ASTROM通信バックナンバー

 ～安全な医薬品の安定供給をご支援する～ 

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

蒸し暑い日が続いていますが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回も前回に引き続き、最近FDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から出たウォーニングレター 
(4件)について取り上げたいと思います。

アメリカ市場に輸出がありFDAの査察を受ける機会のある会社様はもちろん、それ以外の会社様も、どん 
なことでGMP上の指摘を受ける可能性があるのかをご確認いただき、参考にしていただければと思います。


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最近のウォーニングレターの概要　　 
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。 
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■WL:320-18-50　インドの製造所の査察(2017/10/30～2017/11/3）でみつかった原薬製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/5/9付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
１．分析方法のバリデートと検証の不履行 
貴社は、貴社の分析方法のバリデーションまたは検証の文書作成が欠けていた。 
また、我々の査察官は、“PDトライアル”というフォルダ内に分析データを発見した。そのフォルダは、 
通常は製品開発用だったが、原薬のバッチデータを含んでいて、その結果は、試験結果の記録とかなり 
違っているように見えた。 
貴社は回答の中で、2018年2月までに方法のバリデーションを終え、市場に出荷されたバッチの影響の評価 
を実施することを約束した。 
アメリカのサプライチェイン用原薬の今後のバッチの試験に関し、バリデートされた（または検証された） 
方法だけを使用するとした改訂手順を提出しなかったので、貴社の回答は不十分である。また、貴社は、 
方法の検証/バリデーションのいかなる改訂も影響評価も提出しなかった。 
この文書への回答の中で、下記のものを提出せよ。 
・製品出荷で使用されるすべての分析方法のバリデーション及び検証のサマリ 
・出荷されたバッチの影響評価のサマリ 
・バリデーション/検証の要件の点で改善された手順及び改訂された分析方法 
・貴社の試験室の手順、方法、装置、分析者の能力に関する包括的で独立したレビュ 
　このレビュに基づき、貴社の試験室のシステムを完全に改善するための詳細な是正処置・予防処置 
　（CAPA）の詳細を提出せよ。 
・下の“データ・インテグリティの改善”で要求された全体的なCAPA計画 
２．許可されないアクセスやデータの変更を防ぐためのコンピュータ化システムの十分な管理の不実施及び 
　　データの削除を防ぐための適切な管理の不実施 
我々査察官は、HPLCシステムを含む原薬の品質管理試験に使用している装置で、監査証跡機能が無効にされ 
ているのを発見した。また、貴社の分析システムは、ユーザが電子データを削除または変更することを防ぐ 
ための管理が欠けていた。 
例えば、貴社の分析試験をも行う品質保証の管理者は、各システムの管理者権限を持っていた。 
貴社は回答の中で、2018年3月31日までに、監査証跡、データの制限、ユーザのアクセス管理の設定とともに、 
全コンピュータ化システムのバリデーションを実施することを約束した。 
貴社の回答は、暫定的な管理方法や、管理に関する手続きの変更や、分析データのレビュを含んでいなかっ 
たので、不十分である。また、貴社は、誰がCGMPの品質管理試験に使用される分析装置のシステムにおける 
管理者権限を持つかを特定しなかった。 
