ASTROM通信バックナンバー

 ～安全な医薬品の安定供給をご支援する～

こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

朝晩はかなり涼しくなってきましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回も、FDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から、製薬会社向けに出されたウォーニング
レター(2件)について見ていきたいと思います。
今回は、FDAの査察に備えて品質文書を偽造したことで話題になっている中国の製造所に対する
レターが含まれています。
最後までお読みいただければ幸いです。


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最近のウォーニングレターの概要　　
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。
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■WL:320-19-31　中国の製造所の査察(2019/3/18～2019/3/22）でみつかった医薬品製造における
重大なCGMP違反に関する2019/8/2付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
１．貴社は、すべての成分、医薬品の容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、製品の合格/不合格
　　を判断するための責任と権限を持った品質管理部門を制定することを怠った。
貴社の施設の査察中、貴社の品質スタッフが我々査察官に多数の品質文書を提供した。提供された
文書に対する懸念に基づいて我々査察官がこれらの文書の正当性について貴社の品質マネージャに
質問した。貴社のジェネラルマネージャと品質マネージャは、提供された多数の文書は、実のところ、
“この査察のために”偽造されたものだと述べた。
偽造文書としては、洗浄バリデーション報告、多数の製品のバッチレコード、年次製品照査がある。
更に貴社はこれに限定されないが以下のものを含む製品の製造に関しCGMP要件を裏付ける基本的な
記録を提供できなかった。
・装置の適格性評価（21 CFR 211.63）
・原材料の適格性評価　及び　原薬の試験（21 CFR 211.84）
・最終製品と原材料の試験の適格性評価（21 CFR 211.165）
・製品の安定性プログラム（21 CFR 211.166）
・バッチレコード（21 CFR 211.188）
・プロセスバリデーション（21 CFR 211.100）
貴社は回答の中で、いくつかの手書きのCGMP文書を提出した。しかし、貴社の過去の偽造文書を考え
ればFDAはそれらの正当性について懸念する。
貴社は不備の範囲を完全にレビュし、貴社のシステムを包括的に修正したというエビデンスを提供し、
貴社の医薬品の製造作業の継続的な管理を保証する手順とプログラムを実装することを怠ったので、
貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、以下のものを提供せよ。
・貴社の品質部門が効果的に機能するための権限とリソースを与えられていることを保証するための
　包括的なアセスメントと修正の計画
　アセスメントには、これに限定されないが、以下のことを含むべきである。
　○貴社で使用されている手順が安定していて適切であるかどうかの判断
　○適切な手順の遵守を評価するための品質部門による貴社の作業全体の監督に関する対策
　〇品質部門の出荷判定前の、各ロットとそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ
　〇調査の監督と承認、及び、すべての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための他の
　　あらゆる品質部門の職務の実行
・逸脱、食い違い、苦情、規格外(OOS : Out-of-Specification)の結果、不具合の調査に関する貴社
　の総合的なシステムの包括的で独立したアセスメント
　このシステムを修正するための是正処置・予防処置(CAPA)を含めよ。貴社のCAPAの計画には、これ
　に限定されないが、調査能力の大幅な向上、調査範囲の決定、根本原因の評価、品質部門の監督、
　文書化された手順を含むべきである。CAPAの計画には、調査の全ての段階が適切に実施され、CAPA
　が効果的であることをいかに保証するかについても取り組むべきである。
・成分、容器、蓋の全ての供給業者に適格性があり、原材料に適切な使用期限とリテスト日が指定
　されているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ
　レビュは、入荷した原材料の管理が、不適合の成分、容器、蓋の使用を防ぐために適切であるか
　どうかの判断も含むべきである。
・文書化手順のどこが不十分かを判断するための貴社の製造及び試験の作業で使用されている文書化
　システムの完全で独立したアセスメント
　作業全体を通じて、帰属可能で判読可能で完全で原本性があり正確で同時性のある記録を保持して
　いることを保証するために、貴社の文書化手順を包括的に修正する詳細なCAPAの計画を含めよ。
・サードパーティのコンサルタントにより実施されたデータ・インテグリティのアセスメントの概要
　アセスメントには、独立した評価の対象である貴社の作業の全ての局面の詳細な記述と、アセス
　メントの深さと範囲を含む手順のコピーを含めよ。
完全な修正の要望に関し、以下の、”データ・インテグリティの修正“を見よ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々は、我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために、
