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2020.07.15
【最近のウォーニングレター】ASTROM通信＜１９８号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
新型コロナの感染者数増加が気になるところですが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。
さて、今回もFDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から出されたウォーニングレター(2件)について
見ていきたいと思います。
最後までお読みいただければ幸いです。
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最近のウォーニングレターの概要
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名です。
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■WL:320-20-27■
ブルガリアの製造所の査察(2019/9/2～2019/9/5）でみつかった医薬品製造における重大なCGMP違反
に関する2020/2/28付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は出荷前に、製品の各ロットについて、各有効成分の同一性・濃度を含む規格に一致すること
を試験で判断するのを怠った。
＜指摘１詳細＞
貴社は、アメリカ市場に出荷する前に最終製品の重要な品質管理試験を実施することを怠った。
例えば、我々査察官は、貴社のOTC医薬品XXの各ロットについて、ラベルに表示された有効成分XX
に関する同一性・濃度の試験が欠けていることに気付いた。
出荷前に、同一性・濃度・その他全ての品質特性を試験することは、医薬品が適切な規格を満たす
ことを保証する重要な一連のCGMPの手順の最後の管理である。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・貴社の試験室の実務・手順・方法・装置・文書・分析者の能力の包括的なアセスメント
このレビュに基づき、貴社の試験室のシステムを改善し効果を評価するための詳細な計画を提出
せよ。
・ロットの出荷判断をする前に、医薬品の各ロットを分析するのに使用されている試験方法を含む
化学及び微生物の規格の一覧
〇このウォーニングレターの日付時点で使用期限内にあるアメリカへ販売された医薬品の全ての
ロットの品質を判断するために、保管サンプルの全ての化学及び微生物試験を実施するための
アクションプランとタイムライン
〇各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ
もしそれらの試験で、基準を満たさない品質の医薬品の存在が明らかになった場合、顧客への
通知や製品の回収などの速やかな是正処置をとれ。
●指摘２
貴社は、医薬品の各成分の同一性を確認するために少なくとも1つの試験を実施することを怠った。
また貴社は、適切な間隔で、成分の供給者の適格性を確認して証明することを怠った。
＜指摘２詳細＞
貴社は、同一性・純度・濃度・品質に関し、原薬及びその他の成分を含む入荷した原材料を試験
することを怠った。貴社は、純度・濃度・品質について各成分のロットの試験をする代わりに
供給者の分析証明書を信頼した。しかし、貴社は、これらの特性に関する供給者の試験結果の
信頼性を（初期及び定期的に）評価するための供給者の適格性評価プログラムを制定しなかった。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・各供給者から得たすべての容器、蓋、成分が適格であるかどうか、それらに適切な使用期限
またはリテストの日付が付与されているかどうか、不適切な容器・蓋・成分の使用を防ぐため
に入荷した原材料のロットの管理が適切かどうかを判断するための、貴社の原材料システムの
包括的なレビュ
・製造に使用するのに適しているかどうかを判断するために各入荷した成分のロットの試験をする
のに使用している化学及び微生物の品質管理の規格
・各成分のロットの同一性・濃度・品質・純度に関する全ての規格への一致をいかにテストするか
の記述
もし、貴社が各成分のロットの濃度・品質・純度を試験する代わりに、供給者の分析証明書の
結果を受け入れるつもりであれば、貴社がいかに初期のバリデーションと定期的な再バリデー
ションにより供給者の結果の信頼性を確実に確認するつもりかを明記せよ。さらに、入荷した
各成分のロットについて、少なくとも１つの同一性試験を常に実施するという約束を含めよ。
・各成分の製造業者から得た分析証明書の信頼性を評価するために実施した全ての成分の試験
から得られた結果のサマリ
●指摘３
貴社の品質管理部門は、貴社が製造した医薬品がCGMPに従い、同一性・濃度・品質・純度に関して
制定された規格を満たすことを保証するための責任を果たすことを怠った。
＜指摘３詳細＞
査察中、我々査察官は、貴社の品質部門は貴社のOTC医薬品の製造に関し、適切な監督を行って
いないことに気付いた。例えば貴社の品質部門は、以下のことを保証することを怠った：
・原薬と製品の合否を判断する品質部門の責任が定義されている
・リリース前に全ての試験が品質部門により実施されレビュされている
・安定した製造作業と一貫した製品品質を保証するために、工程管理をモニタリングする継続的な
プログラムが制定されている
・詳細な製造手順とパラメータの記載された製造指図書原本が適切で承認されている
・年次の製品レビュプログラムが制定されている
・規格外(OOS)に関する適切な手順が制定され、製品や成分の全ての説明のつかない差異や不具合
が徹底的に調査されている
さらに、貴社の品質部門は製造部門と独立していなかった。例えば、ロットの最終的な出荷判定を
行うための文書化された手順は、製造マネージャが承認している。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・貴社の品質部門が効果的に機能するために権限とリソースを与えられていることを確実にする
ための包括的なアセスメントと改善計画
アセスメントには、これに限定されないが以下のことを含むべきである。
〇貴社で使用されている手順が安定していて適切であるかどうかの判断
〇適切な手順の順守を評価するために品質部門の作業全体の監督のための規定
〇品質部門の出荷判定の前の、各ロットと、それに関連する情報の完全で最終的なレビュ
〇全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための調査の監督と承認 及び 品質部門
のその他の職務からの解放
・適切な工程の性能適格性評価実施のタイムライン、継続的な管理状態を保証するためのロット間
のばらつきのモニタリングのためのプログラムの記述、工程性能と装置の適格性評価の手順を
含む、製品のライフサイクルを通じた管理状態を保証するためのバリデーション計画
・包括的なレビュと貴社のOOSの結果の調査システム
OOSの取扱いを改善するための是正処置・予防処置（CAPA）の計画を提出せよ。貴社のCAPA計画は
これに限定されないが、以下のことを含めるべきである：
〇試験室の調査の品質部門の監督
〇試験管理の良くない傾向の確認