この文書への回答の中で、 
・データの削除や変更を防ぐための暫定的な管理の概要を提出せよ。 
・分析装置やデータへのアクセス権限を持つ職員の役割と責任を定義せよ。 
・全ての品質管理試験が、分析者により実施され、別の個人による二番目のレビュ(管理者による)を受ける 
　ことを保証する標準操作手順書(SOP)を提出せよ。 
・各分析システムに関連するユーザの権限を詳しく述べよ。 
・貴社の手続きの改訂および関連するユーザの役割分担や管理に関する訓練を記述した概要を提出せよ。 
・監査証跡データのレビュに関する詳細の手順を提出せよ。 
３．装置の洗浄と保全に関する文書化された手順の適切なバリデートの不履行 
貴社は、装置の洗浄バリデーションを完了する前に、多品種を扱う装置を使用して製造された原薬をアメリカ 
市場に出荷した。また、貴社は、最悪のケースとみなされた製品に関する洗浄方法の評価を含まず、アメリカ 
向け原薬の出荷後に終えた洗浄バリデーション報告書を提出した。適切な洗浄バリデーションなしに、貴社は 
同じ装置で製造した他の原薬との交差汚染を防ぐことを保証できない。 
貴社は回答の中で、洗浄後のゆすぎ水のサンプルと貴社の原薬のサンプルは規格内にあると述べた。また貴社 
は今後、アメリカ市場へ出荷する前に、承認された洗浄バリデーション手順を使って洗浄バリデーションを 
実施すると述べた。 
製品の出荷時に最初に限って使用されたサンプリング方法に関する文書や論理的根拠を提出しなかったので、 
貴社の回答は、不十分である。また、貴社は、最悪のケースの状態を代表するとみなされる原薬に関する洗浄 
方法の評価に取り組まず、詳細の是正処置・予防処置(CAPA)について回答しなかった。 
この文書への回答の中で、下記のことを含む貴社の洗浄バリデーションと洗浄手順に関する包括的なCAPAの 
計画を提出せよ。 
・洗浄バリデーションを実施する前に、原薬、ゆすぎ、スワブのサンプルの規格に関する科学的な論理的 
　根拠 
・最悪のケースを含む改訂された洗浄バリデーション手順のサマリ 
　これには、最も高い毒性を持つ医薬品、洗浄の溶媒に対して最も低い溶解度をもつ医薬品、洗浄が最も 
　難しい装置の場所の洗浄の評価を含めよ。 
・新しい製品・工程・装置の洗浄手順の検証とバリデーションに関し適切なプログラムを保証するために改訂 
　されたSOPのサマリ 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタントを 
雇うことを強く勧める。このコンサルタントは、貴社のコンプライアンス状態の解決をする前に、提案された 
CAPAの評価をすべきである。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減する 
ものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性を適切に 
保証していない。この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
Ａ．データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な調査 
Ｂ．貴社の薬の品質で発見された不十分な手順に関する潜在的な影響についての現在のリスクアセスメント 
　　アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされた患者の 
　　リスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
Ｃ．全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
●結論 
FDAは2018年3月30日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典：https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm607583.htm