21 CFR 211.34章に規定された適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また、我々は、貴社
がFDAの求める状態を遵守しようとする前に、適格なコンサルタントが、貴社の全ての作業のCGMP順守
について包括的な監査を実施し、貴社が実施してきた全ての是正処置・予防処置の完了と効果を評価
することを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の
経営陣には、全ての不備と不具合を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
コンサルタントは、貴社の修正された品質システムが要件を満たしていて、FDAに提出された全ての
文書が正当であるという証明を提出せよ。
●品質システム
貴社の品質システムは不十分である。21 CFR のPart210,211のCGMP要件を満たすための品質システム
とリスクマネジメントアプローチを実装するための手助けとして、FDAのガイダンス文書
“Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations”を見よ。
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性
を適切に保証していない。CGMPを遵守したデータ・インテグリティの手順を制定して遵守するための
ガイダンスとして、FDAのガイダンス文書“Data Integrity and Compliance With Drug CGMP”を見よ。
我々は、貴社の改善を助ける適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。この文書への
回答において、次の情報を提供せよ。
Ａ．データの記録と報告の不正確性の範囲の包括的な調査
　  貴社の調査には、以下のことを含めるべきである。
　  ・調査の手順と方法論の詳細
　　　アセスメントでカバーされる全ての試験室・製造作業・システムの概要と、貴社が評価から除外
　　　しようとしている作業の正当性
　　・データの不正確さの性質、範囲、根本原因を特定するための、現在とかつての従業員のインタビュ
　　　我々はこれらのインタビュが、適格性のあるサードパーティによって実施されることを推奨する。
　　・貴社の製造所におけるデータ・インテグリティの不備の範囲のアセスメント
　　　省略、変更、削除、記録の破壊、非同時の記録の完成、その他の不備を特定せよ。貴社が発見した
　　　データ・インテグリティの欠落している貴社の製造所の全ての作業を述べよ。
　　・試験と製造に関するデータ・インテグリティの不備の性質の包括的で回顧的な評価
　　　我々は、潜在的な不履行が確認された分野の専門知識を持った適格性のあるサードパーティが全て
　　　のデータ・インテグリティの欠落を評価することを勧める。
Ｂ．貴社の医薬品の品質において発見された不具合の潜在的な影響に関する現在のリスクアセスメント
　　貴社のアセスメントには、データ・インテグリティの欠落の影響を受けた医薬品の出荷により患者に
　　引き起こされるリスクの分析と、継続的な作業により引き起こされるリスクの分析を含めるべきで
　　ある。
Ｃ．グローバルな是正処置・予防処置の計画の詳細を含む、貴社のマネジメント戦略
　　貴社の戦略には以下のことを含めるべきである。
　　・分析データ、製造記録、FDAに提出される全てのデータを含む貴社が生成する全てのデータの
　　　信頼性と網羅性を、貴社がどのように保証するかを述べた詳細な是正処置の計画
　　・現在のアクション・プランの範囲と深さが、調査とリスクアセスメントの結果に釣り合うエビ
　　　デンスを含むデータ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述
　　　データ・インテグリティの欠落の責任がある個人が、貴社でCGMP関連または医薬品の申請の
　　　データに影響を与得ることができる状態のままかどうかを示せ。
　　・顧客への通知や製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するために安定性プログラムへの
　　　ロットの追加、製品の申請アクション、強化した苦情モニタリングなど、患者を守り、貴社の
　　　医薬品の品質を保証するために、貴社がとった、または、とろうとしているアクションを述べ
　　　た暫定的な手段
　　・貴社のデータの完全性を保証するための、手順、工程、方法、管理、システム、監督、人的
　　　資源（例：教育、職員の改善）に対する改善努力と強化を述べた長期の手段
　　・既に進行中または完了した上記の全ての活動に関する状況報告
●不正商標表示の医薬品に関する違反
貴社の日焼け止めローションは、病気の診断・治療・緩和・手当・予防を目的とし、また/かつ、
身体の構造や機能に影響を与えることを目的としているので、医薬品であるが、製品のラベルに用法
や注意や適切な使用指示が含まれていない。
●医薬品の回収
我々は、FDAの査察で見つけたものに基づき、アメリカ市場に出荷された使用期限内の医薬品の回収に
同意したと認識している。
●結論
この文書で挙げた違反は、包括的なリストではない。貴社には、これらの違反を調査し、原因を判断
し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
FDAは2019年6月13日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品製造業者
としてのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。
出典：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/ningbo-huize-commodity-co-ltd-581345-08022019

