ASTROM通信バックナンバー

 ～安全な医薬品の安定供給をご支援する～

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

明日から１２月。今年も本当に残り少なくなってきましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回は、前回に引き続き、EUのノンコンプライアンスレポート（Non-Compliance Report）を
取り上げたいと思います。ただ今回はGMPではなく、GDP不遵守に関するテーマとなります。

GDPノンコンプライアンスレポートは、EC指令2001/83/EC 84条を参考に、卸売販売業者がGDP要件を
遵守しているかを査察し、不遵守と判断された場合に発行されるレポートです。

GDPに関するノンコンプライアンスレポートは、GMPに比べて発行が少なく、2014年に１件、2015は
0件、2016年は3件、2017年に1件、2018年はこれまでのところ8件だけ発行されています。しかし、
偽造医薬品の問題が増えていく中で、今後、査察はますます強化されていくと思われます。

日本でも、2016年にGDPガイドラインの素案が作成され、近々正式なガイドラインが発効されると
思われます。
EU GDPと日本のGDPガイドラインは完全に同じものではありませんが、今後日本でGDPガイドラインが
発効された際、どんな点に注意が必要かを知るうえでかなり参考になると思います。

今回、2014年のレポートから計13件を確認していきますが、過去のレポートについては、現時点では
不遵守状態は改善されていると思いますので、指摘された国や会社は気にせず、指摘内容を見ていた
だければと思います。

EU GDPノンコンプライアンスレポートの出典
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/view/gdp/searchGDPNcr.xhtml


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EU GDPノンコンプライアンスレポート　
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ノンコンプライアンスレポートは、当局による卸売販売業者の査察においてEU GDPに不適合と判断
された場合に発行されるもので、3部構成になっています。Part1に確認した当局の名前、卸売販売業者
の名前、卸売販売業者の住所等、Part2にノンコンプライアントな作業、Part3に不備の内容、当局の
対策等が書かれています。

■Report No.MDR 01-06/14
マルタの卸売販売業者をマルタの当局が2014/5/7に査察し、以下のノンコンプライアンスレポートを
発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
・（合法的なサプライチェインから購入されていない）偽造された医薬品の取引
・新しいサプライヤからの購入前の適格性評価の実施の不履行
・査察官への誤った不完全な情報提供
・回収責任の有効性評価の不履行
●当局によりとられた/提案されたアクション
卸売販売免許の取り消し
●追加コメント
この会社は、卸売販売免許を持たない会社から製品を調達した。

■Report No.DK GDP 00079016
デンマークの卸売販売業者をデンマークの当局が2016/5/31に査察し、以下のノンコンプライアンス
レポートを発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
たとえば、記述された品質システムを使わなかったというように、会社は概してGDPに従っていな
かった。
会社は文書化された手順を持っていたが、手順に従って作業するための文書を示すことが出来なか
った。さらに、会社は、正しい温度のもとでの保管に関する文書、適正な卸売販売免許（WDA）/製造
及び輸入免許(MIA)を持つ会社からのみ医薬品の供給を受けることを確実にするシステム、適正なWDA
または医薬品を公衆に供給するための適切な免許を持つ会社にのみ医薬品を供給することを確実に
するシステムを持っていなかった。
●当局によりとられた/提案されたアクション
卸売販売免許の差し止め
●追加コメント
最新の査察中に得られた情報によると、会社は、医薬品をデンマークの会社からのみ得て、デンマーク
の会社に対してのみ供給している。

■Report No.DK GDP 00079116
デンマークの卸売販売業者をデンマークの当局が2016/5/31に査察し、以下のノンコンプライアンス
レポートを発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
たとえば、記述された品質システムを使わなかったというように、会社は概してGDPに従っていな
かった。会社は文書化された手順を持っていたが、手順に従って作業するための文書を示すことが
出来なかった。さらに、会社は、適正な卸売販売免許（WDA）/製造及び輸入免許(MIA)を持つ会社から
のみ医薬品の供給を受けることを確実にするシステム、適正なWDAまたは、医薬品を公衆に供給する
ための適切な免許を持つ会社にのみ医薬品を供給することを確実にするシステムを持っていなかった。
●当局によりとられた/提案されたアクション
卸売販売免許の差し止め
●追加コメント
最新の査察中に得られた情報によると、会社は、医薬品をデンマークの会社からのみ得て、デンマーク
の会社に対してのみ供給している。

■Report No.GAALG GDP 41403/055
ドイツの卸売販売業者をドイツの当局が2016/7/12に査察し、以下のノンコンプライアンスレポート
を発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
たとえば、記述された品質システムを使わなかったというように、会社は概してGDPに従っていなかった。
会社は文書化された手順を持っていたが、手順に従って作業するための適切な文書を示すことが出来な
かった。さらに、会社は、正しい温度のもとでの保管や輸送に関する文書、適正な卸売販売免許（WDA）
/製造及び輸入免許(MIA)を持つ会社からのみ医薬品の供給を受けることを確実にするシステム、適正な
WDAまたは、医薬品を公衆に供給するための適切なWDAまたは適切な免許を持つ会社にのみ医薬品を供給
することを確実にするシステムを持っていなかった。
●当局によりとられた/提案されたアクション
卸売販売免許の差し止め
●追加コメント
最新の査察中に得られた情報によると、会社は、医薬品をドイツの会社からのみ得て、ドイツの会社に
対してのみ供給している。

■Report No.2017090955
デンマークの卸売販売業者をデンマークの当局が2017/9/21に査察し、以下のノンコンプライアンス
レポートを発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
GDPの原則を着実に実行するための意思と能力の全般的な不足。不遵守の例は以下の通り：
・品質保証部門の人員不足
・前回の査察に基づく是正処置・予防処置の不適切なフォローアップと実施
・逸脱や苦情の不十分な取扱い
・偽造医薬品に関する不適切な受入管理や、輸送中の温度逸脱の不適切な取扱い
・運送人/運送業者の適格性評価の不十分な手順
・返品された医薬品の不適切な取扱い
●当局によりとられた/提案されたアクション
卸売販売免許の差し止め
●追加コメント
リスクアセスメント及び発見された不遵守の問題の性質からして、現段階では、既に市場にある医薬品
の回収は勧告しない。

■Report No.sukls16946/2018
チェコの卸売販売業者をチェコの当局が2018/2/1に査察し、以下のノンコンプライアンスレポートを
発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
会社は、関係する活動に関する許可条件に著しく違反し、クオリファイドパーソンが業務を確実に
行うことを怠り、法令に定められた義務の水準に達していなかった。
●当局によりとられた/提案されたアクション
卸売販売免許の差し止め

■Report No.sukls14859/2018
チェコの卸売販売業者をチェコの当局が2018/3/19に査察し、以下のノンコンプライアンスレポート
を発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
会社は、関係する活動に関する許可条件に著しく違反し、クオリファイドパーソンが業務を確実に行う
ことを怠り、法令に定められた義務の水準に達していなかった。
●当局によりとられた/提案されたアクション
卸売販売免許の差し止め

■Report No.OKDLaL/2384/2018(4914/2018/1310)
スロバキアの卸売販売業者をスロバキアの当局が2018/5/21に査察し、以下のノンコンプライアンス
レポートを発行した。
●卸売販売業者の問題の活動
・温度のモニタリングが、キャリブレートされた測定機器によって実施されていなかったため、ロケー
　ションは必要とされる目標を十分に満たしていなかった。
・医薬品の輸送中の温度モニタリングを含む倉庫の保管エリアの適格性評価がGDP要件に従っていない
　ことが発見された。
・査察中、保管されている医薬品に関する取得文書（配達受領書、インボイス、分析証明書）が紛失
　していた。
・製品の回収シミュレーションがテストされていなかった。
・クオリファイドパーソンの義務が履行されていない：市場からの製品の回収、保管記録の保持、
　コンピュータ化された保管システムの停止時の在庫管理作業の権限
・供給者と顧客の適格性評価が実施されていなかった。
●ノンコンプライアンスの種類
会社は、関係する活動に関する許可条件に著しく違反し、法令に定められた義務の水準に達して
いなかった。
●当局によりとられた/提案されたアクション
卸売販売免許の差し止めの勧告