■WL:320-18-51　中国の製造所の査察(2017/11/7～2017/11/10）でみつかった原薬製造における重大なCGMP 
違反に関する2018/5/14付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
１．逸脱とOOSの結果の文書化と、徹底的な調査の不履行 
〇文書化されていない製造の逸脱 
貴社は、製造工程の逸脱を文書化し、全てのクリティカルな工程の逸脱が調査され解決されること確実に 
実施することを怠った。我々査察官は、作業の違反XXと作業者が50元の罰金を科せられたと述べた 
メモをバッチの記録の中でみつけた。正式な逸脱報告は文書化されていなかった。貴社は、この逸脱の製品 
品質への影響を調査することを怠り、プロセスパラメータの重大性の評価も怠った。 
貴社の回答は、作業者がXXの手順を違反したと述べた。なぜ作業者が手順に従わなかったかを述べていない 
ので、貴社の回答は不十分である。また、貴社は、全ての逸脱が文書化され、重大な逸脱は要求された通り 
に調査されることをいかに保証するかを説明していなかった。 
〇試験室の二重の記録と、調査されていなOOSの結果 
査察官は、貴社が試験室におけるOOSの結果の文書化、調査、解決を怠っていることを発見した。査察官は、 
4つのXXのバッチと5つのXXのバッチについて、二重の試験記録があり、１つはOOSの結果を含み、もう１つは 
規格内の結果であることを確認した。貴社は、合格の結果を裏付けるエビデンスを提供できなかった。また 
貴社は、OOSの結果に関する調査の実施を怠った。貴社の品質部門は、査察中、この行為を認めた。 
貴社は回答の中で、これらの逸脱の調査の不履行は、職員のCGMPの知識の不足によると述べた。貴社は、 
リテストの結果と、改訂した“Out-Of-Trend（OOT）管理手順”を提出した。貴社は、OOSの結果の代わりに 
OOTの結果に対処し、もともとのOOT/OOSの結果の調査を提出していないので、貴社の回答は不十分である。 
また、貴社は、OOSの結果の根本原因の特定を怠っていた。 
２．不正なアクセスやデータの変更を防ぐためのコンピュータ化システムの十分な管理の不足及びデータの 
　　削除を防ぐための適切な管理の不足 
査察官は、貴社のスタンドアロンの機器（XXのHPLCシステム、XXのガスクロマトグラフィシステム、XXの 
赤外線放射システム）の監査証跡が利用できないことを発見した。また、貴社は、これらの機器で行われた 
データの変更を記録したりモニタリングしたりするための他の仕組みも持っていなかった。貴社は、これら 
の機器から得た電子データのバックアップをポータブル・ドライブXXにとっていた。しかし、そのドライブ 
はパスワードで保護されておらず、鍵のかからないオフィスの鍵のかからない引き出しに保管されていた。 
査察官は、作業者達が、ファイルを変更したり削除したりする権限を含むシステムの許可をもっていること 
を発見した。例えば、査察官は、HPLCシステムにつながったコンピュータのごみ箱フォルダの中でシステム 
の適合性試験に関するファイルを発見した。 
貴社は回答の中で、貴社のクロマトグラフィシステムを、監査証跡付きのソフトウエアのバージョンに 
アップグレードすることを約束した。貴社がいかにデータへのアクセスや変更を制限するかを示すための、 
適切な手順や最新コンピュータシステムの詳細を提供しなかったので、貴社の回答は不十分である。 
３．作業が実施された時に記録することの不履行 
査察官は、実施と同時に製造作業を記録することを怠っている多数の例を発見した。例えば、査察官は、 
貴社の作業者により事前にサインされ、部分的に完成され、正当化の理由もなく鉛筆でデータが変更された 
製造記録を発見した。また、査察官は、1つは1人の作業者により部分的に埋められ、もう1つは異なる 
作業者により完成された、XXのバッチXXに関する2つの製造記録を発見した。 
貴社は回答の中で、これらの不備は品質保証部門の監督の不足によると述べた。貴社はなぜ品質部門が同時 
の文書化や適切は監督の実施が確実にされていなかを説明しなかったので、貴社の回答は不十分である。 
●データ・インテグリティの改善 
この文書内の重大な調査結果は、貴社の品質部門が、その権限及び/または責任を完全に果たすことができ 
ないことを示している。貴社は、適切な権限、十分なリソース、その責任を実行し、薬の品質を一貫して 
保証するのに適格な職員備えなければならない。貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、 
効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性を適切に保証していない。我々は、貴社の改善を支援する 
適切なコンサルタントを使用することを認める。 
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
Ａ．データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な調査 
調査には下記を含めよ。 
・調査手順と方法論の詳細：アセスメントの対象となる全ての試験室・製造作業・システムの概要、貴社 
　が除外を検討している作業の正当性を示す理由 
・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在及びかつての従業員の面接 
　我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨する。 
・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセスメント 
　データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、その他の欠陥の特定をせよ。 
　貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全ての設備の操作を述べよ。 
・試験、製造、その他のデータ・インテグリティの欠陥の性質についての包括的な回顧的評価 
　我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な第三者が、すべてのデータ・インテ 
　グリティの欠陥について評価することを推奨する。 
Ｂ．貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性についての現在のリスクアセスメント 
　　アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされた患者 
　　のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
Ｃ．全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
貴社の戦略には下記のことを含めよ。 
・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴社が生成した全てのデータの信頼性と 
　網羅性を保証するために貴社がどのようにするつもりかを述べた是正処置計画の詳細 
・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見つかったことに釣り合うことを示す 
　エビデンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述 
　データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGMP関連または薬の申請データに依然影響 
　を与えるかどうかを示すこと。 
・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するための安定性プログラムへのロット 
　の追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のような、患者を保護し、貴社の薬の品質を 
　保証するためにとられた処置、及び、これから取ろうとしている処置を述べた暫定的な手段 
・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、手順、工程、方法、管理、システム、 
　経営者の管理、人的資源（例：訓練、職員の改善）の強化を述べた長期的手段 
・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告 
●結論 
FDAは2018年3月1日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典：https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm608713.htm

