ASTROM通信バックナンバー

 こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

うっとうしい梅雨空が続いていますが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて今回もFDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から、製薬会社向けに出されたウォーニングレター(2件)
について見ていきたいと思います。
ウォーニングレターに挙げられている指摘内容には、どこの会社様にも起こりうることが含まれています
ので、アメリカへの輸出があるなしに関わらず、是非参考にして頂ければと思います。


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最近のウォーニングレターの概要　　
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。
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■WL:320-19-24　インドの製造所の査察(2018/12/17～2018/12/22）でみつかった医薬品製造における重大
なCGMP違反等に関し、2019/5/31付ウォーニングレターに下記の指摘事項があげられています。
●CGMP違反
１．貴社の品質管理部門は、製造された医薬品がCGMPに従い、制定された同一性、含量、品質、純度に
　　関する規格を満たすことを保証するための責任を果たすことを怠った。
査察中、我々の査察官は、貴社の品質部門が、貴社のOTC医薬品の製造に関して適切な管理をしなかった
ことを発見した。例えば、貴社の品質部門は、以下のことを保証することを怠った：
・ロットのリリースの前に全ての試験が実施されレビュされていること
・契約試験機関が適切に評価されていること
・不合格品及び原材料の保管に関し適切な管理が行われていること
・安定性プログラムが制定されていること
貴社は、貴社の作業を監査するためのコンサルタントを雇ったと回答した。しかし、既に市場にある
医薬品の製造に関して不十分な品質部門の監督による影響に適切に対処していなかった。
この文書への回答の中で、貴社の品質部門が効果的に機能するために権限とリソースを与えられている
ことを保証するための是正処置・予防処置（CAPA）の包括的なアセスメントを提出せよ。アセスメント
には、これに限定されないが、以下のことを含めよ。
・貴社で使用されている手順が安定していて適切であるかどうかの判断
・貴社の業務全体を通して、適切な手順の遵守を評価するための品質部門の監督についての準備
・品質部門が出荷判定をする前の、各ロット及びそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ
・貴社の業務に関するコンサルタントの評価
２．貴社は、公式の、もしくは、その他の制定された条件を越えて医薬品の安全性、同一性、品質、
　　純度を変える可能性のある誤動作や汚染を防ぐために、装置や器具を適切な間隔で洗浄し、メンテ
　　ナンスし、医薬品の性質に応じて消毒/滅菌することを怠った。
貴社は、製品同士の交叉汚染を防ぐための製品の切り替えに関するバリデートされた洗浄作業もなく、
多数の局所用OTC医薬品を製造するために非専用装置を使用している。
我々の査察官は、器具、調剤室のドア、調剤やサンプリングに使用される層流保護ブースXXを含む製造
設備で、乾いた白いXXを発見した。
また、我々の査察官は、貴社の従業員が洗浄のログブックに事前に記入してサインし、装置の洗浄期間
の記録を偽造していることを発見した。例えば、２つのスクープ（ひしゃく）の洗浄が、まったく同じ
時間に記録され、設備が閉じていたにもかかわらず2018年の9月から12月の洗浄期間となっていた。
貴社は回答で、専用のスクープを使用し、層流ブースの洗浄の頻度を示した“AFワークステーションの
XXの使用と洗浄に関するSOP”に含めるつもりであると述べた。しかし貴社は、異なるOTC医薬品同士の
交叉汚染を防ぐために洗浄について十分に取り組んでいないかったので、貴社の回答は不十分である。
非専用装置の不十分な洗浄は製品同士の交叉汚染を招く可能性がある。
この文書への回答の中で、下記の内容を提出せよ。
・2製品以上の製造に使用される各製造装置の洗浄手順と訓練とバリデーションを評価するための包括的
　な計画
・新しい製品や工程、装置に関する洗浄手順の検証とバリデーションに関する適切なプログラムが実施
　されていることを保証する標準操作手順のサマリ
３．貴社は、権限のある職員だけが製造指図記録原本またはその他の記録の変更を行うことを保証する
　　ために、コンピュータ及び関連システムの適切な管理を実施することを怠った。
我々の査察官は、品質管理の試験室内の試験装置とコンピュータにアクセス制限が欠けていることを発見
した。例えば、貴社のラボの職員はHPLCの装置にアクセスするために品質管理マネージャのログインID
とパスワードを共有している。