■Report No.OKDLaL/2463/2018(5008/2018/1310)
スロバキアの卸売販売業者をスロバキアの当局が2018/5/29に査察し、以下のノンコンプライアンス
レポートを発行した。
●卸売販売業者の問題の活動
GDPの要件に違反していた。例えば：
・自己点検が実施されていなかった。卸売販売サービスプロバイダの監査を実施していなかった。
・クオリファイドパーソンが、自身の義務を履行していない。例えば：GDP分野の教育プログラムが
　実施されていない。クオリファイドパーソンが、倉庫のコンピュータシステムへのアクセス権を
　持たず、分析証明書を管理していない。
・その他の問題の活動：発行したインボイスの帳簿の記録が倉庫のコンピュータシステムに保管され
　ていない。合法的な卸売販売チェインに偽造医薬品が入ることを防ぐための対策が導入されていない。
　製品の回収シミュレーションがテストされていなかった。医薬品の品質を保証するためのシステム、
　手順、リスクマネジメントの方法がない。GDPの原則に従った文書の保管・保持がされていない。
　供給者と顧客の適格性評価が不十分だった。
●ノンコンプライアンスの種類
会社は、法令に定められた義務に著しく違反した。
●当局によりとられた/提案されたアクション
卸売販売免許の差し止めの勧告

■Report No.NCD/008/RO
ルーマニアの卸売販売業者をルーマニアの当局が2018/8/30に査察し、以下のノンコンプライアンス
レポートを発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
会社は、医薬品の調達に関するGDPの法律を遵守することを怠った。
2018年8月30日に、卸売販売免許に記載された調達を行っている場所の査察が実施され、卸売販売業者
がその建物に設置されず、機能もしていないことがわかった。さらに、同日、保管及び物流サービス
に関する契約パートナーの査察が実施され、GDPの不遵守がみつかった。
●当局によりとられた/提案されたアクション
卸売販売免許の差し止め
●追加コメント
査察中に得られた情報によると、会社は、大半の薬をEUの顧客に供給している。

■Report No.NCD/009/RO
ルーマニアの卸売販売業者をルーマニアの当局が2018/8/30に査察し、以下のノンコンプライアンス
レポートを発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
会社は、全ての活動に関し、自社の名前でも、保管及び物流サービスに関する契約パートナーの名前
でも、GDPの法律を遵守することを怠った。（例：卸売販売の許可を受けていない会社からの調達、
受入及び配送に関する適切な文書化の欠如、特定の製品に関するインボイスなどの調達に関する文書
の紛失、配送活動の不正確な報告）
●当局によりとられた/提案されたアクション
卸売販売免許の差し止め
●追加コメント
査察中に得られた情報によると、会社は、大半の薬を契約パートナーに供給している。

■Report No.sukls161388/2018
チェコの卸売販売業者をチェコの当局が2018/9/6に査察し、以下のノンコンプライアンスレポート
を発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
会社は、関係する活動に関する許可条件に著しく違反し、クオリファイドパーソンが業務を確実に
行うことを怠り、法令に定められた義務の水準に達していなかった。
●当局によりとられた/提案されたアクション
卸売販売免許の差し止め


■Report No.sukls356271/2018
チェコの卸売販売業者をチェコの当局が2018/10/25に査察し、以下のノンコンプライアンスレポート
を発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
会社は、関係する活動に関する許可条件に著しく違反し、クオリファイドパーソンが業務を確実に
行うことを怠り、法令に定められた義務の水準に達していなかった。
●当局によりとられた/提案されたアクション
卸売販売免許の差し止め
●追加コメント
会社はチェコ内でのみ製品を供給していて、他のEUメンバ国への製品の供給はなかった。


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まとめ
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いかがでしたでしょうか。

自己点検の不実施、文書の保管の不備、クオリファイドパーソンの業務の不履行、製品回収の
シミュレーションがテストされていない、供給者と顧客の適格性評価がされていないなどの指摘は、
興味深いものでした。

冒頭に書いた通り、EU GDPと日本のGDPガイドラインは同じものではありませんが、ノンコンプライ
アンスレポートの指摘内容を参考にしていただければと思います。

☆次回は、12/14（金）に配信させていただきます。


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【発行責任者】 
株式会社プロス 
『ASTROM通信』担当　橋本奈央子

 ～安全な医薬品の安定供給をご支援する～

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

11月も中旬となり、なんとなく気ぜわしくなってきましたが、いかがお過ごしでいらっしゃい
ますか。

さて、今回は、下記2件のテーマを取り上げたいと思います。
１．EUで求められるヒト用医薬品の安全機能
２．最近発行されたEUのノンコンプライアンスレポート（Non-Compliance Report）9件

1つ目のテーマは、先日、ASTROM通信１５６号(2018年10月15日発信)で米国FDAの製品識別要件
（シリアル番号表示）について取り上げたところ、EUに関するお問合せが何件かあったため
取り上げることにしました。
EUでも、米国同様、シリアル番号を含む製品の識別子の表示対応が必要になります。
これは、海外に医薬品を輸出されている会社様に影響の大きな話なのですが、実は、国内向けの
医薬品を製造されている会社様にも無関係の話ではありません。というのも、医療用医薬品の
偽造品流通防止の観点から、将来的に、国内でもシリアル番号が導入される可能性があるため
です。今後の動向を知るうえで、是非参考にしていただければと思います。

2つ目のテーマであるEUのノンコンプライアンスレポートは、EUによる製造所の査察において
EU GMP不遵守と判断された場合に発行されるレポートです。ウォーニングレターほど指摘の内容
が詳しくはありませんが、どんな点がEU GMPを遵守していないと判断されたかを確認することが
できますので、こちらも是非参考にしていただければと思います。



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１．EUで求められるヒト用医薬品の安全機能
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■概要
EU域内で流通するヒト用医薬品の販売包装単位のパッケージに安全機能を付けることが求められて
います。
安全機能とは、医薬品の個々の包装の認証と識別を可能にする2次元バーコードを使った固有の
識別子（UI: Unique Identifier）と、包装が改ざんされたかどうかを確認するための改ざん防止
デバイス(ATD: Anti-Tampering Device)をさします。
■目的
偽造医薬品がEU域内の合法なサプライチェインに混入するのを防ぐことにあります。
EU域内の異なる国や地域の異なる認証システムによるトレーサビリティの要求は、域内の医薬品の
流通を制限し、サプライチェインに関係する組織のコストを増大させる可能性があるため、安全機能
を付けることは域内で統一した規則となっています。
■根拠
ヒト用医薬品における安全機能を求める根拠として、EC指令2001/83/EC 47a、54（o）、54a、と、
EU指令2011/62/EU、欧州委員会委任規則(EU)2016/161に詳細が記載されています。
・EC指令2001/83/EC
https://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2001:311:0067:0128:en:PDF
・EU指令2011/62/EU
https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-1/dir_2011_62/dir_2011_62_en.pdf
・欧州委員会委任規則(EU)2016/161
https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-1/reg_2016_161/reg_2016_161_en.pdf
■対象
ヒト用の処方箋薬（例外あり）
■対応期限
対応期限は2019年2月9日となっています。
※ベルギー、ギリシア、イタリアは、規則の適用を6年延期する選択肢を持っています。
但しベルギーは、この選択肢を放棄し、2019年2月9日までの対応を発表しました。
■UIについて
UIは以下のデータ要素からなります。
・固有の識別子がついた医薬品の名前、共通の名前、剤形、製剤含量、容量と包装タイプ（製品コード）
・決定性または必決定性ランダムアルゴリズムにより生成された最大20文字の数字または英数字の配列
　（シリアルナンバー）
・医薬品を特定する国番号
・ロット番号
・有効期限
製造業者は、上記データ要素をコード化して、医薬品のパッケージ表面に2次元バーコードを印刷しな
ければいけません。
■Q&A集
2018年9月に、ヒト用医薬品の安全機能に関する最新のQ&A集が発行されています。
Q&A集には、数個の個装の束がまとめて1個として売られている場合、まとめた1個もしくは各個装に
ATDとUIをつける必要があるか？といった具体的な質問が載っているので参考になると思います。
（この質問に対する答えは、商用に売ることのできる単位に関わらず、医薬品販売許可書にいかに記載
されているかにより決まるというものです）
Q&A集
https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/falsified_medicines/qa_safetyfeature_en.pdf