■WL:320-18-52　アイルランドの製造所の査察(2017/10/31～2017/11/3）でみつかった医薬品製造における 
重大なCGMP違反に関する2018/5/16付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
１．貴社は、各成分のサンプルが、同一性、純度、力価、品質に関して適切に文書化された規格と一致 
　　することを試験することを怠った。 
貴社は、貴社のXX用OTC医薬品XXジェルの原料としてグリセリンを使用する。貴社は供給者から得た 
グリセリンの原材料の複数ロットについて、医薬品の製造用に使用許可をする前にジエチレン・グリコール 
（DEG）とエチレン・グリコール(EG)の存在に関する分析を怠った。グリセリン内のDEGの汚染は、世界中の 
人に様々な致死性の事件を引き起こしてきている。 
さらに、貴社は入荷した原薬XX、OTC医薬品XXジェルに使用するその他の原料について、製造に使用する前 
に同一性試験を含んだ、各成分が全ての規格を満たすことを保証するための試験を怠った。 
貴社は回答の中で、貴社が原料の供給者に、米国薬局方の抄録にのっていないことを問い合わせ、これらの 
原料の試験方法の情報を収集し評価したと述べた。 
貴社は、製造業者として、医薬品の製造のリリース前に全ての成分のロットの特定の同一性試験を実施する 
責任を持っているので、貴社の回答は不十分である。また、貴社は、製造に使用する前に、全ての原料の 
ロットが規格を満たすことを保証するための暫定的はアクションについて述べなかった。たとえば、貴社の 
グリセリンを含む製品について、XXの投与を目的とした医薬品の製造に使用されるグリセリンの全ての 
ロットにDEGまたはEGが存在するかどうかについて取り組まなかった。 
この文書への回答の中で、 
・初期及び継続的に貴社が供給者の適格性をどう評価するかに関する文書化された手順を提供せよ。 
　入荷した成分の各ロットの全ての属性について試験をするつもりかどうかを述べよ。その代わりに、 
　もし貴社が供給者の分析証明に頼るつもりであれば、いかに貴社が定期的に各供給者の試験結果を検証 
　するかの詳細を提出せよ。また、同一性に関しては全ての入荷した成分の試験をするという約束を含めよ。 
・グリセリンを含み、アメリカ市場にある使用期限内の医薬品の詳細のリスクアセスメントを提出せよ。 
　全てのロットの保管サンプルについて、DEGとEGの試験を実施せよ。もしOOSの結果のバッチを出荷したこと 
　を発見したら、顧客への通知や製品回収のような、貴社がとるつもりの是正処置について示せ。 
・貴社の試験室の手順、方法、装置、分析者の能力についての包括的で独立したレビュを提出せよ。この 
　レビュに基づき、貴社の試験室のシステムを完全に改善するための詳細の是正処置と予防処置を提出せよ。 
２．貴社は、貴社が製造する医薬品が、それらが持つとされている同一性、力価、品質、純度を持つことを 
　　保証するために設計された工程管理に関する適切に文書化した手順を制定することを怠った。また、 
　　貴社の品質管理部門は、それらの手順を、変更を含め、レビュし承認することを怠った。 
貴社は、OTC医薬品のXXジェルに関するプロセスバリデーションをすることを怠った。貴社は、貴社の製造 
工程が再現可能で、均一の性質と品質をもつ医薬品を一貫して製造するために管理されていることを示さ 
なかった。 
我々は、その後の回答で、貴社がOTC医薬品のXXジェルの製造をやめたことを知っている。貴社は、 
“大規模なバリデーション活動の中に、プロセスバリデーションを組み込むことは、契約上も商業的にも 
実行可能でない。”とも述べた。 
貴社は、バリデートされていない工程を使って製造した、現在アメリカ市場にある製品について対処して 
いないので、貴社の回答は受け入れられない。もし、貴社がアメリカ市場向けの製品を製造するならば、 
貴社は、全ての医薬品を販売する前に、それが信頼できて再現可能であることを保証するために製造工程 
をバリデートしなければならない。 
貴社にはプロセスバリデーションのプログラムが欠けている。プロセスバリデーションは、そのライフ 
サイクルを通じて、工程の設計と管理の状態の安定性を評価する。製造工程の重要な各段階は、投入原料、 
中間材料、最終製品の品質を保証するために設計されなければならない。工程の適格性評価の研究は、 
初期の管理状態が定着したかどうかを判断するために行われなければならない。商業的な販売の前に、 
工程の適格性評価の達成が必要である。その後、貴社が製品のライフサイクルを通じて安定した製造作業 
を維持していることを保証するために、工程の性能と製品品質の継続的で慎重な管理が必要である。 
もし貴社がアメリカ市場向けの製品の製造を再開するつもりがあるのであれば、この文書への回答の中で、 
バリデーション/検証の条件、改訂された分析の方法、バリデーションの計画に関する改善された手順を 
提出せよ。 
●受託業者としての責任 
医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者が、製造設備、試験機関、 
包装業者、ラベル業者などの独立した受託業者を使用していることを知っている。FDAは、受託業者を 
製造業者の延長としてみなす。 
貴社と貴社の顧客XXは、OTC医薬品XXジェルの製造に関する品質協定を結んでいる。貴社には、プロダクト 
オーナーとの契約があるかどうかに関わらず、受託設備として、貴社が製造した医薬品の品質に関する責任 
がある。貴社には、医薬品が連邦食品・医薬品・化粧品法に従って製造されたことを保証することが求め 
られる。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。第三者が貴社のCGMPを遵守に関し、貴社の作業における各システムを包括的に 
監査するべきである。貴社のコンプライアンス状態の解決をする前に、貴社の是正処置及び予防処置は、 
秩序立った改善の保証を助けるために、第三者によって評価されるべきである。貴社のコンサルタントの 
使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を 
解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年2月22日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典：https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm607950.htm