更に、分析証明書（COA）を含む電子書類及びスプレッドシートは試験室のコンピュータから操作されたり
削除されたりできた。OTC製品XX（ロットNo:XX）の分析証明書は、変更の記録なしに修正できる保護されて
いない電子文書の中にあった。
貴社は回答で、ユーザはユニークなログインIDを割り当てられ、変更はアクセスの制限されたフォルダに
対して行われ、ユーザがファイルを削除するのを防いでいることを示した。また、貴社は、一般的な
“セキュリティアクセスとデータの管理に関するSOP”を制定したと回答した。しかし、貴社の回答は、
コンピュータのセキュリティ管理がデータや文書の操作を防ぐのに効果的であることを裏付けるための
エビデンスを含む、裏付けの文書に欠けていた。また、貴社は、貴社におけるCGMPデータが不適切に修正
されたり削除されたりしたかどうかの評価を含む、不十分なシステム管理の影響と範囲の回顧的なリスク
アセスメントを実施しなかった。
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性を適
切に保証していない。FDAのガイドラインを見よ。
我々は、貴社が、貴社の作業を監査し、FDAの要件を満たすことを手助けするコンサルタントを使用して
いることを認識している。
この文書への回答において、以下の情報を提供せよ。
Ａ．データの記録及び報告の不正確さの範囲の包括的な調査
　　貴社の調査には以下のことを含むべきである：
　　・調査手順と方法の詳細、全ての試験室、製造作業、アセスメントでカバーされるシステムの概要；
　　　貴社が除外を提案している作業の正当化の理由
　　・データの不正確さの性質、範囲、根本原因を特定するための、現在とかつての従業員のインタビュ
　　　我々はこれらのインタビュが、適格性のあるサードパーティによって実施されることを推奨する。
　　・貴社の製造所におけるデータ・インテグリティの欠落の範囲のアセスメント
　　　省略、変更、削除、記録の破壊、非同時の記録の完成、その他の不備を特定せよ。貴社が発見した
　　　データ・インテグリティの欠落している貴社の製造所の全ての作業を述べよ。
　　・試験と製造に関するデータ・インテグリティの欠落の性質の包括的で回顧的な評価
　　　我々は、潜在的な不履行が確認された分野の専門知識を持った適格性のあるサードパーティが全て
　　　のデータ・インテグリティの欠落を評価することを勧める。
Ｂ．貴社の医薬品の品質において発見された不具合の潜在的な影響に関する現在のリスクアセスメント
　　貴社のアセスメントには、データ・インテグリティの欠落の影響を受けた医薬品の出荷により患者に
　　引き起こされるリスクの分析と、継続的な作業により引き起こされるリスクの分析を含めるべきである。
Ｃ．グローバルな是正処置・予防処置の計画の詳細を含む、貴社のマネジメント戦略
　　貴社の戦略には、以下のことを含めるべきである。
　　・分析データ、製造記録、FDAに提出される全てのデータを含む貴社が生成する全てのデータの信頼性
　　　と網羅性を、貴社がどのように保証するかを述べた詳細な是正処置の計画
　　・現在のアクション・プランの範囲と深さが、調査で発見されたものとリスクアセスメントの結果に
　　　釣り合うエビデンスを含むデータ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述
　　　データ・インテグリティの欠落の責任がある個人が、貴社でCGMP関連または医薬品の申請のデータ
　　　に影響を与えることができる状態のままかどうかを示せ。
　　・顧客への通知や製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するために安定性プログラムへのロット
　　　の追加、製品の申請アクション、強化した苦情モニタリングなど、患者を守り、貴社の医薬品の品質
　　　を保証するために、貴社がとった、または、とろうとしているアクションを述べた暫定的な方策
　　・貴社のデータの完全性を保証するための、手順、工程、方法、管理、システム、監督、人的資源
　　　（例：教育、職員の改善）に対する改善努力と強化を述べた長期の方策
　　・既に進行中または完了した上記の全ての活動に関する状況報告
●未承認の新薬の製造、不正商標表示の医薬品
未承認の新薬の製造、不正商標表示の医薬品の製造に関する指摘がされています。
●結論
この文書で挙げた違反は、包括的なリストではない。貴社には、貴社の全ての製造所において、これらの
違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
FDAは2019年4月17日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品製造業者と
してのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留とする。
出典：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/glint-cosmetics-pvt-ltd-573468-05312019