■WL:320-19-32　インドの製造所の査察(2019/2/11～2019/2/20）でみつかった医薬品製造における
重大なCGMP違反に関する2019/8/2付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●貴社は、ロットが既に出荷されたかに関わらず、説明のつかない食い違いや規格を満たさない
　ロットまたはその成分の徹底的な調査を行うことを怠った。
貴社は定められたロットのリリース試験中に得られた以下の無菌の不具合の適切な調査を怠った。
・2018年6月4日に実施されたXXmg, XXmLの注射剤XX、ロットXXの無菌試験で、セレウス菌の成長が
　報告された。
・2017年11月24日に実施されたXXmg, XXmL, XXの注射剤XX、ロットXXの無菌試験で、Lysinbacillus
　 fusiformisの成長が報告された。
貴社の無菌の不具合の調査によれば、両事象に関する最も可能性の高い根本原因は試験の間違い
だった。
貴社の調査は、無菌試験中の微生物の汚染の可能性には十分に対処したが、製造の原因の可能性は
重視しなかった。
貴社の無菌の不具合の調査は、その結論を裏付ける十分なデータが不足していた。例えば、
・無菌試験は、ISOのクラス5の層流の環境内の密閉された試験システムを使って実施された。
　これらの状態は、無菌試験中の偶発的な汚染の取り込みの可能性を最小化する。調査は、その
　ような密閉された試験システムの中で発生したかもしれない特別な欠陥に適切に対処しなかった。
・負の制御において、微生物汚染は発見されなかった。
・ISOのクラス5の環境内の環境モニタリングデータは、無菌試験の実施中の微生物汚染を示さな
　かった。
・貴社の調査は、無菌試験中の無菌の欠陥を確認できなかった。
・貴社の調査は、無菌試験の実施の際に使用された試験手順、原材料、または技術における不具合
　を確認できなかった。
・製造の不具合の可能性は、適切に対処されなかった。
貴社は、製造の根本原因の可能性について十分に調査しなかった。
例えば、不合格の無菌試験中、隔離されていた微生物が、過去に試験設備の中で回収されていた
のだが、同じ微生物が無菌の不具合の6ヶ月前に製造エリアでも回収されていた。2017年11月24日
にXXgm,XXmlのUSP注射剤XX、ロットXXの無菌試験で回収されたLysinbacillus fusiformisは、
XXエリアの充填ラインで2017年9月1日に回収されていた。同様に、2018年6月4日にXXgm,XXmlの
USP注射剤XX、ロットXXの無菌試験で回収されたセレウス菌は、2017年12月2日にバイアルの
充填室で回収されていた。
試験室での発見にあまりに頼りすぎていた点で、環境データの貴社のレビュは不十分だった。
貴社は、データが、試験設備内の汚染の管理のリスクの可能性を示していると結論づけたが、
製造の不具合に十分に対処しなかった。特に、貴社の調査は、これに限定されないが、バイアル
の密閉工程のロバスト性を含む容器の密閉の完全性の危険に十分に対処することを怠った。貴社
の回答文書は、容器の密閉の完全性の試験（CCIT：Container Closure Integrity Test）の
結果の回顧的レビュの表を提出したが、それは、容器の密閉の完全性の不具合の可能性に関する
食い違い、逸脱、苦情、調査の包括的な評価が欠けていた。
とりわけ、貴社は、過去に、CCITの試験にもともと合格した製品のロットで、容器の密閉の完全性
の不具合により製品の回収を行っていた。容器の密閉システムの完全性は、製品の無菌を保証する
ために重要である。
貴社は、ロットの一部（サブロット）を不合格にし、残りのサブロットのアメリカ向け出荷を許可
した。
我々は、FDAとの話し合い後の、貴社の、出荷したサブロットの回収の判断と、無菌試験のアイソ
レータの設置の判断を認識している。また、我々は、貴社がこれらの不具合の更なるレビュを
実施し、文書内の根本原因の適切な詳細を提出するだけでなく、影響を受けたかもしれない他の
ロット（またはサブロット）に関する影響のアセスメントを実施するために微生物のOOSの調査の
手順を評価するという貴社の約束を認識している。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
・逸脱、普通でない事象、苦情、OOSの結果、不具合の調査に関する総合的なシステムのアセスメント