■WL:320-18-53　韓国の製造所の査察(2017/9/25～2017/9/28）でみつかった医薬品製造における重大なCGMP 
違反に関する2018/5/18付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
１．貴社は、バッチがすでに販売されたかどうかに関わらず、バッチやその成分、規格への説明のつかない 
不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。 
貴社は、貴社のOTC医薬品XXクリームの分析試験のOOS（Out-of-Specification）の結果を徹底的に調査する 
ことを怠った。貴社は、サンプルを再試験し、いかなる科学的で正当な根拠もなく、OOSの結果を取り消した。 
貴社は、これらのロットを2017年9月にアメリカ市場に出荷した。 
貴社は回答の中で、貴社の分析者が、OOSチェックリストの手順に従うことを怠ったと述べた。貴社は適用する 
手順を改訂し、分析者を再訓練することを約束した。 
科学的で正当な根拠もなく取り消された全てのOOSの結果の回顧的評価を含む調査の範囲を広げなかったので、 
貴社の回答は不十分である。貴社はもともとのOOSの結果の根本原因を判断せず、なぜ、貴社の分析者が手順 
に従うことを怠ったのか説明しなかった。 
この文書への回答の中で、アメリカ市場に販売された製品の、取り消された全てのOOSの結果の回顧的レビュ 
の概要の報告を提出せよ。もし、貴社の調査で貴社が規格に合わない製品を出荷したことが明らかになったら、 
貴社がとった、もしくはとろうとしている顧客への通知または製品の回収のような、是正処置について述べよ。 
２．貴社では、品質管理部門に適用する文書化した手順に従うことを怠った。 
貴社は、貴社の従業員が、文書や記録を廃棄する前に品質管理部門が承認することを求めた文書化された手順 
“文書管理SOP KO-3　Rev.9”に確実に従うことを怠った。我々の査察官は、バッチの製造指図記録、分析 
証明書、試験室のワークシートを含む文書や記録が、文書化された品質管理部門の承認なしに破られ捨てられ 
ていることを発見した。 
貴社は回答の中で、貴社の職員はCGMPに準拠した文書管理の手続きや手順を十分に学んでいないことを認めた。 
貴社の回答は、不十分はCGMPの手順を廃止し、上で触れた問題に取り組むための計画を明らかにしたが、貴社 
の訓練プログラムの有効性に取り組まなかったので不十分である。 
この文書への回答の中で、下記のものを提出せよ。 
・貴社の訓練プログラムの有効性の評価に関する詳細な計画 
・文書化手順が不十分かどうかを判断するための貴社の製造及び試験室の作業を通じて使われている文書化 
　のシステムの完全な評価 
　文書化の手順を包括的に改善し、貴社が完全で正確な記録を確実に保持するための詳細のCAPA（是正処置 
　・予防処置）の計画を含めよ。 
●結論 
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの違反の調査、原因の 
特定、再発の防止、その他の違反の防止に責任を負う。 
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAはいかなる 
新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典：https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm609136.htm