■補足
EU市場向けの対応期限は2019年2月9日ですが、アメリカ市場向けの製品識別番号対応期限は、ASTROM
通信１５６号にも記載してある通り、2018年11月27日となっています。


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２．最近発行されたEUのノンコンプライアンスレポート　
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
ノンコンプライアンスレポートは、EUによる製造所の査察においてEU GMPに不適合と判断された場合に
発行されるもので、3部構成になっています。Part1に確認した当局の名前、製造業者の名前、製造所の
住所等、Part2にノンコンプライアントな製造オペレーション、Part3に不備の内容、EUの対策等が書か
れていて、査察結果を報告するという点ではウォーニングレターと似ています。ウォーニングレターに
比べて指摘された不備の内容は詳しくありませんが、参考になりますので、いつもの通り、Part3部分
をみていきたいと思います。

■Report No.18MPP020NCR
インドの製薬会社をフランスの当局が2018/3/28に査察し、以下のノンコンプライアンスレポートを
発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
査察中、ざっと24件の不備がみつかり、そのうちの1件はクリティカル、8件はメジャーと分類された。
クリティカル：多数の汚染のリスク
メジャー1：CAPAの管理の不備、メジャー2：設備の不十分な保全、メジャー3：水質の管理の欠陥、
メジャー4&5：装置の管理及び保全の多数の欠陥、メジャー6：原材料の保管管理の不備、メジャー7：
多数のバリデーションの欠陥、メジャー8：変更管理のマネジメントシステムの不備
●出荷済ロットの回収
クオリティ・リスク・マネジメント（QRM）の原則を使い、製品の回収が検討されるべきである。
●供給禁止
ノンコンプライアンスレポートの発行後、レポートが有効である限り、製造所はいかなる新たな医薬品
販売承認もされてはならないし、医薬品の配合作業にも使用されてはならない。
●適合証明（CEP）の差し止めまたは取り消し（EDQMによりとられたアクション）
CEPの撤回の検討
●追加コメント
QRMの原則を使い、製造所の医薬品販売承認の廃止が検討されるべきである。
出典：
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=48584

■Report No. ES/NCR/GMP/1/2018
スペインの製薬会社をスペインの当局が2018/4/27に査察し、以下のノンコンプライアンスレポートを
発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
最も現実の問題に直結する査察結果は下記の通りである：
・品質保証（QA）とクオリファイド・パーソン（QP）による、製造活動及びの出荷判定の適切な管理の
　不足
　会社は、QPにより先に判定がされてから市場にロットの判定が出荷されることを保証するシステムを
　持つことを怠った。QPの判定なしに、ロットは数カ月間出荷された。
・前回の査察以後、許可された製造エリアと装置の活動、使用、洗浄及び保全の記録の完全な欠如
・製造に使用された出発原料のトレーサビリティの不足
　有効成分の照合において、受入数量と製造に使用された数量の間に大きな不整合があった。
・医薬品の製造に、許可されていないエリアが使用されていた。
　これらのエリアは、医薬品の製造の使用に適さず、製品の交叉汚染のリスクがある。
・最終製品のいくつかの容器の識別ラベルの完全な欠如
・出発原料の隔離保管に関する手順の欠如
全体的に見て、これらの査察結果は、会社がGMPに則って動いていないと結論づけることにつながる。
●製造承認No.0731の全ての差し止め
製造輸入承認（MIA ： Manufacturing and Import Authorisation）の一時的な差し止め
●GMP適合証明No. ES/154HV/17の取り消し
GMP不遵守ステートメントの発行
●出荷済ロットの回収
QPにより証明がされていない全てのバッチの回収（品質欠陥アラートVDQ3/2018）
●供給禁止
出典：
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=48059

■Report No.IT/NCR/API/1/2018
イタリアの製薬会社をイタリアの当局が2018/5/24に査察し、以下のノンコンプライアンスレポート
を発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
下記の分野でメジャーの不備がみつかった。
建物/装置(9件)
　汚染管理区域のモニタリングで不備がみつかった。
また、建物/装置の状態及び人と原材料のフローに不備がみつかった。
製造(1件)
　製造エリア内で無菌製造作業中に不備がみつかった。
微生物の品質管理試験(2件)
職員(1件)
逸脱管理(1件)
これらのメジャーの不備は、主に、医薬品の無菌保証の欠如により公衆衛生に重大なリスクをもたらす、
無菌製造と品質管理に関するものである。
●出荷済ロットの回収
代わりの供給者があり、保管のリスクがなければ、この製造業者により無菌凍結乾燥された原薬を
使って製造された医薬品の回収は、医薬品市販承認取得者と共に実施される国の所轄官庁（NCA：
National Competent Authority）も含んだアセスメントにより判断されるべきだ。
●供給禁止
この製造業者により無菌凍結乾燥された原薬の供給禁止が推奨される。代わりの供給者や保管の
リスクの欠如はケースバイケースで評価されるべきである。
●適合証明（CEP）の差し止めまたは取り消し（EDQMによりとられたアクション）
この製造業者は、原薬の無菌凍結乾燥を行う別の会社の委託製造業者なので、CEPに関する情報は
現在利用できない。
●その他
会社は無菌原薬の製造許可と非無菌原薬の登録、最終製剤作業（保管、品質管理試験：無菌試験を
除く化学/物理/微生物試験）に関するMIAを持っている。
提案方策1：無菌原薬の製造許可の停止
提案方策2：GMP不遵守ステートメントが、製造所で作られた非無菌原薬に影響がないときは、非無菌
　　　　　 原薬の製造登録の維持
提案方策3：GMP不遵守ステートメントが非無菌製品に影響がない時、最終製剤のMIA（保管、品質管理
           試験：無菌試験を除く化学/物理/微生物試験）の維持　
無菌凍結乾燥を行うこの委託製造業者は、適切な是正処置がとられ、GMP遵守状態を取り戻すまで、
いかなる新しい/継続的な申請も承認されるべきでない。提出されたCAPAの計画はAIFAにより評価され、
全ての対応は受理できると考えられたが、不備の重大性により、AIFAは、短い時間枠で、CAPAの実施
と適合性の評価をオンサイトで実施するためのフォローアップ査察、結果が問題なければ、無菌原薬
のGMP適合性証明の再発行と共にGMP不遵守ステートメントの取り消しを計画している。現在、AIFAは、
医薬品（保管、無菌試験を除く品質管理試験）と非無菌原薬のGMP証明の発行を計画している。
出典：
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=49111

■Report No.OGYEI/28807-5/2018
中国の製薬会社をハンガリーの当局が2018/6/20に査察し、以下のノンコンプライアンスレポートを
発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
2018/6/20のハンガリーの視察団によるEDQM査察の拒否
●製造承認の差し止め
NCAの評価により製造承認が差し止められるものとする。
●出荷済ロットの回収
NCAによるリスク評価に基づいて回収が決定されるものとする。
●適合証明（CEP）の差し止めまたは取り消し（EDQMによりとられたアクション）
EDQMは適合証明の承認を拒絶する予定である。
出典：
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=49983

■Report No. ES/NCR/GMP/2/2018
スペインの製薬会社をスペインの当局が2018/8/8に査察し、以下のノンコンプライアンスレポート
を発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
2018/7/31から2018/8/8に実施された製造所のGMP査察による。査察は、発生したいくつかの品質の
不備に関するEU-GMP遵守の確認に重点が置かれた。製造所には、文書のレビュを含み、6日間（製造
エリア、倉庫、ユーティリテイ及び品質管理試験室）、訪問した。合計で38の不備が確認され、15件
はクリティカル、19件はメジャーに分類された。査察中、EU-GMP遵守の欠如がみつかった。クリティ
カルとメジャーの不備は、概して、医薬品品質システム、製造工程、品質管理活動、無菌保証に
関する。無菌保証の不備は、製造された無菌医薬品の品質が保証されていないので、患者に対する
有害な製品のリスクにつながる可能性がある。発見されたクリティカルとメジャーの不備の重大性と、
EU-GMP不遵守のレベルにより、査察チームは、公衆衛生からリスクを取り除くための暫定的な監督
措置を勧告する。
●製造承認No.1015の全ての差し止め
MIAは一時的に差し止められ、GMP適合証明No.ES/152HV/17も撤回された。
●出荷済ロットの回収
ロットK-304は、確認された規格外試験の結果、スペイン国内で回収された。そのロットは、スペイン
外部には出荷されていなかった。この会社で製造された医薬品の回収は国の所轄官庁も含み、判断され
るべきである。
●供給禁止
査察の結果、製造所で製造された製品は隔離される。
出典：
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=50622

