ASTROM通信バックナンバー

 

～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

新型コロナが猛威を振るい、不安な日々が続いていますが、いかがお過ごしですか。

さて、今回のメールマガジンも、FDA(米国食品医薬品局)からアメリカ国内の製造所向けに出された
ウォーニングレター2件を取り上げます。
アメリカと日本の製薬会社で、大きな違いがあるのかチェックしながら読んでいただくと興味深いと思います。
最後までお読みいただければ幸いです。

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最近のウォーニングレターの概要　　
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名です。
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■CMS#605500■
テキサス州の製造所の査察(2020/1/13～2020/1/17）でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反について出された
2020/7/13付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

●指摘１
貴社は、そのロットが既に出荷されているかどうかに関わらず、規格を満たすためにロットやその成分の説明の
つかない食い違いや不具合を徹底的に調査することを怠った。
＜指摘１詳細＞
貴社は、子供用の耳痛薬、ロットP193084のリリース試験中に得られた微生物の規格外(OOS)試験結果を適切に
調査することを怠った。最初のサンプルは、好気性生菌数の結果がXX cfu/mlでXX cfuの規格を超えており、
グラム陰性桿菌が陽性だった。貴社は不合格の結果の調査を実施する代わりに、契約試験機関に再テストする
よう指示をした。貴社は、2019年11月20日に、このロットのリリースの承認をするために、合格になった
再テストの結果を使用した。貴社はグラム陰性桿菌を確認して汚染源を特定することを怠り、他のロットが
影響を受けているかどうか判断することを怠った。貴社の経営陣は査察中に、調査は実施されず、このロットは
まだ現場にあると述べた。
貴社は査察後、回答の中で、2020年2月4日に開始されたOOSの調査の情報を提出し、貴社の品質部門はこの事象
の調査をしたが、それを適切に文書化することを怠ったと述べた。これは、査察中に伝えられたことと食い違
っているように思われる。貴社は、貴社のOOSの結果の対処手順を改訂し、OOSの調査報告の書式を制定すること
も提案した。
貴社は装置や成分などの全ての根本原因の可能性を評価することを怠ったので、貴社の回答は不十分である。
貴社の調査は、製造バッチレコード、工程に関連しない事象、以前のロットの微生物の傾向のレビュを含んで
いるだけだった。貴社はOOSの結果の根本原因とする試験の不具合の明確なエビデンスが不足していた。さらに、
試験のサンプル量の増加に関する是正処置・予防処置(CAPA)は、不具合の原因に対処しなかった。最終的に貴社
は、OOSの手順を改訂している間、全てのOOSの結果が品質部門により適切に調査されることを保証するための
暫定的な手段の情報を提供することを怠った。
我々は、耳痛薬のロットP193087、P193089、P193091の最終製品試験中の微生物試験の不具合に関する調査が
不十分だったとことも気付いた。耳痛薬の2つのロットと3番目のロットはグラム陰性菌について陽性だった。
再テストで、これらのロットの微生物の不具合を確かめ、ロットP193087、P193089の中にセパシア菌を確認
した。調査は水がもっとも汚染源らしいと結論づけ、これらの3ロットを不合格にした。
しかし、貴社の調査は、根本原因と製品の重大な不具合の範囲を適切に確認することを怠った。特に、貴社は、
製造された医薬品の全てのロット、または、疑わしい水の影響を受けたロットに調査を広げることを怠った。
貴社は、製品の販売後、回答と一緒にこれらのロットの合格した微生物試験の結果を提出した。製造前のXX水
に対処するためのXXを使った是正処置は効果のない改善で、不完全なXXを補うことはできない。貴社は効果的
なCAPAの実施を確実にしなかった。
汚染はシステム内で均一に広がらず、サンプルは、他のロットに存在するかもしれない汚染の種類もタイプも
表現していないかもしれない。それ故に、合格した再テストは、十分科学的に正当な理由と裏付ける
エビデンスなしに、最初のOOSの結果を無効化するのには十分でない。さらに、データがシステムまたは工程
に関する問題を示した時、タイムリーな調査が不可欠である。
貴社は大人と2歳以上の子供の耳用の局所薬を製造している。これらの製品の好ましくない微生物の汚染は
患者に深刻な危険をもたらす可能性がある。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・この文書の日付時点で現在アメリカ市場にあり使用期限内の製品の全ての無効化されたOOS(工程内及び
　リリース/安定性試験を含む)の結果の回顧的で独立したレビュと、各OOSに関し、以下のことを含む分析試験
　で発見したことをまとめたレポート
　〇個々のOOSの結果に関する科学的に正当な理由とエビデンスが、最終的でも非最終的でも、原因として試験
　　のエラーを示しているかの判断
　〇最終的に根本原因が確定した調査に関し、論理的根拠を提出し、同じか類似の根本原因に対して脆弱な
　　全ての他の試験方法が改善のために特定されていることを保証せよ。
　〇回顧的レビュで、試験が、非最終的な根本原因、または、根本原因と特定されなかった全てのOOSの結果に
　　関し、製造の徹底的なレビュ(例：バッチの製造記録、製造手順の適格性、装置/設備の適合性、ロットの
　　不具合の履歴)を含めよ。各調査に関し、可能性のある製造原因のサマリと、製造作業の改善に関する情報
　　を提供せよ。
・OOSの結果の調査システムに関する包括的なレビュと改善計画
　CAPAは、これに限定されないが、以下の対処を含めよ。
　〇試験の調査の品質部門の監督
　〇有害な試験の管理傾向の特定
　〇試験のばらつきの原因の解決
　〇試験の原因が最終的に確認できなかった場合、可能性のある製造の原因の徹底的な調査の開始
　〇各調査とそのCAPAの適切な範囲の決定
　〇これらとその他の改善を含む改訂されたOOSの調査手順
・逸脱、食い違い、苦情、OOSの結果、不具合の調査に関する貴社の全体的なシステムの包括的で独立したアセス
　メント
　このシステムを改善するための詳細なアクションプランを提供せよ。貴社のアクションプランには、これに
　限定されないが、調査能力、範囲の決定、根本原因の評価、CAPAの効果、品質部門の監視、文書化された手順
　の著しい改善を含むべきである。貴社がいかに調査の全ての段階で適切に実施されていることを保証するかも
　述べよ。
・これに限定されないが、以下のことを含む貴社のXXの設計、管理、維持の包括的なCAPAの計画
　〇XX水の保管と搬送を含む現在のXXに関し、水の品質を保証するために、包括的なリスクアセスメント、
　　CAPA、暫定的なリスクの軽減計画を提出せよ。また、貴社で製造された全ての使用期限内の医薬品のXX管理
　　の不足の影響に関する詳細で独立した回顧的リスクアセスメントも含めよ。
　〇提案されたXXに関し、貴社の設計、管理、維持の計画の包括的で独立したアセスメントを提出せよ。貴社で
　　製造される医薬品の各ロットへの使用の許容性を保証するために水の所定の微生物及び化学的試験を明記
　　した貴社のXXのモニタリング手順を含めよ。最後に、一貫してXX水、XX、承認基準、適切な微生物の限度に
　　従った水を製造することを保証するために、新しいXXに関して、いかに経営陣が安定した継続的な管理、
　　維持、モニタリングプログラムを実施するについて述べよ。