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まとめ 
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いかがでしたでしょうか。 
4件のうち2件はデータ・インテグリティ関連の指摘で、コンピュータ化システムのアクセス制限の不足、 
監査証跡がとれていないことが挙げられていました。 
しかし、今回興味深かったのは、3件目のウォーニングレターでした。プロセスバリデーションをしていない 
ことを指摘された受託製造を行っている製薬会社が、“プロセスバリデーションをすることは契約上も商業的 
にもムリだ”としてアメリカ向け医薬品の製造をやめたようです。 
医薬品の受託製造を行う側は、プロセスバリデーションの実施も含め規制対応にかかるコストを考慮した金額 
の契約を結ぶ必要があること、また、委託する側も、受託業者が規制要件をクリアしてくれる条件・クリア 
するのが可能な金額で契約を結ぶ必要があることを改めて感じました。
☆次回は、7/13（金）に配信させていただきます。


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おしらせ 
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現在、医薬品・化粧品・洗剤 研究・製造技術展インターフェックスジャパン（会場：東京ビッグサイト）に 
出展しています。 
昨日・一昨日、弊社ブースにお越し頂いた方、どうもありがとうございました。 
本日は最終日ですが、お時間がおありの方は、是非弊社ブースにお立ち寄りいただければ幸いです。 
ブースは、東１ホールのITソリューションゾーン【Ｅ１８－３０】となります。 
よろしくお願いいたします。


◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇ 
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本メルマガは、名刺交換させていただいた方に、毎月1日、15日(土日祝日に重なった場合 は前日)に配信 
しております。 
今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、こちらに配信停止依頼のメールを お願いいたします。 
hashimoto@e-pros.co.jp

【発行責任者】 
株式会社プロス 
『ASTROM通信』担当　橋本奈央子

 ～安全な医薬品の安定供給をご支援する～ 

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

アジサイがきれいな季節になりましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回のメールマガジンでは、最近FDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から出たウォーニング 
レター4件について取り上げたいと思います。

アメリカ市場に輸出がありFDAの査察を受ける機会のある会社様はもちろん、それ以外の会社様も、 
どんなことでGMP上の指摘を受ける可能性があるのかをご確認いただき、参考にしていただければと 
思います。