〇試験のばらつきの原因の解決
〇試験の問題の原因が最終的に特定されなかった場合、潜在的な製造の原因の徹底的な調査の開始
〇各調査とそのCAPAの適切な範囲の決定
〇これらや他の改善を伴うOOSの調査手順
・OOSの結果が得られた、使用期限内で、アメリカ市場にある医薬品のリスクアセスメント
医薬品の品質が損なわれている場合は、顧客への通知や回収を含む適切な処置をとれ。
●指摘４
貴社は、医薬品の安定性を評価し、適切な保管条件と使用期限を判断するための安定性試験の結果を
使うために、文書化された試験プログラムを制定することを怠った。
＜指摘４詳細＞
貴社の手順はOTC医薬品XXの長期の安定性の検証を必要としていないので、貴社の安定性プログラム
は不十分である。貴社は、我々査察官に貴社の製品は3年の使用期限を持っていると知らせたが、
貴社の安定性プログラムは、安定性サンプルの化学及び微生物試験が不足していた。査察中、貴社
は、貴社のOTC医薬品の長期安定性を裏付けるための最低限度のデータを提供した。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・貴社の安定性プログラムが適切であることを保証するための包括的なアセスメントとCAPAの計画
貴社のCAPA計画には、これに限定されないが以下の情報を含めるべきである：
〇安定性を示す方法
〇販売許可前のコンテナ密閉システム内の各製品の安定性の検証
〇保管期間が妥当か判断するために、各製品の代表的なロットが毎年プログラムに追加される
ような継続的なプログラム
〇各工程(タイムポイント)で試験される特定の特性の詳細な定義
・貴社の改善された安定性プログラムにおける、これら及びその他の要素を述べた全ての手順
・貴社の製品が、製品のラベルに書かれている通り、開封後XXの期間、品質特性を満たすことを
裏付けるための安定性データを提供せよ。
・このウォーニングレターの日付時点で使用期限内のアメリカ市場にある貴社製品の全ロットの
安定性の回顧的なリスクアセスメント
●不十分な回答
貴社は回答の中で、貴社はアメリカ市場向けの製造を停止しているので、FDA483の所見に回答する
つもりがないと述べた。
貴社は貴社の作業がCGMPに従うための是正処置の詳細やエビデンスを提供しなかったので、貴社の
回答は不十分である。特に貴社の回答はこれらの違反が現在アメリカ市場にあり使用期限内の貴社
のOTC医薬品に与える可能性のある影響に対処していなかった。
もし貴社がアメリカ市場向けの医薬品の製造作業を再開するつもりであれば、これらのCGMP違反の
改善が必要となるだろう。我々は、貴社がアメリカへの供給の再開を意図するならこのオフィスに
通知することを約束したと認識している。また我々は、貴社が供給開始前に適用される法律と規則
を全て遵守すると約束したと認識している。
●品質システムのガイドライン
貴社の品質システムは不十分である。CGMP 21CFR part210,211の要件を満たすために、
品質システムとリスクマネジメントのアプローチを実装する助けとして、FDAのガイドライン文書
：Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。
●工程管理のガイドライン
貴社は、安定した製造作業と一貫した医薬品の品質を保証するための、工程管理のモニタリングに
関する継続的なプログラムが不足している。FDAがプロセスバリデーションの適切な要素と考える
原則とアプローチに関し、FDAのガイドライン文書：General Principles and Practices を見よ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々は、我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、もし貴社がアメリカ市場向けの医薬品の製造
を再開するつもりなら、貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR 211.34に規定されて
いる適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また、我々は、貴社がFDAとコンプライアンス
状態を遵守しようとする前に、適格性のあるコンサルタントが、貴社の全ての作業のCGMP順守に
ついて包括的な監査を実施し、貴社が実施してきた全ての是正処置・予防処置の完了と効果を評価
することを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社
の経営陣には、全ての不備とシステムの欠陥を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、
これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
FDAは2020年1月10日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品製造
業者としてのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。
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■WL:320-20-28■
インドの製造所の査察(2019/8/26～2019/8/30）でみつかった医薬品製造における重大なCGMP違反
に関する2020/3/10付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は、データを含む試験室の記録が、制定された規格や標準に一致することを保証するために
必要なすべてのテストから得られたことを保証することを怠った。
＜指摘１詳細＞
貴社は、試験室の試験から得られた全てのデータを完全かつ正確に保持していなかった。信頼でき
る試験のデータなしに、貴社は、出荷判定、製品の安定性、その他の医薬品の品質の性状に関し、
適切な判断を保証することはできない。
ａ．2018年5月19日、入荷した原薬XXのロットXXのガスクロマトグラフィ(GC)残留溶媒試験中に、
何度もピーク検知機能が無効になった。クロマトグラムのレビュ後、我々査察官は、未知の
ピークが報告されていないか、貴社の手順に従って統合されていないことに気付いた。
我々査察官は、貴社に、サンプル一式の再処理を依頼した。貴社は、この原薬のロットを、
アメリカ市場に出荷された錠剤XXの複数ロットを製造するために使用した。
これは、まれな事象ではない。我々査察官は、アメリカ薬局方原薬XXロットXXに関し、未知の
ピークが報告されていないか、統合されていないことにも気付いた。
貴社は回答の中で、貴社の試験室の職員の“不十分な知識と認識”を根本原因とした。また、貴社
は、根本原因を、“無関係なピークの特定に適切なSOPが利用できないこと”のせいにもした。
貴社の回答は不十分であった。貴社は、なぜ分析者が既知と未知のピークを統合する手順に従わな
かったかを論じなかった。また貴社の回答は、未知のピークの原因の特定を怠っていた。
ｂ．2019年4月16日に、貴社は錠剤XXmgロットXXを含む18ヶ月の一連の試験をキャンセルした。貴社
の調査は、キャンセルは、“オーブンの漏電エラー”によるものと述べた。これに関する初期
のランのクロマトグラムは、OOSの結果をもたらす不純物を示していた。初期のランは無効に