●指摘２
貴社は、医薬品の安定性を評価し、適切な保管条件と使用期限を判断するために安定性試験の結果を使うため
に設計した文書化された試験プログラムに従うことを怠った。
＜指摘２詳細＞
貴社の安定性プログラムは不完全である。貴社は最初にXXに関するXXの安定性の加速度試験のデータに基づき、
OTCの耳痛薬の使用期限を定めた。長期の安定性試験のXXの間隔での重量の減少/増加と分析試験に関しOOSの
結果を得た後、貴社は不具合の根本原因として容器／施栓系を特定した。貴社は、貴社の容器／施栓系を
点滴から平らなキャップに変更し、加速と長期の安定性試験を再開した。貴社は、初期の試験間隔と同じ
くらい早くpHで不合格の結果を得た。貴社は、科学的な論理的根拠もなく、不合格のロットが新しい規格に
合うように、pHの規格のレンジの変更を進めた。また貴社は、加速試験のXXとXXの間隔で、OOSの分析結果を
得続けた。貴社は、使用期限を裏付けるデータが不足していたが、この製品の回収を行うことを怠った。
貴社は回答の中で、影響のあるロットは在庫からなくなり、耳痛薬の全ての在庫は、安定性試験で裏付けされ
た使用期限を持っていることを確認したと述べた。OTCの耳痛薬の使用期限を裏付ける安定性試験を提出する
ことを怠ったので、貴社の回答は不十分である。また貴社は、安定性で不具合が見つかった時に、将来貴社が
とろうとするアクションを示さなかった。
貴社の回答は、安定性試験の手順で安定性の分析が不足していることを認めたが、全ての出荷された製品が、
それらの品質特性を満たしていることを保証するための抜本的な不具合に対処することを怠った。
さらに貴社の調査は、CAPAを実施した後も、分析試験を含む属性の繰り返しの不具合の根本原因に十分に対応
していなかった。
この文書への回答の中で、以下の情報を提出せよ：
・貴社の安定性プログラムの適格性を保証するための包括的で独立したアセスメントとCAPAの計画
　貴社の改善されたプログラムは、これに限定されないが以下のことを含めるべきである：　
　〇安定性を示す方法
　〇出荷が許可される前の、市販されている容器／施栓系内の各医薬品の安定性の研究
　〇宣伝されている使用期限が妥当かどうかを判断するための各製品の代表的なロットが毎年プログラムに
　　追加されるような継続的な安定性プログラム
　〇各工程（タイムポイント）で試験される特定の特性の詳細な定義
・不具合になった場合に貴社がとろうとしているアクションを含む、改善された安定性プログラムのこれら
　及び他の要素を述べた全ての手順
・貴社の製造所で製造された全ての製品に関する安定性試験データ
・根本原因、CAPAと効果のチェックを含む分析試験及びpHの不具合の全ての調査
・貴社の医薬品の全ての規格と、該当する場合、上位と下位を含む各規格のレンジの正当性
　貴社の容器／施栓系を裏付ける検証を含むリドカイン製品の詳細で独立したアセスメントも含めよ。

●指摘３
貴社の品質管理部門は、貴社が製造した製品が、それが持つとされている同一性、濃度、品質、かつ/または
純度を持つことを保証するために設計された変更を含む製造及び工程の管理に関し、文書化された手順を
レビュし承認することを行わなかった。
＜指摘３詳細＞
貴社は、OTCの耳のかゆみ止め薬に関する製造工程をバリデートするのを怠った。査察中、貴社は耳のかゆみ
止め薬の製造工程は耳痛薬に似ているので、耳のかゆみ止め薬のプロセスバリデーションを実施する必要は
ないと述べた。これらの製品は同じ原薬や保存料を含んでいない。
2019年10月に製造を新しい設備に移した後、耳痛薬の製造工程の再バリデートも怠った。貴社は、前の製造
設備で行ったプロセスバリデーションを信頼した。さらに、貴社は、製造工程の新しい製造設備への移転に
関する変更管理が不足していた。
微生物と化学の属性の不具合の再発は、貴社が安定した製造作業と一貫した製品品質を保証するための工程
管理のモニタリングに関する適切な継続したプログラムを持っていないことを示している。
貴社は回答の中で、耳のかゆみ止め薬に関する回顧的なバリデーションレポートを提出した。また貴社は、
貴社の変更管理手順に従うことを怠り、新しい製品のバリデーション要件の理解が不足していたことを認め
た。
貴社の回答は不適切である。貴社の製品に対するバリデーションアプローチは、貴社の工程が一貫して質の
良い製品を供給する能力があることを示していない。我々の査察では、製造と品質で重大な欠陥を発見した。
貴社の以前のロットの回顧的レビュは受け入れられない。
FDAがプロセスバリデーションの適切な要素と考える一般原則とアプローチに関するFDAのガイダンス文書
Process Validation : General Principles and Practicesを見よ。
プロセスバリデーションは、ライフサイクルを通して、工程の設計と管理状態の安定性を評価するもので
ある。製造工程の重大な手順は、確実に設計され、適切に管理され、投入される原材料、中間材料、最終製品
の継続的な品質を保証しなければならない。
工程の適格性評価の検証は、初期の管理状態が定着しているかどうかを判断する。上首尾の工程の適格性評価
の検証は商品流通の前に必要である。その後、工程の性能と製品の品質に影響するばらつきの継続的で慎重な
監視は、製品のライフサイクルを通して、貴社が安定した製造作業を維持することを保証すために必要である。
適切なプロセスバリデーションの不履行は、医薬品の品質の欠陥のリスクを増す工程のばらつきや不具合の
不十分な理解につながる。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・製品のライフサイクルを通じて関連した手順と共に管理状態を保証するためのバリデーションプログラムの
　詳細なサマリ
　継続的な管理状態を保証するために、工程の性能の適格性評価のプログラムと、ロット内とロット間の継続
　的なモニタリングについて述べよ。
・販売されている各製品の適切な工程の性能適格性評価（PPQ）の実施に関するタイムライン
・装置と設備の適格性評価に関する、貴社の工程の性能のプロトコルと文書化された手順
・貴社の製造工程が一貫して適切な規格と製造の標準を満たすよう、ばらつきの全ての原因を特定し管理する
　データ駆動型で科学的に正当なプログラムがあることを保証するための、各製品の工程のアセスメント
　このアセスメントは、これに限定されないが、装置の使用目的への適合性の評価、モニタリング及び試験の
　システムの検知能力の十分性、投入原材料の品質、各製造工程の手順と管理の信頼性を含む。
・管理状態が適切に/完全に定着していない市販製品の改善された工程の性能評価の検証のタイムライン