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
最近のウォーニングレターの概要　　 
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
■WL:320-18-46　メキシコの製造所の査察(2017/9/4～2017/9/8）でみつかった医薬品製造における 
重大なCGMP違反に関する2018/4/18付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
１．貴社は、好ましくない微生物を含まないことが求められる製品の各ロットについて、必要とされる 
　　適切な試験室の試験を怠った。 
貴社は、貴社の製品について、適切な微生物試験の実施を怠った。 
貴社の医薬品が使用目的にあった方法で製造され、各ロットが微生物関連の品質規格に一致するか 
試験することは絶対不可欠である。 
この文書への回答の中で以下のことに対処せよ。 
・微生物関連の品質を判断するために、使用期限内のアメリカ市場にある全てのロットの保管サンプル 
　を迅速に試験するための行動計画 
　これらの試験は、この文書の受領後30日以内に実施され、結果がFDAに提出されなければならない。 
　各試験の完全な分析記録と分析を実施した試験室の名前と場所の完全な情報を含めよ。もし試験結果 
　が、貴社が微生物関連の規格を満たさない製品を出荷したことを示した場合、顧客への連絡と製品の 
　回収を含む、貴社がとった、または、とろうとしている是正処置を明記せよ。 
・貴社の各医薬品について、微生物試験の方法と最終製品の微生物関連の品質についての出荷判定の規格 
　を提出せよ。また、製品の使用目的により、微生物の限度（すなわち、総菌数や好ましくない微生物） 
　に関する試験、または、無菌試験を含めよ。　 
・貴社の製品に用いられている各微生物試験方法（例：微生物限度、無菌、抗菌有効性）に関するバリ 
　デーション結果を提出せよ。 
・原料の投入、改良されたバイオバーデンの管理、交差汚染の防止に重点を置いて、局所用医薬品の製造 
　作業の独立した包括的な評価を提出せよ。 
２．貴社は、制定した規格や標準に一致することを保証するために、全ての必要な試験から得られる完全 
　　なデータが含まれる試験室の記録を確実に保管しなかった 
貴社は、貴社の水システムの適格性評価に関する完全なローデータを提供できなかった。貴社には、 
水システムの性能を評価するための基本的な情報が欠けていた（行方不明の衛生データを含む）。貴社の 
従業員によれば、1年以上にわたって生成されたデータの半分が失われていた。 
また、貴社の試験室には、サンプルの重さ、試験方法、実施した計算の記録、最終製品の出荷のために 
使用する規格、水のモニタリングデータなどのデータが欠けていた。 
我々査察官は、貴社の水システムが意図した使用にあっていないことを示した。特に、我々の発見は、 
貴社の水システムが適切に設計され、管理され、一貫して高純度水を製造する為に維持されていなことを 
示している。 
水は、貴社の製品の主要な原料である。強固に設計され、効果的に管理・保全され、精製水に関する 
USPモノグラフと適切な微生物の基準に従い医薬品の使用に適した水を一貫して製造することを保証する 
ためにモニタされた水システムを使うことが不可欠である。 
我々は、貴社が試験室の記録手順を改訂すると約束したと認識している。しかし、貴社は、手段が適切で、 
きっちりと実行され、守られていることをいかに保証するかに取り組まなかった。貴社は、また、製造や 
製品品質に関し、貴社の判断のもととなった不十分なデータの影響を適切に追及しなかった。 
この文書への回答の中で、下記の情報を提供せよ。 
・適切な水システムを設置しバリデートするための徹底的な是正処置と予防処置（CAPA）を含む、 
　水システムの設計の包括的で独立した評価 
・継続的な管理のための効果的なプログラム、メンテナンス、修正されたシステムが継続的にUSPの 
　精製水モノグラフの規格と適切な微生物の限界を満たす水を一貫して製造することを保証するための 
　所定のモニタリング 
　後者に関し、貴社の局所用医薬品は、貴社が現在使用している微生物の処置限界よりも厳しい微生物 
　総数が必要である。 
・根本原因を含めた行方不明の水システムのデータの調査及び貴社のCAPA計画 
　貴社の医薬品の製造における、このシステムから作られる水の使用の影響のリスクアセスメントを含めよ。 
・完全な分析データを保持していなかった貴社の行為により、製品品質を落としていなかったかを判断する 
　ための、仕掛品及び最終製品の試験結果の回顧的レビュ 
・完成した記録が他に欠けていないかを判断するために、貴社の製造及び実験作業を通して使用される 
　文書システムの包括的な評価 
　貴社の設備が完成した記録を保持していることを保証するため、システムの改善と共に、詳細のCAPAの 
　計画を含めよ。CAPAは、これに限定されないが、改訂された手順、教育、全てのCGMPの記録のインテ 
　グリティを保証するためにシステムにとられた行動を含むべきである。 
●品質部門の権限 
この文書内の重大な発見は、貴社の品質部門が完全にその権限を行使し、かつ/または、責任を果たして 
いないことを示している。貴社は、その責任を果たし、一貫した製品品質を保証するために、適切な権限 
と十分なリソース及びスタッフを備えた品質部門を整えなければならない。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。貴社の作業のサードパーティによるレビュは、これに限定されないが、 
水システム、工程設計とバイオバーデンの管理、ラボのシステム、設備、微生物的規格、適格性評価/バリ 
デーションのプログラム、品質部門を包括的に監査し、貴社の作業の修正を助けなければならない。貴社の 
コンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、 
全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●違法表示の責任 
・貴社のラベルには、英語はあるが、スペイン語とフランス語の製剤情報がない。 
・ラベルに同一性の記述の一部である薬の名前が含まれていない。 
・ラベルに載せるべき情報が目立つように表示されていない。 
・ラベルに、重大な副作用の報告を受けるための、国内の住所と電話番号を開示していない。 
●結論 
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの違反の調査、原因の 
特定、再発の防止、貴社の全ての設備内でのその他の違反の防止に責任を負う。 
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAはいかなる 
新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典：https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm605390.htm