■Report No.Insp GMP/IMP 41521/16682-0030 NCR
イギリスの製薬会社をイギリスの当局が2018/8/24に査察し、以下のノンコンプライアンスレポートを
発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
交叉汚染を防ぎ、検知する方法が不完全で、検知されずに製品同士の交叉汚染が発生するリスクが存在
した。製造所は、製品の効き目の強力/非強力を考慮して製造エリアの分離を実施している。特に、交叉
汚染の可能性がある効き目の強い製品は、公衆衛生にリスクをもたらすので、国の所轄官庁は、問題が
十分に解決されるまで、患者の安全のために、すぐに製造を制限することが必要と考える。
●製造承認No.UK MIA 41521の部分的な差し止め
製品の効き目の強さが重大なものに限り、部分的にMIA 41521, MS 41521, MIA(IMP) 41521を差し止める。
●供給禁止
GMP不遵守ステートメントが有効な間は、効き目の強い製品ロットのEU市場への供給はされない。効き目の
強くない製品の供給は許可される。
●臨床試験の延期
GMP不遵守ステートメントは、製造所の全ての効き目の強い治験薬の製造に適用し、これらの治験薬の
製造と供給は停止すべきである。これの例外は、治験のスポンサーが、効果対リスクを比べて効果が
大きく、治験の継続を支持する場合のみである。製造所は、供給の継続を検討するために、治験薬の
スポンサーと共にリスクアセスメントを実施することが求められる。
●追加のコメント
是正処置が完了するまで、効き目が強い製品の製造と出荷が自発的に停止されている。しかし、国の所轄
官庁は、効き目の強い製品の製造がGMPの原則を遵守するようになるまで、適合証明の一部を制限する
ことにより、製造と出荷の停止を正式なものにする必要があると考えている。製造所は、GMP遵守状態
に戻るための洗浄のトライアルの一部として、効き目の重大でない製品を製造する必要があるかもしれない
ことが認められている。これは、十分な情報を含む文書化されたリスクアセスメントにより許可される
だろう。しかし、これらの製品は、制限がされている間は市場に出荷されないだろう。
出典：
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=50551

■Report No.MT002NCR/2018
インドの製薬会社をマルタの当局が2018/8/26に査察し、以下のノンコンプライアンスレポートを
発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
査察中、合計で、1件のクリティカルな不備、6件のメジャーな不備と、13件のその他の不備が報告された。
クリティカルな不備は、製造記録と品質のリスクアセスメントの記録を含む、確認できなかった記録の
真正性に関するものである。メジャーの不備は、非常に不完全な製造活動と、医薬品が一貫して規格と
品質特性を満たして製造されたという保証を提供できないプロセスバリデーション、不備のある供給者の
承認システム、品質管理と微生物試験の不備、不適切な医薬品品質システムと文書管理システム、交叉汚染
がないことを保証するための洗浄バリデーションの不十分さに関するものである。
●その他
医薬品の当局は、上記製造所を含む製造承認申請またはさまざまな申請が、検討されるべきでないと勧告
する。
●追加のコメント
これがこの製造所のEU/EEA当局による最初の査察だったため、現在この製造所にはEU GMPの適合証明が
ない。
この製造所は、EU/EEA市場でのいかなるヒト用医薬品の製造承認の申請もないので、EU/EEA市場への影響
はない。
出典：
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=50601

■Report No.IT/NCR/API/2/2018 rev.1
中国の製薬会社をイタリアの当局が2018/9/13に査察し、以下のノンコンプライアンスレポートを
発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
EMA/EDQMの共同査察が、バルサルタンのNDMA/NDEA汚染問題を背景に開始された。9件のメジャーと、
8件のその他の逸脱が確認された。メジャーの不備は次の分野で発見された。
１．バルサルタンのNDMA/NDEA汚染の背景により実施された調査は重大な欠陥を示した。
２．2018年7月/8月に実施された、最適化されたバルサルタン工程の開発／実装において実施された
　　会社のリスクアセスメントは十分ではなかった。さらに、会社は、最適化された工程で取り込ま
　　れた新しいリスクを減らすための管理戦略を開発する必要性を確認しなかった。
３．2011年/2012年に改訂されたバルサルタンの工程の開発に関し、いくつかのギャップが確認された。
　　注：NDMAの不純物の形成につながる、修正された工程と共に導入された変更
４．NDMA汚染問題に焦点を置いた苦情の対応に関する発見
５．規格外試験結果の管理
６．回収管理：汚染されたバルサルタンのロットに関し、アクションを管理した回収が正式に開始
　　されなかった。
７．原材料の再処理/混合のトレーサビリティを含む再処理/混合作業
８．QC-FID分析に関するデータインテグリティの問題
９．2018年7月/8月に最適化された新しい工程で製造されたバルサルタンのロットのガスクロマト
　　グラフィーの質量分析においてみつかった未知のピークの不十分な調査
●製造承認の要求
製造承認に対するアクションは、査察された会社により製造されたバルサルタン及びバルサルタン
の中間体を含む製造承認を対象とする当局により評価されるべきである。
●出荷済ロットの回収
この会社で製造されたバルサルタンの原薬を含む製品の回収はEU内で既に実施されている。
●供給禁止
この会社は既にEU市場内へのバルサルタンの供給を禁止している。
●適合証明（CEP）の差し止めまたは取り消し（EDQMによりとられたアクション）
バルサルタンのCEP 2010-072は既に差し止められた。査察された会社を中間製造業者とするその他
のバルサルタンCEPに関するアクションが検討されることを勧める。
●その他
EU市場へのバルサルタン中間体の供給の禁止を勧める。この査察の評価に基づく2018/9/28付の
GMP不遵守報告No.IT/NCR/API/2/2018の改定版と、アメリカのFDAから提供されたGMP遵守状況も考慮
し、査察された製造所は、EU当局の更なる監督下におかれる。この対応の一部として、MIA取得者は、
この製造所から受け取る原薬の今後入荷する全てのロットについて、完全な試験を実施することが
要求されるだろう。さらに、サルタンの原薬の今後入荷するロットについて、特定の追加試験が要求
されるだろう。
出典：
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=50430

■Report No.IT/001NCS/2018
イタリアの製薬会社をイタリアの当局が2018/10/10に査察し、以下のノンコンプライアンスレポートを
発行した。
●ノンコンプライアンスの種類
査察中、17件のメジャー、1件のその他の不備がみつかった。メジャーの不備は、以下の問題を引き起こす
不適切な医薬品品質システムに関するものだった：無菌製造エリアの環境の適格性評価の不足、重要な
装置（例：オートクレーブ、depirogenation tunnel、凍結乾燥機、アンプルの漏れ試験機、
フィルター完全性試験機、目視試験機）の適格性試験の不足、品質管理の装置の適格性を確認していなかった、
データインテグリティが保証されていなかった、出荷判定がロットの記録のレビュの終了をせずに実施
された、無菌製造エリアで使用されるいくつかの原材料に関し、Grade Aの継続性が適切に保証されていな
かった、不十分な逸脱管理と調査。
●製造承認No.aAMM68/2014の全ての差し止め
2016/12/7付製造承認No.aM-212/2016MIAの全ての差し止め、API REG n.aAPI-8/2018の差し止め
●供給禁止
このステートメントがある間は更なる供給は禁止されるべきである。
出典：
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=50640


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まとめ
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いかがでしたでしょうか。

1つ目の、製品識別用にシリアル番号をつける流れは、EUやアメリカに限らず、中国・韓国などの
アジアの国も含め世界的に進んでいます。
日本国内では幸いなことに偽造医薬品が少ないために具体的な検討はされていませんが、いずれは
導入されることになると思いますので、是非参考にしていただければと思います。

2つ目の、ノンコンプライアンスレポートは、FDAが発行するウォーニングレターのように具体的な
指摘内容はわかりませが、おおよそのことは予想がつきますので、こちらも是非参考にしてください。