　貴社の是正処置・予防処置（CAPA）の計画には、これに限定されないが、逸脱、不具合、その他
　の欠陥の原因になりうる作業のばらつきの原因のレビュの厳格化を含めるべきである。
　また、CAPAの効果の評価に関する貴社の手順を含めよ。
・食い違い、逸脱、苦情、メンテナンス、ロットの欠陥の履歴の詳細、密閉作業のばらつきの可能性
　に関する調査と、容器の密閉の完全性の問題に関する記録の、包括的なサードパーティによる評価
　2016年7月以降の全てのレビュを含めよ。この評価に基づき、貴社の密閉工程と容器の密閉システム
　のロバスト性を評価するための最新の回顧的レビュを提出せよ。
・今後の無菌の不具合の調査に、これに限定されないが、特に、貴社の殺菌装置内の微生物の致死率
　の一様性のレビュや、容器の密閉システムの完全性等、製造作業の脆弱性の可能性の包括的な評価
　を含めることを保証する貴社の計画と手順
・この文書で話し合われた件以外で、2017年以降の複数の追加の無菌試験中の貴社による不透明な
　サンプルの発見に起因する、貴社の無菌試験の方法の包括的なサードパーティによるレビュ結果を
　提出せよ。明らかに誤りの不透明の測定値につながるばらつきの根本原因を除外するために改善
　された方法のロバスト性に重点をおくべきである。
・貴社の殺菌装置全体の熱分布と致死率の一様性に重点を置いた、殺菌装置の信頼性に関するサード
　パーティのレビュ
　このレビュでは、物理及び生物的なデータの完全な評価をすべきであり現在のF-valueとZ-value
　のデータの分析と、貴社の殺菌サイクルの正当性に関するいかなる前提も含めよ。
　温度マッピング/負荷実験、各ロットの微生物の指標に関するD-valueの判断、陽性の微生物指標
　の原因に関する詳細な分析を含めよ。2017年以降のバリデーション研究において確認された
　XX（または最も広いばらつきの位置）を明記せよ。
●繰り返しの違反
2017年8月7日～17日の前回の査察で、貴社が不十分に実施した微生物の調査において、FDAは同様の
CGMP違反の所見をあげた。繰り返しの不具合は、医薬品の製造の経営陣の監督と管理が不十分である
ことを示している。
貴社の経営陣は、全ての欠陥を完全に解決し、継続的なCGMP遵守の保証に責任がある。貴社は、
システムと工程と、最終的に製造された製品がCGMP要件に従うことを保証するために、貴社の製造
作業をすぐに包括的に評価すべきである。
●結論
この文書で挙げた違反は、包括的なリストではない。貴社には、これらの違反を調査し、原因を判断
し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品製造
業者としてのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。
出典：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/emcure-pharmaceuticals-limited-576961-08022019


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まとめ
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いかがでしたでしょうか。

1件目の査察対策のために品質文書を偽造した件。
レター内の“文書化手順のどこが不十分かを判断するための貴社の製造及び試験の作業で使用され
ている文書化システムの完全で独立したアセスメント”に関するパラグラフの中に、
ALCOAの原則（（Attributable（帰属性）、Legible（判読性）、Contemporaneous（同時性）、
Original（原本性）、Accurate（正確性））の記述がありました。
データ・インテグリティの改善を求めるレターはたくさん見てきましたが、ALCOAの原則そのもの
が書かれたレターを見た記憶がなかったので新鮮でした。
文書化作業の中でALCOAの１つ１つの要素を確実にしていかなければ、データ・インテグリティは
実現できないということあらためて実感しました。

☆次回は、10/1（火）に配信させていただきます。


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