され、貴社は2019年4月17日に新しいサンプルの溶液の準備をして試験をした。リテストは、
相対標準偏差(RSD)で不合格になり、貴社は、この2回目のランも無効にした。2019年4月22日
に、貴社は3回目のサンプルの溶液を準備して試験をした。3回目のサンプル溶液もRSDで不合格
になり、貴社は再び、その実行を無効にした。2019年4月29日、貴社は、4回目のサンプル溶液
を準備した。この試験は合格のデータが得られた。貴社は複数回の試験の不合格の後に、最後
の合格のデータを報告した。貴社は、貴社の試験室のインシデント(LI)の手順で求められて
いる通りに不合格の結果を適切に調査することをしなかった。貴社は、最初の3回の分析を
無効化することになった、繰り返しの分析の問題に関する明確な根本原因の特定もしなかった。
貴社は回答の中で、ロットXXはOOSであると認め、試験及び移動相の標本として使用される溶液XXの
汚染による可能性があると述べた。しかし、貴社は、溶液XXの汚染の可能性が、OOSの根本原因か
どうかを示す適切なエビデンスに欠けていた。貴社は、同じ手順の複数のサンプルの品質が損なわ
れているかどうかの議論をしなかった。さらに、貴社には、これらの試験のエラーが他の試験結果
に与える可能性の範囲と影響に関する十分なエビデンスがなかった。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。
・錠剤XXmgロットXXに関する18ヶ月の試験のOOSの調査の回顧的で独立したアセスメント
・貴社の試験の実務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力に関する包括的で独立したアセス
メント
このレビュに基づき、貴社の試験システムを改善し、その効果を評価するための詳細の計画を
提出せよ。
・試験装置の、定期的で慎重な品質管理の監視を実施するための、貴社の是正処置・予防処置
(CAPA)の計画
この計画は、何よりも、装置の性能の問題の迅速な検知、効果的な交換の実施、適切な予防的
保全計画の順守を保証すべきである。
・以下のデータ・インテグリティの改善の章を見よ。Part Cは、承認/申請が保留中になっている
FDAに提出された全てのデータの信頼性と完全性を保証するための是正処置を求めている。
この回顧的なレビュには、これらの申請の提出に使用されるローデータの独立した評価を含む
ことが絶対不可欠である。
・逸脱、食い違い、苦情、OOSの結果、不合格を調査するための総合的なシステムの包括的で独立
したアセスメント
このシステムを改善するための詳細なアクションプランを提出せよ。貴社のアクションプランに
は、これに限定されないが、調査能力、範囲の判断、根本原因の評価、CAPAの効果、品質部門の
監督、文書化された手順の大幅な改善を含むべきである。貴社が、調査の全ての段階が適切に
実施されたことをいかに保証するつもりかについても検討せよ。
・貴社のCAPAプログラムの独立したアセスメントと改善計画
適切な調査能力を持った職員を含むか、根本原因の分析を効果的に実施しているか、CAPAの効果
を保証しているか、調査の傾向を定期的にレビュするか、必要な場合はCAPAプログラムの改善を
実施するか、品質部門の適切な決定権を保証するか、決定権が経営陣により完全に保証されて
いるかを評価するレポートを提出せよ。
●指摘２
貴社は、それが既に出荷されたかどうかに関わらず、ロットまたは成分の、説明のつかない規格
との食い違いや不合格の徹底的な調査を行うことを怠った。
＜指摘２詳細＞
試験室のインシデント(LI)の試験結果に関する貴社の調査は不十分である。複数のLIの調査は、
根本原因の判断に関する適切で科学的な論理的根拠に欠けている。適切で科学的な論理的根拠なし
に、貴社は、これらのLIに含まれるOOSの結果を無効化し、その後、合格のリテストの結果を報告
した。
例えば、原薬XXの残留溶媒の分析方法の検証中、貴社は、試験の精確さ、方法の正確さ、中間パラ
メータの不具合に関する多数のLIを開始した。これらのLIの推定根本原因は、汚染と分析者の
エラーにあるとされた。我々は、貴社のリテストの計画が、オリジナルのテストを実施した分析者
以外がリテストすることを明確に述べていないことに注目している。更に、サンプルは合格の結果
が得られるまでリテストされた。これらのLIに関する貴社のCAPAは、QC試験室のGLPの標準操作手順
(SOP)の教育が関係者に実施されなければならないと述べていた。貴社の方法の検証レポートは、
2019年5月3日に承認された。我々は2018年5月19日にこの文書の1章に述べられたような特定も統合
もされていないこの試験方法を使って、未知のピークが発見されたことに気付いている。
貴社は回答の中で、適切なLI調査の欠如は、手順の不十分な訓練、手順に従わない分析者、経営陣の
不十分な品質の監視と可視性によると述べた。貴社は、LIの回顧的な評価を実施することを約束した。
しかし、貴社の回答は、分析者の能力を保証するために試験システム全体を評価することを怠って
いた。また、貴社は、貴社が適切に根本原因を特定し、OOSの結果を正しく報告し、再発を防ぐため
に適切なCAPAを実施しているかどうかを判断するための全ての医薬品の回顧的なレビュ結果を提供
することを怠った。
不合格、OOS(規格外)、OOT(傾向外)、または他の予期しない結果の取扱い、調査の文書化に関する
更なる情報については、FDAのガイダンス文書：
Investigating Out-of-Specification(OOS) Test Results for Pharmaceutical Productionを見よ。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・ロットが最終的にアメリカに販売されたかどうかに関わらず、アメリカ向けの製品の、全ての
無効化した試験室のインシデント及びOOS(工程内及びリリース/安定性試験を含む)の結果と、
以下のOOSを含む分析で発見したことをまとめたレポートの回顧的で独立したレビュ：
〇無効化されたOOSの結果の科学的正当性とエビデンスが、最終的であってもなくても試験室の
エラーがOOSの原因となっていることを証明しているかどうかを判断せよ。
〇最終的に試験室を根本原因とした調査に関し、論理的根拠を提出し、同じまたは類似の根本原因
に対して脆弱な他の全ての試験方法が改善のために特定されていることを保証せよ。
〇回顧的レビュで発見された、根本原因が決定的でない、または、試験室で根本原因が特定されて
いない全てのOOSの結果に関し、徹底的な製造のレビュ(例：製造記録、製造手順の適格性、
装置/設備の適合性、原材料のばらつき、工程の能力、逸脱の履歴、苦情の履歴、不合格のロット
の履歴)を盛り込め。製造が根本原因の可能性がある調査のサマリと、全ての製造作業の改善の
サマリを提出せよ。
・貴社のOOSの結果の調査システムに関する包括的なレビュと改善計画
CAPAは、これに限定されないが、以下の取り組みを含むべきである。
〇試験室のインシデントまたはOOSを構成するものを定義せよ。
〇試験室の調査の品質部門の監督
〇試験管理の良くない傾向の確認
〇試験のばらつきの原因の解決
〇最終的に試験室の原因が特定できない時はいつでも、製造の原因の可能性の十分な調査の開始
〇各調査及びCAPAの適切な範囲の決定
〇これら及びその他の改善を含む、改訂されたOOSの調査手順