☆次回は、11/30（金）に配信させていただきます。


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【発行責任者】 
株式会社プロス 
『ASTROM通信』担当　橋本奈央子

 ～安全な医薬品の安定供給をご支援する～

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

一気に肌寒くなってきましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回はFDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から最近出たウォーニングレター(4件)について
見ていきたいと思います。
指摘内容には、どこの会社様にも起こりうることが含まれていますので、是非参考にして頂ければ
と思います。


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最近のウォーニングレターの概要　　
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。
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■WL:320-18-72　中国の製造所の査察(2017/9/25～2017/9/29）でみつかった医薬品製造における重大
なCGMP違反に関する2018/8/27付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
○CGMP違反
１．貴社は、契約のもとで他社により製造、加工、包装または保管されている製品を含む、すべての
　　成分、製品容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、製品が、合格か不合格を判断する責任と権限
　　を持つ適切な品質管理部門を制定することを怠った。貴社は、不具合が発生していない、または、
　　不具合が発生したら完全に調査されていることを保証するために製品の記録をレビュする権限を
　　持った適切な品質部門を制定することを怠った。
〇契約業者の監督
貴社は、貴社のサードパーティの契約業者が、滅菌をうたい、“術前に使用する”ためのChlora-
Cleanze Proprepアプリケータを滅菌するために、21 CFR 211.113(b)の要件に合ったバリデートされた
最終滅菌工程を使用することを確実にすることを怠った。
貴社は無菌状態の保証もなくChlora-Cleanze Proprepアプリケータを出荷した。例えば、貴社は、
アメリカに出荷されたChlora-Cleanze Proprepアプリケータのロット20170601を貴社の契約業者が最終
的に滅菌したことを示す適切な記録を提供することが出来なかった。貴社は、ロットの出荷前に貴社の
品質部門が全ての記録をレビュしていることを示すエビデンスを提供することを怠った。
貴社は回答の中で、貴社の最終滅菌業者が、Chlora-Cleanze Proprepアプリケータ（ロット20170601）
に関する不完全な記録を提供したことを認めた。貴社の回答は不適切である。貴社は、貴社の契約業者
からの完全な文書もなく、いかにそのロットが出荷可能であると判断したかを述べることを怠った。
さらに、貴社は、このロットが最終的に滅菌されたことを示す貴社の契約業者からのエビデンスを提供
することを怠った。
貴社はChlora-Cleanze Proprepアプリケータの滅菌を裏付けるために、異なる製品XX（XX）に関する
最終滅菌のバリデーション文書を提出したが、滅菌の効果を裏付ける十分なバリデーションデータが
不足しているので、貴社の回答は不十分である。貴社は、XXの滅菌工程に関するバリデーションが
Chlora-Cleanze Proprepアプリケータに関する滅菌工程の代わりになることを示す科学的な論理的根拠
を提供しなかった。医薬品XXは、異なる有効成分を含む異なる処方を持っている。貴社は、
Chlora-Cleanze Proprepアプリケータの最終滅菌工程をバリデートするつもりかどうか答えることを
怠った。
この文書への回答の中で、以下のことを提出せよ。
・外注前に、契約の可能性がある業者の適格性と能力を評価し、必要な改善を確認し実装するために
　設備の能力を継続的にモニタリングしレビュするための貴社の適格性評価の手順
・貴社の契約業者がChlora-Cleanze Proprepアプリケータを含む全ての製品を最終的に滅菌するために
　使う工程が適切にバリデートされていることを保証するための詳細の計画
・Chlora-Cleanze Proprepアプリケータのロット20170601に関する貴社契約業者からの完全な滅菌の
　記録
　　もし問題になっているロットまたはアメリカ市場向けのロットが適切に滅菌されたという十分な
　　エビデンスがない場合、顧客への通知や製品の回収といった貴社がとろうとしている是正処置を
　　示せ。
・貴社のレビュと最終製品の出荷判定の手順を完全に修正するための是正処置・予防処置（CAPA）の
　計画
　　貴社の手順は、貴社の品質部門によりロットが出荷判定もしくは出荷される前に、制定・承認され
　　文書化された手順と規格に従うことを示すために、サードパーティの契約業者に対し製造と管理の
　　記録を提出することを求めるべきである。
〇管理されていない文書
我々査察官は、査察中、Chlora-Cleanze Proprepアプリケータ（ロット20170601）に関する多数の、
管理されていない非公式の製造及び試験室の記録を発見した。これらには、未完成の欄と取り消し線を
含む重複した記録を含む。
回答の中で、貴社は、文書管理手順を調査し、管理者に教育をするつもりであると述べた。教育は、
製造工程内の従業員全員を含めるべきなので、貴社の回答は不適切である。また、貴社は、ロット20170601
に関する管理されていない非公式の製造及び試験室の記録が、ロットの使用許可前にレビュされたか
どうか示すことを怠った。さらに、貴社は、製造及び試験室の記録の不備の範囲を判断するための全て
の回顧的レビュを実施せず、根本原因の包括的な特定と対応のためのCAPA計画を実施しなかった。
この文書への回答の中で、以下のことを提出せよ。
・文書手順が不完全であるか判断するための、製造から試験室の作業で使われている文書システムの
　包括的で独立した評価
　　不完全な文書システムを体系的に修正し、完全で正確な記録を保持することを保証する詳細のCAPA
　　の計画を含めよ。
・貴社の設備の全ての職員が完全にCGMPを学んでいることを保証するための教育プログラムの包括的な
　CAPA
　　貴社の全ての作業に関する完全に修正された教育プログラムを提出せよ。CGMPの機能に含まれる全て
　　の職員が教育され、全ての記録の保管・同時の記録の完成・記録内の全ての誤りの文書化などの記録
　　管理実践の能力があることを保証すること、全ての手順は品質部門により承認されていることを保証
　　することに、特に重点をおくこと。
２．貴社は、貴社が製造した医薬品が、そううたっているまたは有すると表示している通りの同一性、
　　力価、品質、純度を持っていることを確実にするために設計された製造と工程の管理に関する適切に
　　文書化された手順を制定することを怠った。
貴社は、Chlora-Cleanze Proprepアプリケータに関し、安定した製造作業と、一貫した品質を保証する
ために工程管理をモニタリングする適切な継続的プログラムを持っていない。貴社は我々査察官に、別
の医薬品で製造工程をバリデートし、その工程はChlora-Cleanze Proprepアプリケータの製造工程に
似ていると述べた。貴社は、Chlora-Cleanze Proprepアプリケータの製造工程のバリデーションを提出
しなかった。
貴社は、バッチXXの充填作業の工程試験を実施すると回答した。また、貴社は、Chlora-Cleanze 
Proprepアプリケータの安定性試験を実施するつもりであると述べた。プロセスバリデーションがなけれ
ば、試験だけでは、工程が妥当な設計で、製品のライフサイクルを通じて管理された状態で稼働している
かどうかを判断するには不十分なので、貴社の回答は不適切である。
この文書への回答の中で、製品のライフサイクルを通じて管理状態にあることを保証するためのバリデ
ーションプランの詳細を述べよ。Chlora-Cleanze Proprepアプリケータの製造工程に関する工程性能適格
性評価（PPQ）を行うためのタイムラインを含めよ。また、貴社の全ての製品の継続的な管理状態を保証
するために、バッチ間のばらつきを用心深くモニタリングするための貴社の計画も述べよ。また、貴社の
PPQ手順も含めよ。
医薬品製造の1つまたは複数の段階で重大なばらつきが見つかった場合、経営陣のサポートとばらつきに
取り組む効果的なアクションの実施と継続的な管理状態の提供が不可欠である。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタ
ントを雇うことを強く勧める。また、我々は、適格なコンサルタントが、貴社の全ての作業のCGMP順守
について包括的な監査を実施し、貴社が実施してきた全ての是正処置・予防処置の完了と効果を評価する
ことを勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものでは
ない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●未承認新薬に関する違反
Chlora-Cleanze ProprepはOTC医薬品とされているが、有効成分のクロルヘキシジングルコネート（CHG）
はOTC医薬品の適用を受けていないため、FDAに販売承認申請が必要な新薬となる。しかし、Chlora-
Cleanze Proprep はFDAの承認申請の対象になっていない。
●結論
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの違反の調査、
原因の特定、再発の防止、その他の違反の防止に責任を負う。
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAは
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。
出典： https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm619198.htm