●指摘４
適切な品質管理部門と、全ての成分、医薬品の容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、医薬品の合格・
不合格を判定する責任と権限を持った貴社の品質管理部門に適用可能な手順の制定の不履行
＜指摘４詳細＞
貴社の品質部門は、その機能を適切に実施するための適切な手順、文書と実践を怠った。
例えば、貴社は回答の中で、不十分な手順、または、変更管理・プロセスバリデーション・OOSの結果の調査・
安定性試験に関係したCGMPの欠落の根本原因となるこれらの手順の不十分な実行を明らかにした。
この文書の中の重大な指摘事項は、貴社の品質部門がその権限と/または責任を完全に果たすことができないと
いうことを示している。貴社は、その責任を実行し、製品の品質を一貫して保証するために、適切な権限と
リソースを品質部門に提供しなければならない。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・貴社の品質部門が効果的に機能するために権限とリソースを与えられていることを保証すための包括的な
　アセスメントと改善の計画
　アセスメントは、これに限定されないが以下の情報も含めるべきである：
　〇貴社で使用されている手順が安定していて適切であるかどうかの判断
　〇適切な手順の順守を評価するための、貴社の作業全体の品質部門の監督の規定
　〇品質部門の出荷判定の前の、各ロットとそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ
　〇全ての契約試験機関との品質協定

●未承認新薬
省略

●品質システム
貴社の品質システムは不十分である。CGMPの規制要件21 CFR Part210, 211を満たすために品質システムと
リスクマネジメントのアプローチの実装の助けとして、
FDAのガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。

●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために
21 CFR 211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用
は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備とシステムの
欠陥を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。

●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、これらの違反
を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
この文書で指摘した違反を即座に是正せよ。これらの違反を即座の是正の不履行は、更なる通知や、制限・
差し押さえ・禁止命令なしに、法的措置につながるかもしれない。このウォーニングレター内の違反の未解決
な状態は、他の連邦機関との契約を妨げるかもしれない。
上記の違反が解決されるまで、FDAは貴社の製造所の供給者または製造業者としての輸出証明の要求の承認や
新薬の申請やリストの補完の承認を保留する。我々は、貴社が是正処置を完了したことを確認するために
再査察を実施するだろう。

出典：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/eosera-inc-605500-07132020

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■CMS#599789
ニューハンプシャー州の製造所の査察(2019/11/12～2019/11/25)でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反に
対して出された2020/7/23付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

●指摘１
制定された規格と標準への準拠を保証するために、試験記録は、必要な全ての試験から得られる完全なデータ
を含んでいることを保証することを怠った。
＜指摘１詳細＞
貴社は、大人と子供の虫刺されによるかゆみやほてりの治療のための薬を含む、局所鎮痛剤を製造している。
貴社の分析記録は実施された試験を正確に示していない。例えば、貴社は、高速液体クロマトグラフィー
(HPLC)にサンプルを注入したが、最終製品のリリースを含むロットの判定用に貴社の品質部門に使用される
試験記録内にそれらを含んでいなかった。貴社の試験の管理者は、我々査察官に、これらの非公式の注入に
関する適切な説明を提出できなかった。
さらに貴社は、試験の生の電子データの許可されない改ざんを防ぐための適切な管理を行うことを怠った。
例えば、赤外線分光光度計(IR)システムは、適切なアクセス管理を持たず、分析者によるデータの修正や削除
に対して脆弱だった。試験室の職員は、システムへアクセスするために、共通のログインIDとパスワードを
シェアしていた。
貴社は回答の中で、貴社の継続的な回顧的レビュの一環で、正式な試験の前の、多数の追加の非公式の注入が
確認されたと述べた。貴社は、製品品質には影響がないと判断し、手順を改訂し、職員を教育し、様々な
コンサルタントを雇った。しかし、貴社の回顧的レビュは2019年にアップグレードされたHPLCのソフトウエア
に限られており、使用期限内の全ての医薬品は含んでいなかったので、貴社の回答は不十分である。さらに、
貴社の回答は、品質部門が、ロットのリリースとその他の品質レビュの判断に使用される記録が完全で精確で
あることをいかに保証するつもりかについて触れていない。
非公式のサンプルの注入は受け入れられない。全てのデータは、完全で精確でロットの判定に関する品質部門
による適切なアセスメントと判断を可能にし、継続的は管理を示すために保持されていなければならない。
貴社のデータ・インテグリティの管理の不足は、貴社の分析データの真正性と信頼性と、貴社の製品の品質に
疑問を生じさせる。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・コンピュータシステムのセキュリティとインテグリティに関する包括的で独立したアセスメントと、是正
　処置・予防処置(CAPA)の計画
　設計と管理の脆弱性を特定するレポートも含めよ。また、貴社の試験室の各コンピュータシステムの適切な
　改善を含めよ。レポートには、これに限定されないが、以下の情報を含めるべきである：
　〇貴社の試験室内のスタンドアロン型とネットワーク型を含むすべてのハードウエアのリスト
　〇ハードウエア、ソフトウエア、非ネットワーク型システム(例：プログラマブルロジックコントローラ
　　(PLC))の脆弱性の特定
　〇全てのソフトウエアの設定(装置のソフトウエアと試験情報システム(LIMS)、管理者権限を含む全ての
　　ユーザの権限の詳細、貴社の各試験システムの監視の役割)のリスト
　　ユーザの権限に関しては、試験のコンピュータシステムのアクセス権を持つ全ての職員の地位の役割と
　　権限、職員の所属と肩書を明記せよ。管理者権限が試験の職員と完全に分離され、独立していることを
　　いかに保証するかの詳細を述べよ。
　〇これに限定されないが、ユニークなユーザの名前とパスワードが常に使用され、それらの機密性が保護
　　されているかどうかを含むシステムのセキュリティの規定
　〇監査証跡データのレビュに関する詳細な手順
　〇暫定的な管理手段と管理手順の変更、レビュ、試験データの完全な保持
　〇LIMSネットワーク内のスタンドアロンの装置(例：秤、pH計、水分含量試験)の電子システムを通して生成
　　されるデータの完全性を増すための技術的改善
　〇貴社の手順の改善と、ユーザの役割の割り当てと管理に関する教育の詳細なサマリ
　〇貴社の電子記録内の情報の全ての追加、削除、修正が許可されていることと、全てのデータが保持されて
　　いることを保証するための、データへの厳格で継続的な管理を確実にするための、改善されたプログラム
　〇品質保証責任者、経営陣、適切なITの専門知識(例：インフラの理解、設定、ネットワーク要件、管理者
　　権限の厳格な分離)を持った内部監査者による監視の規定
　〇紙に保存されているか電子システムにあるかに関わらず、全ての品質管理試験が分析者により適切に実施
　　され、独立した責任の個人(例：マネージャ)による第二のレビュを受けることを確実にする、強化された
　　標準操作手順(SOP)