■WL:320-19-25　中国の製造所の査察(2019/1/7～2019/1/10）でみつかった医薬品製造における重大な
CGMP違反に関する2019/6/10付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
１．貴社は、製品の各ロットについて、出荷前に各有効成分の同一性、含量を含む最終規格に一致するか
どうかについて試験室の判断を怠った。また貴社は、好ましくない微生物がないことが求められる医薬品
の各ロットについて、適切な試験室の試験を実施することを怠った。
貴社は、XXを製造し、アメリカ市場向けに出荷した。我々の査察で、貴社がアメリカ市場向けに製品を
出荷する前に、各ロットが、同一性と含量の規格を満たすかどうか判断するためにOTC医薬品の最終製品
の試験をしなかったことを発見した。
さらに貴社は、微生物の特性に関する信頼性のある試験が不足していた。例えば、貴社は、微生物試験に
関する培地の成長促進試験の適切なプログラムを持っていなかった。
各ロットの完全な試験は、貴社が製造した医薬品が化学及び微生物的特性に関する適切な規格を満たすか
どうか判断するために不可欠である。
回答の中で、貴社は、出荷前に有効成分の同一性と含量に関する試験をするために、サードパーティに製品
の各ロットを送るつもりであると述べた。また貴社はクロマトグラフの分析装置を購入する計画をしている
と述べた。
われわれは、貴社が微生物試験の結果を保証するために各ロットの培地の成長促進試験を実施すると約束
したと認識している。
既に市場にある製品に関し、是正処置をとり、サードパーティの試験についての情報を含めるか、また
は、追加試験に使用される手順を提供するという約束をしなかったので、貴社の回答は不十分である。
貴社は、出荷前に貴社の製品の各ロットが全ての化学及び微生物の規格を満たすことを保証しなければなら
ない。
この文書への回答の中で、下記の情報を提供せよ。
・ロットの出荷判定前に製品の各ロットを分析するために使用される全ての化学及び微生物の試験方法と
　規格のリストと、関連する文書化された手順
・アメリカ市場に販売された全ての製品のロットの保管サンプルの回顧的試験から得られた試験結果の
　サマリ
　有効成分の同一性と含量に関する試験結果、及び、その他全ての化学及び微生物の品質特性を含めよ。
　もし、規格外でロットを出荷していたら、顧客への通知や製品の回収といった貴社がとるつもりの是正
　処置を示せ。
・貴社の試験室の訓練、手順、方法、装置と分析者の能力の包括的で独立したレビュ
　このレビュに基づき、貴社の試験室のシステムを完全に修正するための詳細な是正処置・予防処置
　（CAPA）を提出せよ。貴社の計画には、実施されたCAPAの有効性を評価するために使用するつもりの
　手順も含めるべきである。
・貴社の代わりに契約試験設備により実施される全ての試験方法が適切に伝達され、使用前にバリデート
　されていることを保証するための貴社の手順を提出せよ。
２．医薬品の各成分の同一性を確認するために少なくとも1つの試験を実施することを怠った。また貴社
　　は、適切な間隔で、成分の供給者の分析試験の信頼性をバリデートして証明することを怠った。
貴社は、貴社の医薬品を製造するために使用する入荷した原薬、及び、その他の成分について、それらの
同一性、純度、含量及びその他の適切な品質特性を判断するための試験を怠った。かわりに貴社は、適切
なバリデーションを通じて供給者の分析の信頼性を証明せずに、単に成分の供給者の分析レポートを信頼
した。
貴社は回答の中で、適切な会社から原薬を購入するつもりであると述べた。また貴社は、原薬の供給者に
詳細な試験データと共に分析レポートを提出するよう要求することを約束した。さらに、貴社は文書化
された規格に従うかどうか判断するために、今後購入される包装材及びその他の原材料の包括的な分析を
実施すると約束した。
貴社は、医薬品の製造に使用する前に、原材料の各ロットの試験（即ち、同一性試験とバリデートされて
いない分析証明書の全ての特性の試験）をすることを約束しなかったので、貴社の回答は不十分である。
さらに、貴社は、いかに貴社の供給者の分析の信頼性を証明するつもりか詳細に述べなかった。また、
貴社は既に市場にある製品に関するいかなるアクションもとらなかった。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