■WL:320-18-73　カナダの製造所の査察(2017/12/4～2017/12/12）でみつかった医薬品製造における
重大なCGMP違反に関する2018/9/4付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
１．貴社は、無菌をうたう医薬品の微生物の汚染を防ぐために設計され、全ての無菌及び滅菌工程の
　　バリデーションを含んだ、文書化された手順を制定しそれに従うことを怠った。
貴社は、滅菌を実現したと主張する貴社の医薬品XXの製造工程を適切にバリデートすることを怠った。
これらの製品は無菌と表示され、XXを含む重篤な症状用とされている。
例えば、貴社は無菌を主張する医薬品XXの複数ロットを再加工し、それはプロセスパラメータまたは
品質特性を満たさなかった。一例として、5つの生物インジケータ（BI）試験紙で微生物の増殖が
見つかった後に、貴社は医薬品XXロットXXを再加工した。
貴社は、最終製品のロットの無菌試験を怠った。
貴社は、無菌プログラムのパラメトリックリリースに関する文書化された記録とバリデーション手順
を持っているので最終製品の無菌試験を実施しないと回答した。
貴社の回答は不適当である。貴社は適切な無菌手順に欠けている。貴社は、継続的な管理状態を示さ
なかった。また、無菌をうたう製品がこの主張を裏付けるのに不適当な製造手順で製造されている。
さらに、パラメトリックリリースは、安定した無菌手順(例：蒸気滅菌)にのみふさわしい。安定した
無菌手順は、強固な無菌保証プログラム、バッチプロセス管理の詳細で継続的な特性評価、慎重な
品質システムによっても増進される。
この文書への回答の中で、高度の無菌保証を確立する製造作業の是正について述べよ。もし貴社が
最終滅菌工程の実施を意図しているのであれば、新しい方法で実現する10の-6乗もしくはそれ以上の
無菌レベルを保証し、貴社の環境や製品でみつかりうる微生物の最悪の耐性をあらわす耐性生物イン
ジケータを使用した、安定した無菌方法と厳格なバリデーション手順を提出せよ。
もし、加工の最終段階で現在のXXを使い続ける計画であれば、設備と工程の改善について述べよ。
また、工程内及び最終製品試験に関するプロセスバリデーションで使用される予定の微生物試験の
手順を含めよ。XXの無菌試験に関し、貴社の試験方法、バリデーション手順、バリデーション報告を
提出せよ。
更に、既に出荷され使用期限内の、無菌をうたうXXの全てのロットに関する無菌試験の結果を提出せ
よ。その試験で基準以下の品質の製品があることが明らかになった場合、顧客への通知や製品回収を
含む貴社の是正処置の情報を提出せよ。
２．貴社は、ロットが既に販売されたかどうかに関わらず、ロットやその成分の、説明のつかない
　　規格との不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。
貴社は、無菌をうたう医薬品XXに関する顧客の苦情の徹底的な調査の実施を怠った。貴社は、顧客の
苦情の原因の全ての可能性を評価したり、影響を受けた可能性のある他のロットや他の製品に対して
調査を広げたりしなかった。
例えば、貴社はXXのXXの多数の漏れによる苦情AR-17-49(2017年10月23日)とAR-17-50(2017年10月25日)
を受け取った。貴社の調査は、包装機械のシーリングXXの上に積もった残屑によりパッケージに開い
た小さな穴によりXXのシールが漏れたことを発見した。
しかし、貴社の調査は、以下の評価を含めなかった：
・例えば製造前の包装材料の完全性など、穴をあける可能性のある供給者
・パッケージの漏れが患者や製品品質にもたらす、無菌性の欠如を含むリスク
・貴社の是正処置・予防処置（CAPA）の効果
・XXの他のロット及び他の製品に対する製造問題の影響を判断するための範囲と重大さの完全な評価
さらに、様々な製品に対する完全性の欠如に関する苦情の調査は、保管サンプルの試験が欠けていた。
貴社は、貴社の調査システムの欠陥を認めた。しかし、包装の劣化による製品の無菌性の喪失に関する
貴社のリスクアセスメントは不適切である。アセスメントは、欠陥のある製品にさらされる消費者の
残存リスクは“低い”とした。貴社のリスクアセスメントは、製品の微生物汚染の危険を低く見積も
っている。
さらに、貴社は、他の18のロットがシーリングXXの上の残屑の影響を受けた可能性があると判断した
が、そのロットの調査に関する情報を提供しなかった。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
・CAPAと、その効果を保証する計画を含んだ、シーリングXXの上の残屑による影響を受けた可能性が
　ある18ロットに関する貴社の包括的な調査
　　もし、これらの調査で基準以下の品質の製品があることが明らかになった場合、顧客への通知や
　　製品の回収といった貴社がとる予定のアクションについて情報を提出せよ。
・製造工程、工程内チェック、最終検査に関連した人的要因を緩和することに重点をおき、不完全な
　容器（例：容器の漏れ、乾燥した中身）に関して貴社が受け取った全ての苦情に関する根本原因の
　調査と関連するCAPAの最新情報
・リスクアセスメントの改善された手順
・包装の完全性の欠如に関連した患者の危険に関する最新のアセスメント
・逸脱の調査、普通でない出来事、苦情、規格外試験結果、不合格の調査に関する貴社の総合的な
　システムの包括的で独立したアセスメント
　　貴社のCAPAは、これに限定されないが、調査能力、根本原因の分析、改善、文書化された手順、
　　品質部門の監督の改善を含むべきである。また、貴社のCAPAの効果の評価に関する手順を含めよ。
３．貴社は、製品の安定性を評価するための文書化された試験プログラムを制定し、それに従うこと
　　を怠った。また、それらの安定性試験の結果を、保管条件や使用期限を決定するために使用する
　　ことを怠った。
貴社は、XXを含む医薬品XXのXXヶ月の使用期限を裏付けるための安定性のデータに欠けていた。
例えば、貴社の安定性の研究は、貴社の無菌ロットに関し、無菌性及び少なくとも使用期限満了時点
の容器密閉の完全性の試験を含んでいなかった。貴社は、容器の漏れに関する多数の顧客の苦情を
受け取り、貴社のシーリング工程が根本原因であると判断した。
微生物学上や化学上の品質を保証するために、使用期間中の容器密閉の完全性の維持は製品にとって
不可欠である。
貴社は、XXの最も古い利用可能な保管品に関する27ヶ月目の試験結果のサマリを提出した。これらの
試験結果は、無菌性、パッケージの完全性、分析結果、pHのような属性を含んでいた。貴社は、この
データを6ヶ月目の加速度試験データと結び付けて、39ヶ月目の安定性試験を推定することを認めて
いると述べた。貴社は、表示されたXXヶ月の使用期間全体を通して、貴社の製品の無菌性と容器密閉
システムの完全性が保たれることを示すデータの提供を怠ったので、貴社の回答は不適切である。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
・時間間隔、属性試験、用いられた試験方法、使用された文書化された安定性試験手順を添えた、
　試験された全てのロットの安定性データの結果の完全なサマリ
　　全ての微生物学及び化学的特性の試験と、使用期間全体を通して容器密閉システムの完全性が
　　保たれているかを判断するための最新の試験データを含めよ。
・貴社の安定性プログラムの妥当性を保証するための包括的なアセスメントとCAPA
　　貴社のCAPAには、これに限定されないが、貴社の安定性プログラムを述べた改善された標準操作
　　手順（SOP）、安定性を示す方法、出荷前に容器密閉システム内の製品が出荷を許可されたことを
　　裏付ける安定性の研究、使用期間の表示が妥当かを判断するためのプログラムに毎年各製品の
　　代表的なバッチが加えられる継続的なプログラム、各工程で試験された特性が含まれるべきである。
４．貴社は、製造エリアにおいて適切な空気濾過システムを使用することを怠った。
貴社は、無菌をうたう製品XXを、不十分な管理と環境クラスの状態のエリア内で製造した。これらの
状態は、製造中の製品と容器密閉システムを保護するのに不適切である。
無菌製品は、適切な清浄度にあうように設計され管理されたクリーンルームで製造されるべきである。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。
・適切な環境クラスの基準に合っているかを判断するために、XXの充填及びシーリングゾーンと
　サポートルームの環境をレビュするための手順と、設備の改良に関する計画
・貴社の製造作業における全ての汚染の危険の包括的な確認と、無菌工程の適合性を保証するための
　製造工程、装置設備を含む独立したリスクアセスメント
・無菌性を保証するために、設備、装置、製造方法、管理、人員、原材料に関して取られる全ての
　アクションを述べた詳細なCAPAの計画
５．貴社は、汚染や取り違えを防ぐために必要な分離された、または、明確にされたエリア、または、
　　必要な管理システムを持つことを怠った。
貴社は、無菌をうたうXXを製造する場所の環境の微生物学上の品質を評価するためのプログラムを制定
することを怠った。例えば、環境モニタリングは非常にまれにしか行われなかった。それは、XXの製造
の全てをカバーしていない。また、貴社の装置や設備の人員モニタリング及び表面モニタリングが不足
しているのに、限定された受動的な微生物試験を採用した。モニタリングのレベルは、製造環境が管理
状態にあるかどうかを評価するには不十分である。貴社は、貴社の環境で微生物の特定のための最小
限度の情報しか持っていない。
適切な環境モニタリングプログラムは、環境の継続的な管理を評価するためのタイムリーで十分な
データを提供する。プログラムは、有害な環境状態を検知し、汚染を防ぐ迅速な是正処置を始動する
よう、適切な警報リミットとアクションリミットを設定すべきである。
この文書への回答の中で、貴社の環境モニタリング手順の情報を提供せよ。これらの手順には、下記の
適切な内容を含むべきである。
・サンプリングの頻度、場所、継続時間、サンプルのサイズ、特定のサンプリングの装置と技術
・それぞれの場所のアクションリミットと警報リミットと、その機能の記述及びISOの清浄度クラス
・環境モニタリング結果のOut of Limit(OOL)の調査に関する指図
・環境モニタリングサンプルで検知された微生物の特定
　　例えば、充填室内で回収されたすべての微生物は定期的に特定されるべきである。
また、下記の情報を含む環境モニタリングデータとバイオバーデンのモニタリングデータを提出せよ。
・貴社で2015年1月以降に製造された無菌医薬品XXの全てのロットのリストと、実施された全てのバイオ
　バーデン試験
　　どのロットがバイオバーデンに関して試験されたかと、サンプルのタイミング（無菌工程または
　　それより前）を注記せよ。全ての微生物数のカウント試験の結果と、微生物の特定が実施されたか
　　どうかを述べよ。もし、特定されていれば、各微生物の正体の情報も提出せよ。
・無菌医薬品XXの製造に関して実施された全ての環境モニタリング試験のリスト、サンプルの日付、
　サンプリングされた場所、全ての分離された微生物の正体
・貴社のバイオバーデンのモニタリングと試験の手順
・バイオバーデンのモニタリング試験もしくは環境モニタリング試験から得られた規格外試験結果の
　リストと、全てのオリジナルの試験結果と関連する調査（結果が再試験されたり無効にされたりして
　いるかどうか）
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル
タントを雇うことを強く勧める。また、我々は、貴社がFDAの求める状態を遵守しようとする前に、適格
なコンサルタントが、貴社の全ての作業のCGMP順守について包括的な監査を実施し、貴社が実施して
きた全ての是正処置・予防処置の完了と効果を評価することを勧める。貴社のコンサルタントの使用は、
CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、
継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●結論
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの違反の調査、
原因の特定、再発の防止、その他の違反の防止に責任を負う。
FDAは2018年4月24日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAはいか
なる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。
出典：https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm619590.htm