●指摘２
貴社は、成分、医薬品の容器、蓋、中間材料、ラベル、医薬品が同一性、濃度、品質、純度の標準に従うこと
を保証するための、科学的に理にかない適切な規格、標準、サンプリング計画、試験手順を含む試験の管理を
制定することを怠った。
＜指摘２詳細＞
貴社は、試験方法がその使用目的に関して適切であることを保証しなかった。貴社は、局所鎮痛剤の中の有効
成分の試験に関する科学的に理にかなった手順に欠け、実際の使用条件のもとで試験方法の適応性を適切に
示すことを怠った。これらの試験方法は有効成分である重炭酸ナトリウムの濃度と同一性を判断するために
使用されていた。貴社の方法は、異常なピークや、積分のミスにつながり、キャリーオーバーを防ぐために
サンプルの間のブランク注入の使用を必要とした。
さらに、貴社は、6ヶ月の間、重炭酸ナトリウムの分析試験に関するいくつかのシステムの適合性の不具合
(例：以上なピークや積分ミス)を、汚染、装置の誤作動、不正確なHPLCの処理パラメータのせいにした。
しかし、貴社は、発生源または逸脱の原因の包括的な調査や、タイムリーなCAPAの実施を怠った。
貴社は、貴社の分析方法が一貫して精確で信頼できる結果を生むことができると証明しなかったので、貴社の
回答は不十分である。さらに、貴社の回答は、貴社の調査手順に対してなされた改善に関する詳細を含んで
いない。
試験は、試験の安定性と一貫性を保証するために定められ、分析方法と手順をバリデート（または、適宜
検証）しないといけない。同様に、試験の食い違いは、信頼できる根本原因を決定し、効果的なCAPAを保証
するために、徹底的に調査されるべきである。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・貴社の試験業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント
　アセスメントは、現在市場にある製品が品質特性に関して適切に試験されていることを保証するために
　回顧的でもなければならない。このレビュに基づいて、貴社の試験システムを改善し、その効果を評価する
　ための詳細な計画を提出せよ。
・原材料と製品の試験に関して用いられている全ての試験方法に関し、バリデーション（または、簡便法の
　検証）を終えるためのアクションプラン
　さらに、方法が変更された時の適切な変更管理を保証するためにバリデーションまたは検証を求める改善
　されたSOPも含めよ。
・OOSの結果の調査システムの包括的なレビュと改善計画
　CAPAはこれに限定されないが、以下のことを含むべきである：
　〇試験の調査の品質部門の監視
　〇好ましくない試験管理の傾向の確認
　〇試験のばらつきの原因の解決
　〇試験の原因が決定的であると判断できない場合はいつでも、可能性のある製造の原因の徹底的な調査の
　　開始
　〇各調査とCAPAの適切な範囲の決定　
　〇これら及び他の改善を含んだ改訂されたOOSの調査手順
・現在市場にある製品がその使用期限を満たしていることを保証するための安定性プログラムで使用される
　方法
　使用期限内にある市場の全ての製品のアセスメントと、もしそれらが規格を満たさない場合市場から製品を
　取り除くためのアクションプラン

●指摘３
貴社は、規格への適合に関する不具合の可能性を含む苦情や、そのような医薬品の調査の必要性の判断の品質
管理部門によるレビュの規定を含む、医薬品に関する全ての文書または口頭の苦情の対応を述べた文書化され
た手順を制定し、それに従うことを怠った。
＜指摘３詳細＞
貴社は、医薬品の苦情の適切な調査が欠けていた。貴社は、局所鎮痛剤の使用後の、子供を含む水膨れ、発疹、
痛みに関する多数の苦情を受け取った。貴社で制定された苦情対応手順は、苦情に対応し回答するために、
徹底的な分析、調査、CAPAの実施を求めている。しかし、貴社は、根本原因の判断や効果的なCAPAの実施も
せずに多数の苦情の調査を終えた。例えば、貴社は、苦情の度合いは低く、ロットの試験は規格にあっていた
という判断に基づき、苦情CC16-187を終えた。調査に基づき、貴社は、製品は安全で有効であると結論づけた。
貴社の回答は不適切である。貴社は、製剤に安全性リスクはないという初期の結論を何度も繰り返し言い、
同じ医薬品の他のロットまたは他の医薬品が影響を受けたかどうかを判断するために調査を広げる必要性に
ついて検討しなかった。
根本原因を特定し、製品品質に関わっているかもしれない苦情に関する問題の範囲を判断するために、効果的
な調査は不可欠である。これらの調査は、適宜、他の影響を受けた可能性のある製品のロットに広げるべきで
ある。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・逸脱、食い違い、苦情、OOSの結果、不具合を調査する貴社の総合的なシステムの包括的で独立したアセス
　メント
　このシステムを改善するための詳細なアクションプランを提出せよ。貴社のアクションプランには、これに
　限定されないが、調査能力、範囲の決定、根本原因の評価、CAPAの効果、品質部門の監督、文書化された
　手順の著しい改善を含むべきである。貴社が調査の全ての手順が適切に実施されていることをいかに保証
　するつもりかについて述べよ。
・決定的な根本原因と共に、調査を完了する前に、可能性のある全てのファクタが根本原因の判断のために
　検討されていることを保証するための、苦情の調査の回顧的レビュ

●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために
21 CFR 211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用
は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備とシステムの
欠陥を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。

●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した医薬品の安全性、効能、品質を裏付けるデータの正確性と完全性を
適切に保証していない。CGMPに準拠したデータ・インテグリティの手順を制定し、それに従うための
ガイダンスとして、FDAのガイダンス文書Data Integrity and Compliance with Drug CGMPを見よ。

●製造所における繰り返しの所見
2016年4月から5月にかけてと、2018年の5月から6月にかけての査察において、FDAは同様のCGMPの所見を指摘
した。貴社は回答の中でこれらの所見に関する改善を提案した。繰り返しの不具合は医薬品の製造に対する
経営陣の監督と管理が不十分であることを示している。