・入荷した成分を製造に使用する前に各ロットのリリースを判断するために使用する化学及び微生物の
　品質管理の規格
・各成分が同一性、含量、品質、純度に関する全ての適切な規格に一致することをいかに試験するかの
　記述
もし貴社が、各成分のロットの純度、含量、品質を試験する代わりに、供給者の分析証明書（COA）の
試験結果を受け入れるもりであれば、初期のバリデーション（その後に定期的な再バリデーションが続く）
を通じて、これらの特性に関する供給者の試験結果の信頼性と整合性を、最初にいかに証明するかを記述
せよ。更に、入荷した成分の各ロットについて、少なくとも１つの同一性試験を常に実施する約束を含めよ。
・各成分の製造業者から得られる分析証明書の信頼性を評価するために、全ての成分の完全な試験から
　得られる試験結果のサマリ
　分析証明書のバリデーションプログラムについて記述した貴社の標準操作手順を含めよ。
・各供給者から得た全ての容器、蓋、成分が適切に適格性を評価され、適切な使用期限及びリテスト日が
　付与され、不適切な容器、蓋、成分の使用を防ぐための入荷した原材料の管理をしていることを判断
　するための原材料システムの包括的で独立したレビュ
３．貴社は、貴社が製造した医薬品が、それが持つとされる同一性、含量、品質、純度を持つことを保証
　　するための文書化された製造の手順と工程管理を制定することを怠った。
貴社には、安定した製造作業を保証するための工程管理のモニタリングの継続的なプログラムが欠けて
いる。貴社は、貴社の製造工程が同一の性質と品質の医薬品を一貫して製造する能力と示していなかった。
〇製造工程の不十分な管理
貴社は、貴社のOTC医薬品を製造するために使用される工程をバリデートしていなかった。貴社は、貴社の
XXの重要工程パラメータの定義もしくは特定をしていなかった。さらに、貴社は、安定した製造作業と一貫
した医薬品の品質を保証するための工程管理のモニタリングの継続的なプログラムを持っていない、
貴社は回答の中で、XXのための製造工程をバリデートするつもりであると述べた。
貴社は詳細の工程の性能適格性評価の手順と、製品のライフサイクルを通じてバリデートされた工程を維持
することを保証するための全体的なプログラムを提出しなかったので、貴社の回答は不十分である。さらに、
貴社はアメリカ市場に既に出荷された医薬品のリスクアセスメントを実施することを怠った。
この文書への回答の中で、製品のライフサイクルを通じて管理状態を保証するためのバリデーション計画を
提出せよ。貴社の医薬品の工程の性能適格性評価の実施に関するタイムラインを含めよ。
〇XXシステムの不十分な管理
貴社の医薬品を製造し、製造装置を洗浄するためのXXをバリデートしていなかった。貴社のXXシステムは、
XXの米国局方モノグラフと微生物の規格に一致する、製薬の使用に適したXXを一貫して製造するという
保証が不足していた。
貴社は回答の中で、XXシステムを改良するための変更を実施するつもりであると述べた。
貴社は、XXシステムの包括的な設計レビュとバリデーションプランを提出していないので、貴社の回答は
不十分である。
この文書への回答の中で、以下の情報を提出せよ。
・XXシステムの設計、管理、メンテナンスに関する包括的で独立したアセスメント
・XXシステムの設計、管理、メンテナンスを修正するための包括的なCAPAの計画
・貴社のXXシステムのバリデーションレポート
　また、システムの設計の改良と、継続的な管理とメンテナンスのプログラムを要約せよ。
・このシステムが貴社の各製品の使用にあったXXを製造することを保証するための適切な総数の上限
　総数の上限は、貴社のアクション及びアラートの上限より厳しい上限は、貴社の製品XXにとって適切で
　あることに注意せよ。
４．貴社は、全ての成分、医薬品の容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、製品の合否を判断する責任
　　と権限を持った適切な品質管理部門の制定を怠った。
貴社には、適切な品質部門が欠けている。例えば、貴社の品質部門は、CGMP教育、年次製品照査（APR）、
安定性プログラムのような様々な責任に関する文書化された手順を制定することを怠った。
貴社は回答の中で、試験室の管理手順を改善するつもりで、CGMP要件の従業員の訓練を完了するだろうと
述べた。
貴社は、実施しようとしている手順の適格性を含む情報やAPRに関する情報を提供しなかったので、貴社
の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