●指摘３
貴社は、全ての成分、医薬品の容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、製品の合格・不合格にする
責任と権限を持った適切な品質部門を制定することを怠った。
＜指摘３詳細＞
貴社の品質部門(QU)は、貴社の製造活動を適切に監視することを怠った。例えば：
我々査察官が査察の通知のちょうど30分後に到着した時、シュレッダにかけられた文書やバインダを
含むゴミ袋の載った台車を動かしている最中の多数の職員を発見した。より綿密な調査で、査察官は、
ロットの照合のフォーム、洗浄及び分注のログ、教育評価、上皿天秤の印刷物を発見した。
貴社は回答の中で、貴社の従業員は貴社の文書手順に違反していることを認めた。貴社は、データ・
インテグリティの原則の不十分な認識、訓練と教育、監督、問題解決能力に根本原因があるとした。
貴社はこの不備の範囲を完全に評価していないので、貴社の回答は不十分である。また貴社は、作業
の管理や、文書化とデータ・インテグリティに関する監督を実施するための品質部門の管理に関する
重大な不具合に適切に対処していなかった。
査察後、我々査察官は、貴社のライブカメラが、製造スタッフが便宜上お互いに文書にサインをして
回覧に回しているのを示していることに気付いた。我々査察官は、製造スタッフの場所を訪問する
ことを要求したが、査察官は、間違った場所に送られた。この出来事は、我々査察官を遅らせ、
実施されている活動の同時の確認を妨げた。
貴社は回答の中で、貴社のカメラの位置に関する処置は不正確であると述べた。貴社の回答は不適切
である。貴社は、なぜ、2人の品質部門の職員が、この査察の開始1週間前に、間違ったカメラの位置
の処置をレビュし承認しているかを説明することを怠った。
この文書への回答の中で以下の情報を提出せよ：
・品質部門が効果的に機能するための権限とリソースが与えられていることを確実にするための包括
的なアセスメントと改善の計画
アセスメントには、これに限定されないが、以下のことを含むべきである。
〇貴社で使用されている手順が安定していて適切であるかどうかの判断
〇適切な手順の順守を評価するために品質部門の作業全体の監督のための規定
〇品質部門の出荷判定の前の、各ロットと、それに関連する情報の完全で最終的なレビュ
〇全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための調査の監督と承認 及び 品質部門の
その他の職務からの解放
また、経営陣が、品質保証と信頼できる作業をいかに支えるかについても述べよ：
これに限定されないが、新しく発生した製造/品質の問題に積極的に対応し、継続した管理状態を保証
するためのタイムリーなリソースの提供について含めよ。
・どの文書化手順が不十分かを判断するための貴社の製造及び試験の作業全体で使用されている文書
化システムの完全なアセスメント
貴社が、帰属可能・判読可能・完全・オリジナル・正確・同時性のある記録を貴社の作業を通じて
保持していることを保証するために、貴社の文書化手順を包括的に改善する詳細なCAPAの計画を
含めよ。
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性
を適切に保証していない。CGMPを遵守したデータ・インテグリティの手順を制定して遵守するための
ガイダンスとして、FDAのガイダンス文書：Data Integrity and Compliance With Drug CGMPを見よ。
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。
Ａ．データの記録と報告の不正確性の範囲の包括的な調査
貴社の調査には、以下のことを含めるべきである。
・調査の手順と方法論の詳細
アセスメントでカバーされる全ての試験・製造作業・システムの概要と、貴社が評価から除外
しようとしている作業の正当性
・データの不正確さの性質、範囲、根本原因を特定するための、現在とかつての従業員のインタ
ビュ
我々はこれらのインタビュが、適格性のあるサードパーティによって実施されることを推奨する。
・貴社の製造所におけるデータ・インテグリティの不備の範囲のアセスメント
省略、変更、削除、記録の破壊、非同時の記録の完成、その他の不備を特定せよ。貴社が発見
したデータ・インテグリティの欠落している貴社の製造所の全ての作業を述べよ。
・試験とその他のデータ・インテグリティの不備の性質の包括的で回顧的な評価
我々は、潜在的な不履行が確認された分野の専門知識を持った適格性のあるサードパーティが
全てのデータ・インテグリティの欠落を評価することを勧める。
Ｂ．貴社の医薬品の品質において発見された不具合の潜在的な影響に関する現在のリスクアセスメント
貴社のアセスメントには、データ・インテグリティの欠落の影響を受けた医薬品の出荷により患者
に引き起こされるリスクの分析と、継続的な作業により引き起こされるリスクの分析を含めるべき
である。
Ｃ．グローバルな是正処置・予防処置の計画の詳細を含む、貴社のマネジメント戦略
貴社の戦略には以下のことを含めるべきである。
・分析データ、製造記録、FDAに提出される全てのデータを含む貴社が生成する全てのデータの
信頼性と網羅性を、貴社がどのように保証するかを述べた詳細な是正処置の計画
・現在のアクションプランの範囲と深さが、調査とリスクアセスメントの結果に釣り合うという
エビデンスを含むデータ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述
データ・インテグリティの欠落の責任がある個人が、貴社でCGMP関連または医薬品の申請の
データに影響を与得ることができる状態のままかどうかを示せ。
・顧客への通知や製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するために安定性プログラムへの
ロットの追加、製品の申請アクション、強化した苦情モニタリングなど、患者を守り、貴社の
医薬品の品質を保証するために、貴社がとった、または、とろうとしているアクションを述べた
暫定的な手段
・貴社のデータの完全性を保証するための、手順、工程、方法、管理、システム、監督、人的
資源（例：教育、職員の改善）に対する改善努力と強化を述べた長期の手段
・既に進行中または完了した上記の全ての活動に関する状況報告
●CGMPコンサルタントの推奨
我々は、我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために
21 CFR 211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また、我々は、
貴社がFDAとコンプライアンス状態を遵守しようとする前に、適格性のあるコンサルタントが、貴社の
全ての作業のCGMP順守について包括的な監査を実施し、貴社が実施してきた全ての是正処置・予防処置
の完了と効果を評価することを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の
経営陣には、全ての不備とシステムの欠陥を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、これら
の違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