●未承認新薬
省略

●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、これらの違反
を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
この文書で指摘した違反を即座に是正せよ。これらの違反を即座の是正の不履行は、更なる通知や、制限・
差し押さえ・禁止命令なしに、法的措置につながるかもしれない。このウォーニングレター内の違反の未解決
な状態は、他の連邦機関との契約を妨げるかもしれない。
上記の違反が解決されるまで、FDAは貴社の製造所の供給者または製造業者としての輸出証明の要求の承認や
新薬の申請やリストの補完の承認を保留する。我々は、貴社が是正処置を完了したことを確認するために
再査察を実施するだろう。

出典：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/tender-corporation-599789-07232020

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
いかがでしたでしょうか。

今回も、以下のようなウォーニングレターでよく見る指摘が挙げられていました。
・OOSや不具合、苦情等の調査の不足
・安定性試験プログラムの不備
・プロセスバリデーションの不足
・品質部門の機能不全
・データ・インテグリティの不備

不合格のロットのために規格を変更してしまうということはないにしても、調査の不足や安定性プログラムの
不備などの指摘は、結構身近で思い当たる内容ではないでしょうか。
是非、皆様の業務のチェックにも活用してみていただければと思います。

☆次回は、2/1（月）に配信させていただきます。

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【発行責任者】
株式会社プロス
『ASTROM通信』担当　橋本奈央子

 

～安全な医薬品の安定供給をご支援する～

こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

明けましておめでとうございます。
新型コロナの影響で、今までにない雰囲気の年明けとなっていますが、いかがお過ごしですか。

今年は、PIC/Sガイドラインとの整合性を図る目的で、ついに、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理
の基準に関する省令(以下、GMP省令)の改正が行われます。予定では、4月上旬に公布、8月1日に施行となって
います。
パブリックコメント募集時に出された改正案をもとに、注意が必要と思われる点を以下に洗い出しました。
・医薬品品質システムの構築
・品質リスクマネジメントの実施
・品質部門が品質保証業務と、試験検査業務を行う組織を有すること
・安定性モニタリングの手順書の整備と実施
・手順書及び記録の信頼性の確保
・交叉汚染の防止（場合によっては専用設備の使用）
・保存品、参考品の保管
・供給者及び外部委託業者の管理
・品質の不適合/逸脱/品質情報/データ・インテグリティの問題発生時の是正措置・予防措置の実施と記録の
　作成
・教育訓練の実効性の定期的評価
既にPIC/Sガイドラインを意識して業務の見直しをされていらっしゃる会社様には目新しい内容ではないと思い
ますが、場合によってはいろいろな見直しが必要になると思いますので、早めにGAPの洗い出しをされることを
お勧めします。

さて今回のメールマガジンでは、FDA(米国食品医薬品局)からアメリカ国内の製造所向けに出されたウォーニング
レター2件を取り上げます。ウォーニングレターで指摘されている安定性モニタリングや、供給者の管理、記録
の信頼性(データインテグリティ)の不備は、今回の改正GMP省令の内容にも通じるものなので参考になります。
最後までお読みいただければ幸いです。

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最近のウォーニングレターの概要　　
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名です。
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
■CMS#603532■
ニューヨーク州の製造所の査察(2019/12/2～2019/12/13）でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反について
出された2020/6/22付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

●指摘１
貴社は、製品の各ロットについて、出荷前に、各有効成分の同一性や濃度を含む、製品の最終規格への一致に
関する試験室の判断を行うことを怠った。
＜指摘１詳細＞
貴社は、強力なホルモンであるプロゲステロンの入った医薬品を含むOTC医薬品を製造しているが、リリース前
に最終製品の各ロットの適切な試験が欠けていた。例えば、貴社は同一性、濃度、含量均一性、純度に関する
試験をせずに最終製品をリリースした。この試験がなければ、貴社は、貴社のリリースした医薬品の品質の保証
に欠ける。
貴社は回答の中で、もうOTC医薬品は製造しないが、出荷済の製品については、“におい、外観、微生物”の
モニタリングによる安定性は評価するつもりであると述べた。しかし、貴社の提案した安定性評価では、
最終製品の安定性（例：分析、不純物）を適切に評価できないので、貴社の回答は不適切である。
さらに、貴社は、アメリカ市場に出荷した貴社の製品の品質や安全性の管理の不足の影響を評価することを
怠っている。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・ロットの出荷判定前に貴社の製品の各ロットを分析するために貴社が用いている、試験方法を含む、化学及び
　微生物の規格のリスト
　〇この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカ向けに出荷された製品の全てのロットの品質を判断する
　　ために保管サンプルの全ての化学及び微生物の試験を実施するためのアクションプランとタイムライン
　〇各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ
　　もしそれらの試験で医薬品が品質基準を満たさないことが明らかになった場合、顧客への通知や製品の回収
　　などの迅速な是正処置をとれ。
・貴社の試験の実務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント
　このレビュに基づき、貴社の試験のシステムを改善し、効果を評価するための詳細な計画を提出せよ。
・貴社の安定性プログラムの妥当性を保証するための包括的で独立したアセスメントと是正処置・予防処置
　貴社の改善されたプログラムには、これに限定されないが以下のものを含めるべきである。
　〇安定性を示す方法
　〇出荷が許可される前の、市場に出される各製品の容器／施栓系の安定性の研究
　〇有効期限が妥当であることを判断するための、各製品を代表するロットが毎年安定性プログラムに追加
　　される継続的なプログラム
　〇各工程（タイムポイント）で試験されるべき特性の詳細な定義
・貴社の改善された安定性プログラムに関する、これら及び他の要素を述べた全ての手順