・品質部門の役割と責任を述べた新しい改訂された手順と、これらの手順が適切に実施されたことを示す
　エビデンス
・完全な医薬品の安定性プログラムを開発し実施するための、タイムライン付きの貴社の計画
　この計画には、現在アメリカ市場にある医薬品の安定性のアセスメントも含めるべきである。
・貴社の品質部門が、その機能を効果的に果たすために必要な権限とリソースが与えられていることを
　保証するための是正処置・予防処置（CAPA）の包括的なアセスメント
・貴社で使用されている手順が安定していて適切であるかどうかの判断
・適切な手順の遵守を評価するための品質部門による作業全体の監督のための準備
・品質部門が出荷判定をする前の、各ロットの完全で最終的なレビュとそれに関連する情報
・全ての製品の同一性、含量、品質、純度を保証するための調査の監督と承認、その他の品質部門の責務
　の実施
●品質システム
貴社の品質システムは不十分である。CGMP要件を満たすよう、品質システム及びリスクマネジメントの
アプローチの実施を助けるために、FDAのガイダンスを見よ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々は、我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために
21 CFR 211.34章に示す適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、貴社がFDAの求める
状態を遵守しようとする前に、適格なコンサルタントが、貴社の全ての作業のCGMP順守について包括的な
監査を実施し、貴社が実施してきた全ての是正処置・予防処置の完了と効果を評価することを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●不正商標表示の医薬品の違反
不正商標表示の医薬品の製造に関する指摘がされています。
●結論
この文書で挙げた違反は、包括的なリストではない。貴社には、貴社の全ての製造所において、これら
の違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
FDAは2019年4月12日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品製造業者と
してのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留とする。
出典： https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/xian-livingbond-nonwoven-products-corp-ltd-574591-06102019


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まとめ
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いかがでしたでしょうか。

1件目のレターのデータ・インテグリティの指摘。
当然のことではありますが、
・システムにアクセスする際のログインID・パスワードの使い回し
・製造記録や分析の記録にアクセス制限をせず、変更の記録なしに修正・削除できる状態
はデータ・インテグリティの観点から認められないということを、今一度しっかり認識しておく必要が
あります。

2件目のレターの供給者の分析試験の信頼性の定期的なバリデートの不履行に関する指摘。
ウォーニングレター上でよく見かける指摘ですが、身近なところでも、供給者の分析試験の信頼性を
定期的にバリデートしていないことが結構あると思われます。
定期的に供給者監査を実施していても、分析試験の信頼性がバリデートできているとは言いきれない
ので、注意が必要なのではないでしょうか。

☆次回は、8/1（木）に配信させていただきます。


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お礼
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お立ち寄りいただきまして、誠にありがとうございました。
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『ASTROM通信』担当　橋本奈央子