FDAは2020年1月21日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品製造業者
としてのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
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いかがでしたでしょうか。
1件目は、出荷前の試験や入荷時の試験を怠っているという、品質管理の根本に対する指摘でした。
ただ、品質管理の根本といっても頻繁に見られる指摘ですので、参考にしてみていただければと思い
ます。
2件目は、OOS（Out of Specification）の結果が3回も出ているのに、原因を調査せずにそれらを全て
無効にし、合格の結果が出るまで分析を繰り返したことが指摘されていました。
OOSの原因調査の不十分さだけでなく、データ・インテグリティの欠陥についても指摘されています
ので、これも是非参考にしていただければと思います。
☆次回は、8/1（土）に配信させていただきます。
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『ASTROM通信』担当 橋本奈央子
2020.07.01
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太田和宏様
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今年も折り返し地点にきてしまいましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか？
今回はFDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から出されたウォーニングレター(2件)について見ていきたいと思います。
1件は、最近日本の製薬会社に出されたウォーニングレターです。一体何を指摘されたのか確認してみていただけれ
ばと思います。
最後までお読みいただければ幸いです。
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最近のウォーニングレターの概要
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名です。
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■WL:320-20-26■
インドの製造所の査察(2019/9/16～2019/9/27）でみつかった医薬品製造における重大なCGMP違反に関する2020/2/25付
ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は、医薬品の安全性・同一性・濃度・品質・純度を、公または制定した要求をこえて変える誤動作や汚染を防ぐ
ために、適切な間隔で装置や器具を洗浄・メンテナンスし、医薬品の性質の必要に応じて、消毒及び/または殺菌する
ことを怠った。
＜指摘１詳細＞
貴社の、XXと錠剤XXの装置XXを含む非専用装置の洗浄手順が不適切であった。我々の査察官は、排出されたちりの中
に異なる製品と思われる多数のXXとXXを含む残留物を発見した。貴社により実施されたこの製造装置から集められた
残留物の分析試験で、複数の有効成分の存在を確認した。
査察後、貴社は交差汚染の可能性を評価するために収集されたロットの保管サンプルの試験を実施した。
貴社の試験は、例えば以下のように、後の製品のロットの中に前の製品の有効成分の存在を確認した：
・錠剤XX内の有効成分XXの残留物
・錠剤XX内の有効成分XX、XXの残留物
貴社の回答は、試験された268のロットのうち261は、以前に製造された製品の痕跡を示さなかったと述べた。また、
貴社は、排出されたちりの中に発見された医薬品XXの残留物の層は、医薬品への汚染のリスクを引き起こさないと
いう意見を述べた。
貴社の回答は不適切である。複数のロットから得られた保管サンプルで、他の医薬品から汚染されたことがわかった。
しかし、貴社の回答は、汚染源について曖昧なままである。この明確な根本原因の不足は、貴社が重大な交叉汚染
問題を完全に解決したかどうかの疑いを投げかける。
さらに、保管サンプルの試験だけでは、交差汚染問題の範囲を判断し、それに関連するリスクを軽減するのには
不十分である。また、貴社は、試験されたロットの約10％において、前の製品の保持時間に発見した溶出物質の未知
のピークに対処することを怠った。貴社は、そのピークは、前の製品の標準溶液のピークと一致しなかったので、
キャリーオーバーは確認されなかったと述べた。しかし貴社は、未知のピークの特定とその発生源に対処した適切な
調査を提供しなかった。貴社は、製品の並びの干渉と不十分なピークへの対応のせいで分析方法に説明を求められた
ことに応答したが、これらの疑問を適切に解決する裏付文書が不足している。
貴社の評価の範囲が包括的である保証がない。貴社の保管サンプルの試験に関する論理的根拠は、製品の切替前の
最長のキャンペーンのキャリーオーバーの可能性における最大数で製品を選んでいるだけであった。貴社の選択は、
患者により高いリスクとなるかもしれない有効成分を特定するための毒物学上の危険アセスメントを含んでいるよう
に見えなかった。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・交叉汚染の危険の範囲を評価するための、貴社の洗浄の効果の包括的で独立した回顧的なアセスメント
残留物を不十分に洗浄された他の製造装置の特定、交差汚染された製品ロットが販売のために出荷されたかどうか
を判断するために拡張されたアセスメントを含めよ。アセスメントでは、洗浄手順と実務の不備を特定し、2製品
以上の製造に使用される製造装置の部品も含めなければならない。
・貴社の洗浄手順と実務の適切な改善を含む、回顧的なアセスメントに基づく是正措置・予防措置（CAPA）と、その
完了のタイムライン
装置の洗浄のライフサイクル管理に関し貴社の工程内の脆弱性の詳細な要約を提出せよ。洗浄の有効性の向上、
全ての製品と装置のための適切な洗浄実施についての改善された継続的な検証、その他の全ての必要される改善を
含む、貴社の洗浄プログラムの改善について述べよ。
〇この全体的な改善に加えて、上で述べられた具体的な交叉汚染の事象を引き起こした状態を効果的に改善するため
に始められている具体的なCAPAの情報を提供せよ。以下のことに限定されないがCAPAの効果を判断する貴社の
コンサルタントによる独立したレビュの情報を提出せよ：
＊具体的な頻度と、全ての関連装置の接洗浄すべき場所を含む、洗浄とメンテナンスの手順の強化のリスト
（例：XX、XX、配管）
＊XX、XX、配管以外の交叉汚染の汚染源の特定
＊残留物のキャリーオーバーを特定するための貴社の分析方法の妥当性の判断
＊貴社の保管サンプルで発見された未知のピークに関する貴社の調査
＊検証中に確認された製品の並びの干渉や共溶出のピークの干渉などの課題が適切に解決されたことを示すための
裏付けとなるエビデンス
＊調査の範囲とそれに関連するCAPAの範囲の妥当性
〇我々は、貴社がちりの洗浄度とXXを判断するために検証を実施していることも理解している。規定の貴社の洗浄間隔
の経過前に、ちりからの交叉汚染を防ぐための暫定的な手段について説明せよ。