●指摘２
貴社は、同一性や、純度、濃度、品質に関する全ての適切に文書化された規格への一致について、各成分の
サンプルを試験することを怠った。また貴社は、適切な間隔で成分の供給者の分析試験をバリデートし確証
することも怠った。
＜指摘２詳細＞
貴社は、OTC及びホメオパシー医薬品を製造するために用いられる入荷した成分の適切な管理を怠った。
例えば貴社は、適格性を評価していない供給者から成分を受け取り、同一性、純度、濃度、品質を判断する
ために適切な試験を実施することなく、それらを製造に使用した。貴社は、貴社の供給者の分析の信頼性を
適切なバリデーションを通して確証することなく、代わりにもっぱら供給者の試験成績書(COA)を信頼した。
貴社の成分が全ての規格を満たすという保証に欠けている。
貴社は回答の中で、貴社の供給者の物理的な査察を実施するつもりであり、成分は、同一性に関し、サード
パーティの分析試験機関で試験されていたと述べた。しかし貴社は各成分の同一性を検証するため試験に関す
る裏付け文書や、貴社の全ての供給者の適格性評価に関する文書を提供することを怠ったので、貴社の回答は
不十分である。もし貴社が完全な試験をする代わりに分析者のCOAを信じるつもりなら、貴社は、各成分に
ついて少なくとも１つの同一性試験を実施するべきである。また貴社は定期的に供給社の試験結果をバリデート
しなければならない。さらに貴社は回答の中で全てのベンダの調査書が送られ、完了し、基準を満たしている
ことがわかったとも述べた。しかし査察中、貴社は調査書を仕上げることを拒否しているベンダとやりとりを
していた。また、貴社は、承認されていなベンダから得た成分を製造に使用していた。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・成分、容器、蓋の全ての供給者がそれぞれ適格性を評価され、原材料は適切な使用期限またはリテスト日が
付与されていることを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ
　レビュでは、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために入荷した原材料の管理が適切かどうかも判断すべき
である。
・入荷した製造に使用する成分の各ロットを試験しリリースするために貴社が使用している化学及び微生物の
　品質管理の規格
・同一性、濃度、品質、純度の全ての規格への一致に関し、貴社がいかに各成分のロットの試験を実施するか
　の記述
　貴社が各成分のロットの濃度、品質、純度に関する試験を実施する代わりに貴社の供給者のCOAの結果を受け
　入れるつもりであれば、初期のバリデーションと定期的な再バリデーションを通じて供給者の結果の信頼性を
　いかに確実に確証するつもりかを明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロットについて、少なくとも1つの
　同一性試験を常に実施するという約束を含めよ。
・各成分の製造業者から得たCOAの信頼性を評価するための全ての成分の試験から得られた結果のサマリ
　サマリに、このCOAのバリデーションプログラムを記述した貴社のSOPを含めよ。
・貴社が製造した医薬品の試験をする契約試験機関の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムのサマリ

●指摘３
貴社は、装置や器具を、医薬品の性質に応じて洗浄・維持し、医薬品の公もしくはその他の要件を超えて、
安全性、同一性、濃度、品質、純度を変える誤作動や汚染を防ぐために適切な間隔で消毒・殺菌することを怠った。
＜指摘３詳細＞
査察中に集められた文書は、貴社が、ホメオパシー医薬品を含む強力な医薬品（プロゲステロンホルモン）や
その他の医薬品を、共有装置を使って製造していることを示している。貴社は、他の医薬品が強力な化合物
プロゲステロンで交叉汚染されていないことを保証するために洗浄手順をバリデートすることを怠った。
貴社は回答の中で、OTC医薬品の製造を止め、新しい洗浄バリデーションを行ったと述べた。貴社は、OTC医薬品
の製造を止めると約束しながら、ホメオパシー医薬品のような他の医薬品の製造を続けた。貴社が出荷した医薬
品が未申告のプロゲステロンで汚染されていないという保証が欠けているので、貴社の回答は不十分である。
さらに、貴社の洗浄バリデーションは、洗剤を取り除く能力のみを評価し、共有装置で製造された医薬品が他の
医薬品で交叉汚染されていないことを保証しなかった。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・交叉汚染の危険のスコープを評価するための、貴社の洗浄効果の包括的で独立した回顧的アセスメント
　残留物の特定、不適切に洗浄されたかもしれない他の製造装置、交叉汚染された製品が販売のためにリリース
　されたかどうかのアセスメントを含めよ。
　アセスメントは、洗浄手順や実務の不適当な点を特定し、２つ以上の製品の製造に共有で使用される製造装置
　を含めるべきである。
　アセスメントは、プロゲステロンの汚染に関し、共有装置を使って製造された全ての医薬品の保管サンプルの
　試験と、各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果を含むべきである。もしそれらの試験で医薬
　品が品質基準を満たさないことが明らかになった場合、顧客への通知や製品の回収などの迅速な是正処置をとれ。
・貴社の医薬品製造作業内のワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を置いた、貴社の
　洗浄バリデーションプログラムの適切な改善
　これに限定されないが、以下のワーストケースの特定と評価を含むべきである：
　〇高い毒性を持つ医薬品
　〇高い有効性を持つ医薬品
　〇洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品
　〇洗浄を難しくする特性を持った医薬品
　〇洗浄を最も難しくする部分の拭き取り場所
　〇洗浄前の最大保留時間
・更に、新しい製造装置や新しい製品の導入前に貴社の変更管理システムでとられるべきステップについて述べよ。
・製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションに関するプログラムが整っていることを保証する最新の
　SOPのサマリ

●指摘４
貴社は、貴社が製造する医薬品が、それが持つとうたわれている同一性、濃度、品質、純度を持つことを保証
するために設計された製造と工程管理に関する適切に文書化された手順を制定することを怠った。
＜指摘４詳細＞
貴社は、貴社のOTC医薬品が濃度や純度などの特性を満たすように一貫して製造されていることを保証するため
の適切な管理を持っていない。例えば、貴社は貴社の製造した医薬品をリリースする前に貴社の工程をバリ
デートしていなかった。貴社は製造工程の適切なバリデートをせずに医薬品をリリースした。
貴社には適切なプロセスバリデーションのプログラムが欠けていた。プロセスバリデーションは、設計と
ライフサイクルを通じた工程の管理状態の妥当性を評価するものである。製造工程の重要な各段階は適切に設計
され、投入される原材料、中間材料、最終製品の品質を保証しなければならない。これらの検証の不履行は、
製品の品質特性の不具合のリスクを増す工程のばらつきの理解の不足につながる可能性がある。工程の適格性
評価は、初期の管理状態が達成されているかどうかを判断する。
上首尾の工程の適格性評価は商品流通の前に必要である。その後、工程性能と製品品質の継続的で慎重な監視
は、貴社が製品のライフサイクルを通じて安定した製造作業を維持していることを保証するために必要である。
FDAがプロセスバリデーションの適切な要素と考える一般原則やアプローチに関し、
FDAのガイダンス文書Process Validation：General Principles and Practicesを見よ。
貴社は回答の中で、プロセスバリデーションは実施されていなかったことと、OTC医薬品をもう製造しないこと
を認めた。しかし、貴社は、貴社の製造工程の管理の不足により医薬品の品質と安全性の影響を評価すること
を怠ったので、貴社の回答は不十分である。
文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・貴社が不十分な製造工程を使って製造した、全ての販売された製品のリスクアセスメント
・製品のライフサイクルを通じて管理状態を保証するためのバリデーションプログラムの、手順とあわせた
　詳細なサマリ
　工程の性能の適格性評価に関するプログラムと、継続した管理状態を保証するためのロット内とロット間の
　ばらつきの継続的なモニタリングを述べよ。
・貴社の市販されている各医薬品の工程性能の適格性評価（PPQ）を実施するためのタイムライン
・貴社の工程性能のプロトコル、装置と設備の適格性評価の文書化された手順を含めよ。
・継続的な管理状態を保証するためのロット内とロット間の慎重なモニタリングを含む、貴社の各製造工程の
　設計、バリデーション、維持、管理、モニタリングに関する詳細なプログラムについての情報を提供せよ。
　また、貴社の装置と設備の適格性評価に関する貴社のプログラムを含めよ。
・貴社の製造工程が一貫して規格と製造基準を満たすように、ばらつきの全ての原因を特定し管理する、
　データ駆動型で科学的に理にかなったプログラムがあることを保証するための各医薬品の工程のアセスメント
・これに限定されないが、装置の使用目的への適合性の評価、モニタリング及び試験システムの検知能力の
　十分性、投入原料の品質、各製造工程と管理の信頼性の情報を含めよ。