■WL:320-18-74　メキシコの製造所の査察(2018/3/20～2018/3/23）でみつかった医薬品製造における
重大なCGMP違反に関する2018/9/5付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
１．貴社は、出荷前に、医薬品の各ロットについて、各有効成分の同一性、力価を含む規格を十分に
　　満たすかどうか試験室の判断を行うことを怠った。
貴社は、貴社のOTC医薬品XXを、これに限定されないが、有効成分XXの同一性や力価の確認を含む最終
製品試験を実施することなく出荷した。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。
・有効成分の同一性や力価を含む適切な試験をせずにすでに出荷された使用期限内のアメリカ向け
　医薬品のロットの総合的な品質を判断するために貴社がとろうとしているアクション
・アメリカ市場に出荷された全てのロットが要求される化学的・生物学的品質特性を満たすことを
　判断するために制定された規格
・貴社のアメリカ向け医薬品の同一性、力価、品質、純度を試験するために使用するつもりの全ての
　分析方法のバリデーションのサマリ
２．貴社は、医薬品の各成分の同一性を検証するために少なくとも1つの試験を実施することを怠った。
　　また、貴社は、貴社の成分の供給者の分析試験を適切な間隔でバリデートし、信頼性を確認する
　　ことを怠った。
貴社は、入荷した医薬品用の原薬及び貴社の医薬品の製造に使用するその他の原材料が、同一性、
純度、力価、その他の規格に従うことを判断するために試験をすることを怠った。代わりに、貴社は、
適切なバリデーションや各ロットについて実施された少なくとも１つの同一性試験の確認を通じて
供給者の分析の信頼性を証明することなく、供給者から得た分析証明書（COA）に基づき、原薬及び
その他の原材料の使用を許可した。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。
・入荷した成分の試験に関する貴社の手順
　　貴社が、入荷した成分の各ロット（活性成分と非活性成分の両方の）について少なくとも1つの
　　同一性試験を実施することを確実にするための是正処置・予防処置を含めよ。
　　貴社が、入荷した成分の各ロットについて、純度、力価、品質に関する全ての文書化された規格
　　への一致を試験するためにいかに計画をしているか、詳細を述べよ。もし貴社が純度、力価、
　　品質に関し、成分の各ロットを試験する代わりに供給者の分析証明書を受け入れるのであれば、
　　いかに貴社が定期的なバリデーションを通じてこれらの特性に関する供給者の試験結果の信頼性
　　を確認するために計画をするかを述べよ。
・各供給者から得た全ての容器、蓋、原材料が適格であるか、医薬品が適切な使用期限とリテストの
　日付を指定されているか、不適切な容器、蓋、成分の使用を防ぐために入荷した原材料のロットの
　管理が適切かを判断するための貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ
・試験されていない成分から製造された、使用期限内で、アメリカ国内に出荷された全ての医薬品に
　関するリスクアセスメント
３．貴社は、貴社が製造する医薬品が、それが持つとうたわれた、または、表示された同一性、力価、
　　品質、純度を持つことを保証するために設計された製造と工程の管理に関する文書化された手順
　　を制定することを怠った。
貴社は、貴社の医薬品に関する適切なプロセスバリデーションプログラムに欠けていた。プロセス
バリデーションは、そのライフサイクルを通じて、設計の安定性と工程の管理の状態を評価する。
製造工程の重要な段階は、投入される原材料、中間材料、最終製品の品質を保証するために設計され
なければならない。工程の適格性評価は、初期の管理状態が制定されたかどうかを確認する。工程の
適格性評価は商用販売の前に必要である。その後、製品のライフサイクルを通じて安定した製造作業
を保証するために工程の性能と製品の品質の継続的で用心深い監視が必要である。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。
・設計、バリデーション、維持、管理、継続的な管理状態を保証するためのバッチ内及びバッチ間の
　ばらつきのモニタリングを含む製造工程のモニタリングに関する詳細のプログラム
・製造工程がバリデートされていない状態で出荷された貴社のアメリカ向け製品の品質を判断する
　ためにとられたアクション
４．貴社は、成分、医薬品の容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、製品の合格、不合格を判断
　　するための責任と権限を持った品質管理部門を制定することを怠った。
貴社には品質部門が欠けている。貴社には、品質部門の役割、責任、権限を述べた文書化された手順
が制定されていなかった。さらに、貴社には、以下のことに関する適切なシステムや文書が欠けて
いた。
・規格外試験結果（OOS）の調査
・苦情処理
・製造記録原本の管理
・製造記録のレビュ
・安定性プログラム
・供給者の適格性評価
この文書への回答の中で
・貴社の品質部門の独立し、包括的なアセスメントを取得せよ。貴社の品質部門を定める詳細な
　CAPAの計画を提出せよ。例えば、これに限定されないが、貴社の改善の一つとして、品質部門の
　責任と権限（例：ロットの最終処理の判断前の、全ての製品と管理記録のレビュ）を述べた手順
　を含めよ。
・完全な医薬品の安定性プログラムを開発し実装するためのタイムライン付きの貴社の計画
　　この計画には、現在アメリカ市場にある医薬品の安定性のアセスメントも含めよ。
●全体の回答
貴社は回答の中で、CGMPの指摘結果の重大さを認めた。しかし、貴社は、わずかな是正処置の情報
のみ提出し、貴社が提案する是正処置が貴社の作業や販売される製品にCGMP順守をもたらすことを
裏付ける十分な説明やエビデンスを提出しなかった。貴社は回答の中で、アメリカ市場向けのXXの
製造をやめるつもりであると述べた。
●CGMPコンサルタントの推奨
もし貴社がアメリカ市場向け医薬品の製造を再開するのであれば、我々は、CGMP要件を満たす手助け
をする適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。コンサルタントは、これに限定されないが、
入荷した原材料の試験、試験室の管理、品質部門の権限とリソース、貴社の品質システムのその他の
要素を含む貴社の作業を包括的に監査し、改善を助けるべきである。それから、貴社がコンプライ
アンス状態を遵守しようとする前に、システムの改善を助けるために、コンサルタントにより、貴社
の是正処置・予防処置が評価されるべきである。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守する
ための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP
順守を保証する責任が残る。
●結論
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの違反の調査、
原因の特定、再発の防止、その他の違反の防止に責任を負う。
FDAは2018年8月1日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAは
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。
出典：https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm619968.htm