・貴社の医薬品製造作業においてワーストケースと特定された状態を含むことに重点をおいた貴社の洗浄バリデー
ションプログラムに対する改善の最新情報
改善は、これに限定されないが、以下のすべてのワーストケースの特定と評価を含むべきである：
＊高い毒性を持つ医薬品
＊高い有効性を持つ医薬品
＊洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品
＊洗浄を難しくする特性を持った医薬品
＊洗浄を最も難しくする部分の拭き取り場所
＊洗浄前の最大保留時間
更に、新しい製造装置や製品の導入前に貴社の変更管理システムでとられるべきステップについて述べよ。
・貴社が保管サンプルの検証の中で適用した残留物回収のための補正係数の完全な記述
計算例と貴社がキャリーオーバーを確認した7ロット全てについての適用を含めよ。補正係数の適用により、
交差汚染されたと思われるロットがリスクアセスメントから差し引かれたかどうかを述べよ。
・汚染がみつかった7つの製品に関し、非専用装置で先に製造された少なくとも30ロットの詳細について情報を提出
せよ。製品の名前、加工のステージ、全ての装置の特定、製造日を含めよ。また、これらの先のロットと、配管内
に存在した残留物、汚染が発見された製品のロットの間の相関関係を浮き彫りにせよ。
●指摘２
貴社は、ロットが既に出荷されたかに関わらず、説明のつかない食い違いや規格を満たさないロットまたはその成分
の徹底的な調査を行うことを怠った。
＜指摘２詳細＞
2018年の後半に、貴社は短い期間HEPA(High Efficiency Particulate Air)フィルタの過度の普通でない不具合を経験
した。横漏れと媒体の不具合により45フィルタ以上が役に立たなかった。フィルタはしばしば同じ部屋に隣接して
いた。貴社は、これらのフィルタの完全性の試験の不履行について適切に調査することを怠った：
・DEV-1011-2018-00322、2018年12月、ラインXX(ユニットXX) 定期的な空気の層流の完全性の試験中に11フィルタ
の不具合が発見された。
・DEV-1011-2018-00246、2018年9月、ラインXX(ユニットXX) 無菌通路の14フィルタでフィルタの媒体のもれ、
22フィルタの横漏れが見つかった。
・DEV-1011-2018-00261、2018年10月、ラインXX(ユニットXX) 無菌の注入物質充填ラインの定期的洗浄中に大きな
目に見えるダメージがみつかった。
貴社の調査によれば、最も可能性のある原因は、ガスケットの悪化と適時のフィルタ交換の不足だった。
特に、いくつかのフィルタは、貴社の手順内のXX年という許容限界を既に超えてXX年以上前に設置されていた。
アメリカ市場向けの約80ロットの品質が低下していた。
無菌状態を保証するためにHEPAフィルタの完全性は不可欠ある。貴社の調査は、HEPAフィルタの不具合が無菌処理
ラインや製品品質の無菌状態を損なうかどうかを判断するために、環境データとその他の製造情報を十分に評価しな
かった。
我々は、貴社がHEPAフィルタの完全性の不具合に関する逸脱の独立した回顧的レビュを実施すると約束したと認識
している。しかし、貴社の回答は、市場のロットに影響がないことを裏付ける十分なデーが不足しているので、
不十分である。例えば：
・貴社の回答は、フィルタの不具合により影響を受けた可能性のある製品について貴社のアセスメントの情報が
ない/不明確に文書化されている。不明確な要素は、これに限定されないが、壊れたフィルタで起こりうる逸脱の
相関関係、落下菌測定法の露出時間内の矛盾、手順に従って実施された洗浄及びXX活動の保証の欠如がある。
これら及びその他の調査不足に対処され、CAPAが確認されたかどうかがはっきりしない。
・貴社の回答は、2018年5月から2018年8月までのXX室の環境モニタリングにおける逸脱の増加傾向を認めたが、
これらの逸脱がHEPAフィルタの不具合と無関係であることを示す十分なエビデンスが欠けいている。
・我々は、この期間にISO5 エリアの微生物環境の逸脱により、あるロットを不合格にしたと認識している。貴社の
回答は、2018年4月から2018年9月までで、ユニットXXで製造された約18ロットが不合格になったことを示した。
貴社の回答は、発生した不具合のタイプ、根本原因、同じ状況下で製造された他の製品への影響、不合格になった
ロットがアメリカ市場向けかどうかに関わらず実施された全てのCAPAに関する情報を含むことを怠った。
不適切な条件下で製造された全てのロットが十分に評価され、貴社が無菌工程に関連する汚染の危険を特定していた
という保証がない。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
・逸脱・矛盾・苦情・規格外(OOS)の結果・不具合の調査に関する総合的なシステムの包括的で独立したアセスメント
このシステムを改善するための詳細なアクションプランを提出せよ。貴社のアクションプランには、これに限定
されないが調査能力の大幅な向上、範囲の決定、根本原因の評価、CAPAの効果、品質保証部門の監督、文書化された
手順が含まれる。貴社が調査の全てのフェーズが適切に実施されることをいかに保証するかについて述べよ。
・CAPAの独立したアセスメントと改善計画
職員が適切な調査能力を持ち、根本原因を分析し、CAPAの効果を保証するかどうかを評価したレポートを提出せよ。
また、貴社の品質システムが、貴社が定期的に調査の傾向を分析し、必要な場合は、CAPAプログラムの改善を実施し、
品質部門の判断の権限を保証し、タイムリーに製造ライフサイクルの改善を促進する経営陣の管理を受けることを
保証するかどうかを判断せよ。
・アメリカ市場向けに2018年2月から12月の間に製造された全てのロットに関し、ISO5 エリアとXXルームとXXルーム
の接触表面（作業者の手袋を含む）の全ての環境データを提出せよ。
これらの場所のアクション/アラートのリミット、その日に製造されたロット、微生物の特定と、そのロットが
アメリカに供給されたかどうかについて提出せよ。HEPAフィルタの不具合とこれらの微生物の逸脱の相関関係の
可能性も提出せよ。
・アメリカに販売されたすべての製品の品質又は安全性のリスクの可能性に対処するための貴社のアクションプラン
・なぜ非常に短い期間に、多数の集中したHEPAフィルタの不具合が発生したかを説明する、詳しい根本原因の分析
●指摘３
貴社は、無菌をうたう製品の微生物汚染を防ぐために設計された、無菌及び滅菌工程のバリデーションを含む文書化
された手順に従うことを怠った。
＜指摘３詳細＞
貴社は、貴社の無菌作業中に一方向流が存在するかどうかを評価するための煙の検証を実施することを怠った。
例えば：
・貴社は、ユニットXXとXXの中で、無菌作業中のエアフロ―のパターンを適切に文書化していなかった。多数の
ケースで、エアフロ―のパターンが明らかではなく、不十分な煙の検証、障害物、不十分なカメラアングルにより
評価ができなかった。
・貴社は、ユニットXX内の動的な状態の移動型台車のエアフロ―パターンの評価の実施を怠った。移動型台車は、
無菌充填ラインのセットアップ時に装置の部品や器具を運ぶためや、主要な包装材料(例：滅菌された栓)の
クリーンルームへの定期的な移動のために使用されている。
一方向のエアフロ―の介入の影響を評価し、必要な場合は設計変更がされることを保証するために、綿密な煙の
検証が不可欠である。
我々は、貴社が新しい煙の検証を実施すると約束したと認識している。また、我々は、貴社が暖房・換気・エアコン