●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR 211.34
に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを
順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備とシステムの欠陥を解決し、
継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。

●未承認新薬
省略

●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、これらの違反を
調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
この文書で指摘した違反を即座に是正せよ。これらの違反を即座の是正の不履行は、更なる通知や、制限・差し
押さえ・禁止命令なしに、法的措置につながるかもしれない。このウォーニングレター内の違反の未解決な状態
は、他の連邦機関との契約を妨げるかもしれない。
上記の違反が解決されるまで、FDAは貴社の製造所の供給者または製造業者としての輸出証明の要求の承認や
新薬の申請やリストの補完の承認を保留する。我々は、貴社が是正処置を完了したことを確認するために再査察
を実施するだろう。

出典：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/homeocare-laboratories-inc-603532-06222020

～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～

■CMS#604889
カリフォルニア州の製造所の査察(2019/10/3～2019/10/25)でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反に対して
出された2020/7/8付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

●指摘１
貴社は、そのロットが既に出荷されているかどうかに関わらず、規格を満たすためにロットやその成分の説明の
つかない食い違いや不具合を徹底的に調査することを怠った。
＜指摘１詳細＞
貴社は貴社のテモゾロマイドのカプセルが、有効期間を通して溶出特性を満たすことを保証できなかった。
貴社は、安定性試験と、保管サンプルの試験中に、多数のロットの溶出試験で規格外(OOS)の結果を得た。
いくつかのOOS結果に関し調査が実施され、最終的に緩和された規格が承認された。しかし、貴社は溶出性の
ばらつきの根本原因を特定せず、新しい規格を使った今後の溶出性の不具合を防ぐために適切な是正処置・
予防処置(CAPA)も実施しなかった。
例えば、テモゾロマイドのカプセルのロット19JO43Bは、XXの平均結果XX%で、ステージ３の安定性タイム
ポイントXXの溶出試験で不合格になった。このロットは、XXで少なくともXX%という拡張された新しい規格
でも不合格になった。我々は、ロットが回収されたと認識している。しかし、貴社の不具合の調査は、根本
原因の特定や再発を防ぐCAPAに欠けていて不適切だった。貴社は最初、強い乾燥剤と封印作業の改良の複合的
影響により製品が過度に乾燥されたことを疑い、代わりの乾燥剤を使って検証を実施した。しかし、これらの
検証から得られた安定性のデータは、乾燥剤の吸収能力の減少が溶出プロファイルを改善しないことを示して
いた。
我々は、FDAが貴社の拡張した溶出規格を承認したことを認める。しかし、貴社は、規格が改訂された後に、
ロットでみつかった溶出性の不具合の明確な根本原因を特定しなかったので、貴社の回答は不適切である。
貴社が代わりの乾燥剤を確認するために検証の実施を続けていることを知っている。しかし、貴社は、
溶出性の不具合がカプセルの過度の乾燥により確かに発生していると示すことができなかった。貴社は、
貴社が開始している新しい乾燥剤の検証、または、貴社が評価している処方の変更に関する詳細の情
報を提供することを怠ったので、貴社の回答は不十分である。貴社は、プロトコルの検証または貴社が開始した
新しいCAPA(19-020)も提供しなかった。
さらに、貴社は、メトトレキサート錠の製造後の、検証の不具合を含む洗浄の問題に対処するための暫定手段
に欠けていた。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・逸脱、食い違い、苦情、OOS結果、不具合の調査に関する全体的なシステムの包括的なアセスメント
　このシステムを改善するための詳細なアクションプランを提出せよ。貴社のアクションプランには、これに
　限定されないが、調査能力、範囲の決定、根本原因の評価、CAPAの効果、品質部門の監督、文書化された
　手順の大幅な改善を含むべきである。貴社が調査の全ての段階が適切に実施されていることをいかに保証
　するか検討せよ。
・リリース試験、安定性試験、その他の試験中に発見された溶出性の不具合に関し、貴社が完了した根本原因
　の調査とCAPAの情報
　これに限定されないが、乾燥剤と処方の研究を含めよ。また、テモゾロマイドのカプセルの有効期間中に
　減少した溶出性をモニタするために、年次の安定性プログラムに追加ロットが登録されているかどうかも
　確認せよ。
・2017年から現在までのテモゾロマイドのカプセルの全てのロットで実施された全ての溶出性試験の包括的な
　表
　この表には、以下のパラメータを含むべきである：
　〇全てのロットのリリース、安定性試験、苦情のサンプル試験、保管品の評価、または他の試験の一部として
　　実施された試験かどうかを明示した、この製品に関して実施された全ての溶出性試験の結果
　〇ロット番号
　〇製品の濃度
　〇製造日
　〇繰り返された試験日を含む、試験日
　〇溶出性試験の各ステージ(すなわち、ステージ1、ステージ2、ステージ3）から得られた個々の結果と平均
　　の結果
　〇規格を満たさない不具合、説明のつかない食い違い、予想外の結果、傾向外の結果、バリデートされて
　　いない結果
　〇各試験の規格
　〇試験の結果として開始された全ての調査
　〇安定性プログラムに収められた全てのロット
　　各年に出荷されたロット数の情報も提出せよ。
・使用期限内のテモゾロマイドのカプセルの全てのロットに関する保管サンプルの溶出性試験
・これに限定されないが、有効成分、添加剤、原材料、容器/蓋、供給者、装置の適合性(例：混合、乾燥、
　圧縮)、工程のばらつきを含むテモゾロマイドのカプセルに関する製造工程の包括的なアセスメント
　溶出性の問題の原因になりうる供給者や製造の変更を含めよ。また、処方成分のばらつき(物理・化学的性質
　の両方)の、溶出性への潜在的な影響に特に重視せよ。
・新しい製品、工程、装置の洗浄手順の検証およびバリデーションに関する適切なプログラムが実施されている
　ことを保証する、現在の標準操作手順(SOP)のサマリ
　共有使用の商業生産装置に追加された新しい製品に関する洗浄検証中に発生したリミットからの逸脱に貴社が
　どう対応するかを詳細に記述せよ。
　また、最新のメトトレキサート洗浄の検証とバリデーションの結果の最新版を提供せよ。また、洗浄手順や
　実務に行われたいかなる修正にも注意せよ。

