していた。会社は、3件のクリティカルな
不備により、以下の通り、製品の安全性とトレーサビリティを十分に保証していなかった：
１．バイオハザードのリスクにより処分が決まった、不合格の血漿ユニットの取り扱いが安全でなかった。
不合格の血漿ユニット (例えば、感染したドナーから得たユニット) の冷蔵庫内の物理的な隔離がされて
いなかった。ラベルは誤解を招くものだった。処分に関する明確な文書化された指示がなかった。
２．血漿の管理のためのITソフトウエアはシステムの複雑さに照らしてバリデートされていなかった。
間違った分類とバリデーションは、不正確なデータ管理の原因となった。
例えば、以前のソフトウエアからのデータ移行は、管理された方法で行っていなかった。監査証跡は
会社のせいでアクセスできず、データ・インテグリティが損なわれた。
３．ローデータを含む紙ベースの記録は、管理された特別な場所に保管されていなかった。記録の場所を示す
リスト、長期（30年）のドナーと血液の提供から医薬品のロットまでのトレーサビリティ及びその逆の
トレーサビリティが保証されていなかった。
メジャーの不備は、以下に関連する内容がみつかった：
例）・ベンダの選択と承認、契約の非常に貧弱な技術的側面）
・GMPに関連する原材料の不適切な識別と保管
・不十分な文書化手順
●NCAによりとられた／提案された行動
・製造承認No.HU-M-PLCTの全ての取り消し
NCAにより十分なGMPレベルが確認されるまで、認可された活動の差し止め
・現在有効なGMP証明書No.17294-8/2018の取り消し
GMP証明書の無効化
・供給禁止
回収は不要。さらなる通知があるまで、製造業者の冷凍庫内で現在保管されている血漿ユニットは
隔離されていなければならない。
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まとめ
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いかがでしたでしょうか。
メールマガジンの原稿を作成するにあたり、2020年1月以降に出たノンコンプライアンスレポートを検索した
ところ、わずか5件しかなかったことから、あらためて新型コロナの影響を実感しました。
EUのノンコンプライアンスレポートは、FDAのウォーニングレターに比べて詳細が書かれていないのでわかり
づらい部分もあるのですが、交叉汚染対策の不備、不十分な適格性評価や逸脱管理など、ウォーニングレター
でもよく見かける指摘が挙げられており、FDAの査察と大きなギャップは感じられませんでした。
ただ、5件のノンコンプライアンスレポートのうち2件でコンピュータ化システムのバリデーションの不備の
指摘が挙がっていたことは非常に興味深いです。
ウォーニングレターでは、データ・インテグリティに対する指摘は見られても、コンピュータ化システムの
バリデーションに対する指摘を見ることはありませんでした。
今のところあまり進展はしていませんが、今後EUとFDAの査察情報の共有が進むにつれて、FDA査察でも
コンピュータ化システムのバリデーションについて指摘が増える可能性があります。
今後の動きに注目していきたいと思います。
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