■WL:320-18-75　インドの製造所の査察(2018/2/26～2018/3/1）でみつかった医薬品製造における
重大なCGMP違反に関する2018/9/11付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
１．貴社は、貴社が製造する医薬品が、それが持つとうたわれた、または、表示された同一性、力価、
　　品質、純度を持つことを保証するために設計された製造と工程の管理に関する文書化された手順
　　を制定することを怠った。
貴社は、OTC医薬品XXとXXに関する工程の性能適格性評価を実施することを怠った。貴社は均一な
性質と品質をもった医薬品を安定して生産するために、貴社の製造工程が再現性があり、管理され
ていることを示さなかった。
貴社は、回答の中で、貴社の製造工程のバリデーションと装置の適格性評価に関する手順を準備
するつもりであると述べた。
貴社は、バリデートされた工程の継続的な維持管理を保証するための、工程の性能適格性評価の手順
と全体的なプログラムを提出することを怠ったので、貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、貴社のバリデーションと装置の適格性評価の手順と、アメリカ市場に販売
された全ての医薬品のバリデーションと適格性評価の完了に関するタイムライン付き報告を提出せよ。
また、継続的な管理状態を保証するためにバッチ内及びバッチ間のばらつきを定期的にモニタリング
するためのアプローチの詳細を含めよ。
２．貴社は、その試験方法の精度、感度、特異性、再現可能性を確認し文書化することを怠った。
出荷前に製品の合否を判断するために貴社が使用した分析試験の方法は、バリデートされていなかった
（または、USPで定めた方法に関する検証がされていなかった）。これらの方法は、これに限定され
ないが、含有量、不揮発性残留物の上限、保存料の上限、比重を含むものである。
貴社の回答は、適切なバリデーションと検証が不足していることを認めた。貴社は2018年5月20日
までに分析方法のバリデーションの手順を準備すると約束したが、バリデーション/検証を終えるため
のタイムフレームを明確に述べず、当面のアクションプランを提出しなかった。
この文書への回答の中で以下の情報を提出せよ。
・それらの試験方法が目的に合っているかどうかを判断するために、それらが適切な指図、方法の
　適合性の基準を持ち、適切なバリデーション（または、USPの定めた方法に関する検証）が行われ
　ていることを保証するための、貴社により使用される全ての試験方法の独立したアセスメント
・アメリカに出荷された製品に関して用いられた全ての分析試験方法に関するバリデーション（または
　USPの定めた方法に関する検証）を終えるためのアクションプラン
・貴社の試験システム全体の包括的で独立したレビュと、試験の操作の完全な改善を保証するための
　是正処置・予防処置（CAPA）
　　たとえば、貴社の試験システムのレビュには、これに限定されないが、全ての試験装置の適合性、
　　完全に修正されたキャリブレーションプログラム、職員の能力、監督者の監視、データシステム、
　　その他の試験管理の要素を含めるべきである。
・使用期限内の全ての医薬品の保管サンプルの試験から得られた試験結果のサマリ   
　　貴社は、これに限定されないが、有効成分及び最終製品の同一性、力価、純度全ての品質特性に
　　ついて、試験をすべきである。もし、既に出荷されたロットに関する貴社の試験で、規格外試験
　　結果が得られた場合、顧客への通知や回収の開始を含む貴社がとろうとしている是正処置を示せ。
３．貴社は、装置の洗浄と維持管理に関する文書化された手順を制定し、それに従うことを怠った。
非専用製造装置の洗浄手順が、貴社の設備で製造される製品間の潜在的な交叉汚染を防ぐために適切
であることを示すための洗浄バリデーションの研究を実施しなかった。
貴社は回答の中で、貴社の製造装置に関する洗浄バリデーション手順の準備をするつもりであると
述べた。しかし、貴社は、洗浄バリデーションを終えるためのタイムフレームと、暫定的に装置が
適切に洗浄されたことを保証する計画の提出を怠った。
この文書への回答の中で、以下の情報を提出せよ：
・改善された洗浄バリデーション手順と、その後、貴社の医薬品の製造中に用いられた全ての装置の
　報告結果が制定された合格基準を満たすかどうかを示すための結果を含めよ。また、装置の洗浄と
　維持管理に関する改訂された手順及び貴社が職員をいかに効果的に教育するかの詳細も提出せよ。
・使用期限内で、かつ、アメリカ市場に出荷された医薬品に関し、不適切な洗浄手順の製品品質への
　影響を判断するためのリスクアセスメント
・潜在的な交叉汚染に関するリスクのある、使用期限内で、かつ、アメリカ市場に出荷された医薬品
　に関する、顧客への通知、追加の試験、改善された苦情のモニタリングを含む、貴社が提案する
　市場へのアクションプラン
・これに限定されないが、適切な許容基準における洗浄の検証用サンプリングを含む、貴社が計画
　したバリデーションの完了前の暫定的に適切な洗浄を保証するための貴社のアクションプラン
・貴社の設備で製造された製品に存在する交叉汚染の潜在的なリスクのファクタを特定するための
　貴社の設備の包括的で独立したレビュ
　　貴社の装置、原材料、職員、廃棄物フローの評価を添えた、交叉汚染を防ぐための設備の設計
　　の適合性のアセスメントを含めよ。
　　貴社の交叉汚染の管理戦略の改善に関するシステムの改善に関する詳細なCAPAの計画とタイム
　　ラインを含めよ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、貴社の作業を評価し、CGMP要件を満たす手助け
をする適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また、我々は、適格性のある第三者が、
貴社の全ての作業のCGMP順守について包括的な監査を実施し、貴社が実施してきた全ての是正処置
・予防処置の完了と効果を評価することを勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守する
ための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP
順守を保証する責任が残る。
●結論
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの違反の調査、
原因の特定、再発の防止、その他の違反の防止に責任を負う。
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAは
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。
出典：https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm621038.htm


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
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いかがでしたでしょうか。
今回は、全てのウォーニングレターにおいて、文書化した手順を制定しそれに従うこと怠っていると
いう指摘がありました。
想像ではありますが、一度はアメリカへの輸出が許可されている会社であれば、手順が全く存在し
ないということはないのだと思います。おそらく、手順はあっても、十分に従業員に対して教育され
ていないとか、手順通りの作業を行っていないといった指摘なのだと思います。

皆様の会社でも、手順が十分に教育されていなかったり、手順を定めてから長い時間が経過して作業
の実態に合わなくなり、作業者が効率のために手順をアレンジしてしまっていたりということはない
でしょうか。
この機会に是非、自己点検をしてみることをお勧めします。

☆次回は、11/15（木）に配信させていただきます。


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