●指摘２
貴社は、権限を与えられた職員のみが製造指図書原本や他の記録の変更を行うことを保証するためにコンピュ
ータまたは関連システムの適切な管理を行うことを怠った。
＜指摘２詳細＞
貴社は電子の試験データの完全性を保証するために必要な管理が不足していた。特に、貴社は、貴社のデータ
の完全性を裏付け、適切な個人のみが管理者の権限を持っていることを保証するための十分な管理を実施する
ことを怠った。
特に、査察中に実施されたデモンストレーションは、分光光度計XX(ID:L-563)のコンピュータの運用は、貴社
の品質部門の知識もなしにデータファイルが削除できるなど、安全性が保障されていなかった。この機器は、
いくつかの医薬品の最終製品のリリースや安定性試験のために使用された。
貴社は、全てのユーザの役割が適切であるかどうかを判断するために全ての試験室の機器の包括的なレビュを
含めることを怠ったので、貴社の回答は不十分だった。貴社は、貴社のソフトウエアは意図した通りに動作
せず、その問題を解決するために必要な知識と経験が欠けていたことを認めた。貴社は、分光光度計XXの改善
に取り組んでいることに言及した。システムの脆弱性がデータ・インテグリティにいかに影響を与えたかの
回顧的なアセスメントが不足していたので、貴社の回答は不十分であった。
貴社の品質システムは、貴社が製造した安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性と完全性を適切に保証
していない。CGMPに準拠したデータ・インテグリティ手順を制定し遵守するためのガイダンスとして、
FDAのガイダンス文書Data Integrity With Drug CGMPを見よ。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・コンピュータシステムの安全性と完全性のための包括的で独立したアセスメントとCAPAの計画
　設計と管理の脆弱性と、貴社の試験室の各コンピュータシステムの適切な改善を明らかにするレポートを
　含めよ。
　レポートには、これに限定されないが、以下の情報を含めよ：
　〇貴社の試験室の全ての装置を含むスタンドアロン及びネットワークのハードウエアのリスト
　〇ネットワークおよび非ネットワークシステムの両方を含むハードウエア・ソフトウエアの脆弱性の特定
　　（例：PLC）
　〇全てのソフトウエアの設定（装置のソフトウエアとLIMSの両方）とバージョン、全てのユーザの権限、
　　貴社の試験室の各システムの監督責任のリスト
　　ユーザの権限に関し、試験室のコンピュータシステムへのアクセス権限を持った全ての職員に関するユーザ
　　の役割と関連する権限(管理者権限を持った人に許された特定の許可を含む)と、組織の所属と肩書を明記
　　せよ。
　〇これに限定されないが、ユニークなユーザ名/パスワードが常に用いられ、その機密性が保護されているか
　　どうかを含むシステムのセキュリティ規定
　〇監査証跡の着実な使用とレビュに関する詳細な手順と、貴社の各システムに関する監査証跡の実装の現在
　　の状態
　〇管理、レビュ、試験室のデータの完全な保持に関する暫定的な管理方法と手順の変更
　〇電子システムを通じて生成されたデータの完全性を増すための、スタンドアロンの装置(例：秤、pH計、
　　水分量試験)からLIMSネットワークへの技術的改善
　〇これに限定されないが、許可されないアクセスを防ぐためのシステムのセキュリティ管理、適切なユーザ
　　の役割の割り当て、他のシステムの管理を含む、貴社の手順の改善と関連する訓練の詳細なサマリ
　〇QAマネージャ、経営陣、(例：インフラ、設定、ネットワークの要件、データ管理実務、管理者権限を含む
　　職務の分離のための) 適切なITの専門知識を持った内部の監査役による監督の規定
　〇貴社の記録の中への情報の追加、削除、修正は許可されたもので、全てのデータは保持されていることを
　　保証するための、電子及び紙ベースのデータに対する厳格で継続的な管理を確実にするための改善された
　　プログラム
　　全てのCAPAの計画と、日付に対してされる変更を含めよ。
　〇試験室のシステムの設計、管理、データの正確性、完全性、2017年1月1日以降の保持に関わる職員の実務
　　への影響についての徹底的な回顧的アセスメント
・文書化手順の不十分な箇所を特定するための、貴社の製造及び試験室の作業で使用されている文書化システム
　の完全なアセスメント
　貴社が貴社の作業を通じて、帰属可能・判読可能・完全・オリジナル・性格・同時の記録を保持していること
　を保証するために、貴社の文書化手順を包括的に改善する詳細なCAPAの計画を含めよ。

●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR 211.34
に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを
順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備とシステムの欠陥を解決し、
継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。

●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、これらの違反を
調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
この文書で指摘した違反を即座に是正せよ。これらの違反を即座の是正の不履行は、更なる通知や、制限・差し
押さえ・禁止命令なしに、法的措置につながるかもしれない。このウォーニングレター内の違反の未解決な状態
は、他の連邦機関との契約を妨げるかもしれない。
上記の違反が解決されるまで、FDAは貴社の製造所の供給者または製造業者としての輸出証明の要求の承認や
新薬の申請やリストの補完の承認を保留する。我々は、貴社が是正処置を完了したことを確認するために再査察
を実施するだろう。

出典：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/stason-pharmaceuticals-inc-604889-07082020

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
いかがでしたでしょうか。

指摘内容を見て、アメリカの製薬会社であろうと日本の製薬会社であろうと、不備の内容に差がないことを
あらためて感じました。
以前にも書いた話ではあるのですが、これまで、アメリカの製薬会社では、コンピュータシステムの管理は十分
行われているというイメージを持っていましたが、2件目のウォーニングレターの2件目の指摘内容を見ると、
日本とあまり違いがないことがわかります。特に、システムの監査証跡の実装状態の提出が要求されている
ところを見ると、全てのシステムが監査証跡を実装しているわけではない状況が読み取れます。ここで安心する
わけではないのですが、電子化の対応が簡単でないことの現れではないでしょうか。

今回のウォーニングレターで挙げられている、供給者管理の不備、交叉汚染防止の不備、手順書の不備、安定性
モニタリングの不備、不具合発生時の調査やCAPAの不備、データ・インテグリティの不備は、改正GMP省令で
規制が強化される部分でもありますので、是非、FDAの指摘を参考にしてみていただければと思います。

末筆になりましたが、本年もどうぞよろしくお願いいたします。

☆次回は、1/15（金）に配信させていただきます。

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