システムの変更、追加の粒子計数機の設置を含む無菌ユニットの設備の改善を完了すると約束したと認識している。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
・これに限定されないが、以下のような独立したアセスメントを含む、貴社の無菌工程、装置、設備に関するすべて
の汚染の危険の包括的なリスクアセスメント
〇ISO5エリア内の全ての人の動き
〇装置の設置と人間工学
〇ISO5エリア内及び周囲の部屋の空気の品質
〇設備のレイアウト
〇人の流れと原材料の流れ（滅菌作業を実施しサポートするために使用される全ての部屋全体）
・汚染の危険のリスクアセスメントで見つかったことに対処するための、タイムラインを添えた詳細の改善計画
無菌工程作業の設計と管理に対して行われる具体的な改善について述べよ。
●医薬品製造の一時停止
我々は無菌ユニットXXとXX(ラインXX)内の製造を一時停止するという貴社の判断を認める。これらのCGMPの違反の
修正は、アメリカ市場向け医薬品の製造作業を再開する前に必要であることに注意せよ。全ての是正が実施されたら、
製造とアメリカ市場への医薬品の販売を再開する前に連絡せよ。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、これらの違反を調査
し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者としてのいかなる
新しい申請やリストの補完の承認を保留する。
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■WL:320-20-37■
日本の製造所の査察(2019/11/18～2019/11/26）でみつかった医薬品製造における重大なCGMP違反に関する2020/6/9付
ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は、品質管理部門に適用される文書化された責任と手順を制定し、そのような文書化された手順に従うことを
怠った。
＜指摘１詳細＞
我々の査察は、貴社の品質部門が、クリーンルームの管理に関わる多数の重大な活動を含む運転停止後、無菌製造工程
の再開の前に、適切なステップを踏まなかったことに気付いた。貴社の品質部門は、貴社の手順によって示された通り
の無菌工程のシミュレーション（即ち、培地充填）を実施せずにXXの充填作業を再開するための製造作業を許可した。
貴社は、この逸脱の後に製造をし、アメリカ市場にXXのいくつかのロットを出荷した。
貴社は回答の中で、XX製造ラインに関し無菌工程のシミュレーションを実施すると約束し、運転停止後の工程のシミュ
レーションが実施されることを保証するために貴社のシステムを強化するつもりであると述べた。貴社は、製造再開
の手順は製品のリリース前に環境モニタリングデータとユーティリティの結果の利用を求めているので、製品への
悪影響はないと述べた。
クリーンルームの管理に関わる運転停止後に、設備内で製造された製品の無菌保証の影響を適切に評価することを
怠っているので、貴社の回答は不十分である。環境モニタリングとユーティリテイデータだけでは、医薬品の無菌
状態を保証するクリーンルームの適切な管理が復旧したことを裏付けるには十分でない。
この文書への回答の中で以下の情報を提出せよ：
・貴社の品質部門が効果的に機能するために権限とリソースが与えられていることを保証するための包括的なアセス
メントと改善の計画
アセスメントには、これに限定されないが以下のことも含めよ。
〇使用されている手順が安定していて適切であるかどうかの判断
〇適切な手順の順守を評価するための、貴社の作業全体にわたる品質部門の監督の規定
〇品質部門の出荷判定前に、各ロットとそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ
〇全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための調査の監督と承認 及び 品質部門のその他の職務から
の解放
・これに限定されないが、経営層が、新たに発生した製造/品質の問題に積極的に対処し、継続的な管理状態を保証
するためにリソースをタイムリーに提供することを含む、品質保証と信頼できる作業をいかにサポートするかの記述
・適切な無菌条件の保証を提供しなかった条件下で製造され販売された製品のリスクアセスメント
●指摘２
貴社は、無菌をうたう製品の微生物汚染を防ぐために設計された、無菌及び滅菌工程のバリデーションを含む文書化
された手順に従うことを怠った。
＜指摘２詳細＞
貴社は、工程のシミュレーションに関する適切な手順を制定していなかった。
■不十分は無菌プロセスシミュレーション(培地充填)
貴社の培地充填プログラムは、無菌工程作業が微生物汚染を防ぐために適切に実施されたという保証が不足している。
貴社は、完全なユニット（容器密閉システムを伴うユニット）を培地充填から取り除いた。例えば、XX内で実施された
ロットXXの培地充填中に、貴社は傷の無いバイアルXXを取り除き、それらを培養しなかった。貴社はこれらの完全な
バイアルを取り除くことの適切な正当化の理由に欠けいていた。貴社は、このユニットは、所定の分析試験のために
取り除かれたと示したが、この試験は培養の後に実施された可能性がある。
さらに貴社の培地充填は、XX作業によりもたらされる重大な危険を含んでいる商用生産の汚染リスクを十分に考慮して
いなかった。この作業は、XXからの手動の無菌原料の移動を含む。
また、我々の培地充填の記録のレビュで、製造作業に関して責任がある少なくともXX人の複数の職員が、機能をシミュ
レーションするインターベンションを実行しなかったことを発見した。例えば、手動のXXステップを実施する全ての
無菌作業職員は、この作業をシミュレーションすることを要求されていなかった。
貴社は回答の中で、培養から完全なバイアルを抜きとることは、貴社のプロセスシミュレーションのSOPの違反になる
ことを確認した。貴社は、これらの特定のバイアルを充填する前に危険なインターベンションは発生しなかったので、
培地充填ロットは有効なままであると示した。これらのバイアルの不備は、貴社の作業内の汚染の危険を検知するため
の感度をむしばむので、貴社の回答は不十分である。
貴社は回答で、製造工程により適切に反映させるように容器のワーストケースを判断するために、XX作業に関しアセス
メントを実施するつもりであると述べた。我々は貴社がプロセスシミュレーション手順を改訂し、新しいプロセス
シミュレーション実施していることを知っている。しかし、貴社は、プロセスシミュレーションが不十分な場合、
製造された製品に関する無菌性のリスクを評価していないので、貴社の回答は不完全である。
■不十分な無菌の行動
危険な無菌処理作業は適切に管理されていない。我々査察官は、ISO5 で操作を行う作業者がロットXXのXXの製造中、
不十分な無菌手順を行うのを見た。例えば、作業者は：
・カーテンやコンピュータのタッチスクリーンなどの表面に接触後、手袋をした手を消毒することを怠った。
・ゆっくり慎重な無菌作業よりむしろ、素早い動きで操作を実施した。
我々は、貴社の回答から、貴社が無菌の行動について再教育したことを認めるが、貴社は、この教育を監督スタッフ
に広げなかった。また、貴社は、教育の効果の確認に取り組まなかった。
■無菌工程エリアで使用される原材料の不適切な管理
機器の表面を拭くために無菌処理クリーンルーム内で使用される殺菌剤のXXの拭き取りのトレーサビリティが不足して
いた。貴社が我々査察官に提出したXX証明は、拭き取りに使用された原材料の識別番号と照合していなかった。貴社の
品質部門も拭き取りの受理と承認の記録を適切に保持していなかった。
我々は、貴社の無菌処理クリーンルーム内に持ち込まれるXXの拭き取りの潜在的な影響を判断するためのリスクアセス
メントを実施し、製品の無菌性に関しリスクが低いと結論づけたと認識している。
しかし、貴社は、クリーンルームに移動する前の原材料の受領と評価による適切な管理の代わりに、殺菌剤の使用、
環境モニタリング、殺菌の定性的な指標に頼っていたので、貴社のアセスメントは不適切である。さらに、貴社は
回答で、照射殺菌証明にロット番号のトレーサビリティが不足していることを認めた。
無菌医薬品の製造に関するCGMPの要求を満たす助けとして、FDAのガイダンス文書
Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practiceを見よ。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・これに限定されないが以下のこと含む独立したアセスメントを含む、貴社の無菌工程、装置、設備に関する全ての
汚染の危険のリスクアセスメント：
〇XXエリア内の全ての人の動き
〇装置の設置と人間工学
〇人の流れと原材料の流れ（滅菌作業を実施しサポートするために使用される全ての部屋全体）
〇クリーンルームで使用するのに適切な外注消耗原材料(例：無菌拭き取りに使用可能)
〇ISO5エリア内の全ての使用可能な品目の受領、評価、無菌取扱い
・アメリカ市場にある使用期限内の全てのロットの、貴社のリスクアセスメントから得られた危険の知識を取り入れた
包括的で独立した回顧的レビュ
回顧的レビュにより貴社が開始しようとしている追加のアクションも含めよ。
・過去2年間の環境モニタリングデータ
逸脱が見つかった場合は、微生物の総数と識別の詳細と、実施した調査のサマリ
・製造中の適切な無菌手順とクリーンルームの行動を保証するための貴社の計画
全ての製造ロットの所定の効果的な監督を保証するためのステップを含めよ。無菌処理中の品質部門の監督
(例：監査)の頻度と、そのサポート作業も述べよ。
●指摘３
貴社は、ロットが既に出荷されたかに関わらず、説明のつかない食い違いや規格を満たさないロットまたはその成分の
徹底的な調査を行うことを怠った。
＜指摘３詳細＞
貴社は装置の誤動作の適切な調査が不足していた。いくつかの調査は、十分な根本原因の対応や、適切な範囲の保証も
なしに、延長した期間中に存続する製造のリスクを許可した。
■黒い粒子の発生
XXバイアルのXXロット以上の中の黒い粒子の発生に関する貴社の調査は、不完全であった。これらの調査は、粒子を
XXと判断した。
例えば、2019年8月23日に開始された逸脱報告TW67805は、これらの再発生した事象の徹底的な調査を含まなかった。
調査にはCAPAの計画が不足していたが、貴社は、粒子はバイアルの底にあるので容易に検知されるため、製品への
影響はないと結論づけた。
貴社は回答でこのタイムフレームで製造されたロットの全てのバイアルは最終製品の注入中に不合格とされたので、
黒い粒子の汚染の製品への影響はないと述べ、全てのロットはAQL(Acceptable Quality Level)検査で合格になった。
貴社は、いかに凍結乾燥された固形物にうまった金属粒子を検知するために目視検査だけに自信をもって頼ることが
できるのかを説明しなかったので、貴社の回答は不十分である。貴社は、アメリカ市場に既に出荷された製品に関する
リスクアセスメントを実行せずに製造作業を続けることも許可した。
■XXの誤動作
貴社は、XXが適切にメンテナンスされ意図した通りに機能することを保証することを怠った。メンテナンスの問題は
2018年5月から2019年5月の間のXXの中の増加に寄与していると特定された。その結果として、いくつかの工程内の
ロットは不合格になった。複数の調査が実施されたが、問題の正しい根本原因は迅速に特定されず、修正されなかっ
た。その後、XX中に、このXXの再評価で全てのXXのバイオインジケータが陽性と判明した。
貴社は回答の中で、XXの問題の根本原因はXXだったと述べた。しかし、貴社は誤動作したXXが注入物質の成分を滅菌
するために延長された期間中に使用された理由を適切に説明することを怠った。貴社は、メンテナンスと調査の管理
監督を改善するための包括的な約束も欠けていた。この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・製品XX内で検知されなかったXX粒子の影響に関し、2018年5月以降製造されたXXロット全ての包括的で回顧的で独立
したレビュ
・アメリカ市場に出荷され使用期限内のXXのIDXXを使って滅菌された成分の全てのロットの包括的で回顧的で独立
したレビュ
・これに限定しないが、以下のことを含む装置XXの適合性とサイクルのアセスメント
〇時間を含むパラメータXXのレビュ、XX、XXまたはそれ以上の無菌保証レベルを保証するためのXXの設定
〇無菌工程のために使用されるXXと関連したメンテナンスとエンジニアリングコントロールの適格性の評価
・逸脱と不具合の調査に関する貴社のシステムの包括的で独立したアセスメント
このシステムを修正するための詳細なアクションプランを提供せよ。貴社のアクションプランは、これに限定され
ないが、調査能力の大幅な改善、範囲の決定、根本原因の評価、CAPAの効果、品質部門の監督、文書化された手順を
含めるべきである。貴社が調査の全てのフェーズが適切に実施されたことを保証する方法に対処せよ。
・設備と装置の所定の慎重な作業の管理監督を実施するための貴社のCAPAの計画
この計画は、装置/設備の性能の問題の迅速な検知、効果的な修繕の実施、適切な予防保守スケジュールの順守、
装置/設備のインフラに対するタイムリーな技術的更新、継続的なマネジメントレビュのために改善されたシステム
を保証すべきである。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、これらの違反を調査
し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者としてのいかなる
新しい申請やリストの補完の承認を保留する。
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まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
いかがでしたでしょうか。
今回取り上げた2件は、どちらも、
・逸脱や不具合の調査の不足
・無菌手順の制定と順守の不足
が指摘されていました。
不具合発生時の調査範囲の決定、根本原因の特定、影響の評価は、どの会社様にとっても難しい部分ではないかと
思います。“原因が特定できればとっくに対処している”という話もあるとは思いますが、そのような難しい状況で、
FDAは何を指摘し、どのような説明を求めているかを参考にしてみていただければと思います。
☆次回は、7/15（水）に配信させていただきます。
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