■320-18-47　中国の製造所の査察(2017/10/16～2017/10/20）でみつかった原薬製造における重大なCGMP 
違反に関する2018/4/19付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
１．不正なアクセスやデータの変更を予防するためのコンピュータ化システムの十分な管理の不履行 
出荷に関する分析用データを生成するために貴社の品質部門により使用される試験室の装置は、アクセス 
制限がなかった。例えば、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）とガスクロマトグラフィーシステムは、 
管理者権限をもった１つのユーザ名を使っていた。全てのユーザは、ファイルを削除したり修正したりする 
ことができた。また、コンピュータ化システムでデータを作ったり、修正したり、生成されたデータを削除 
した個人を追跡する仕組みがなかった。 
2015年3月30日と4月3日に実施された先のFDAの査察への回答の中で、貴社は、下記の通り約束した。 
・試験室の電子機器の監査証跡機能を使用可能にすること 
・各職員に、ユニークなユーザ名とパスワードを割り当てること 
・電子データが消去、除去、移動、名前の変更、改ざんされることを防ぐためのXXレベルのアクセス権限の 
　付与 
2017年10月の査察で、我々の査察官はこれらの約束された是正処置のどれもが実施されていなかったことを 
発見した。 
２．原薬及び中間体が制定した規格や基準に従うことを保証するために実施される全ての試験室の試験から 
　　得られる完全なデータを保持することの不履行 
貴社は、アメリカ向けに出荷する原薬XXのHPLCの分析試験を、安定性試験と中間体の試験と共に、Watersの 
HPLCシステムを使って、2011年9月25日～2017年5月5日に実施した。バッチの出荷の判断のために品質部門に 
提出された正式な品質管理データの一式は、この装置上でこの期間中に実施された試験の結果を記録した。 
査察中、出荷されたバッチに関して品質管理データの一式の中で報告された分析結果を照合するために、 
内在する電子データと共に調べた時、貴社は、上記期間のこの装置の分析から得られた電子データを提供でき 
ないと答えた。貴社は、問題になっている電子データは、偶然消去されてしまっていて利用できないと説明 
した。 
回答の中で、貴社は、電子データはモバイルハードディスクにバックアップ用にダウンロードされていて、 
HPLCのソフトウエアをアップグレード後であればデータを元に戻すことができると述べた。しかし貴社は、 
消去された電子データの回復を立証するエビデンスを提出せず、また、今後そのような消去の再発をいかに 
防ぐかを示さなかった。 
３．制定した手順からの逸脱の文書化、説明、調査の不履行 
査察中、我々の査察官は、XX中間体の安定性サンプルのバッチXXについて、HPLCへの注入の電子の履歴を 
レビュした。履歴は、同じバイアルが2017年6月14日に2回注入されていることを示した。最初の注入は、 
バッチのレビュのために品質部門に提出された最後のデータの一式に含まれていなかった。また、中間体 
のバッチの記録は最終的に除去され、原薬XXバッチXXの最終ロットの製造に使用されていた。 
貴社の品質管理の分析者によれば、最初の注入は、予想される保管期間にピークを示さなかったので、異常 
と思われた。規格内だった2回目の注入は、バッチの出荷判定に使用された。最初の注入の異常な結果の 
文書化、説明、調査はなかった。 
我々の査察官は、異常な注入が無視された同様の事例を他にも発見した。 
回答の中で、貴社は、2017年10月21日にバッチXXの逸脱の調査を実施し、その時、保管サンプルのリテスト 
を開始したと述べたが、この逸脱の調査の詳細情報がないので、貴社の回答は不十分である。また、逸脱、 
標準に合致しない出来事、苦情、OOSの結果、不具合の調査に関する全体的なシステムの包括的なアセスメント 
と改善が欠けている。 
貴社は回答の中で、試験、レビュ、COAの承認に関する標準操作手順を要約したが、この不具合の理由の説明を 
せず、貴社の提案した報告の体制や承認手順がいかに再発を防ぐかを示していなかった。 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性を適切に 
保証していない。我々は、貴社の改善を支援するコンサルタントを使用することを認める。 
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
Ａ．データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な調査 
調査には下記を含めよ。 
・調査手順と方法論の詳細：アセスメントの対象となる全ての試験室・製造作業・システムの概要、貴社が 
　除外を検討している作業の正当性を示す理由 
・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在及びかつての従業員の面接 
　我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨する。 
・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセスメント 
　データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、その他の欠陥の特定をせよ。 
　貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全ての設備の操作を述べよ。 
・データ・インテグリティの欠陥の性質についての包括的な回顧的評価 
　我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な第三者が、すべてのデータ・インテグリ 
　ティの欠陥について評価することを推奨する。 
Ｂ．貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性についての現在のリスクアセスメント 
アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされた患者 
のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
Ｃ．全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
貴社の戦略には下記のことを含めよ。 
・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴社が生成した全てのデータの信頼性と網羅性 
　を保証するために貴社がどのようにするつもりかを述べた是正処置計画の詳細 
・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見つかったことに釣り合うことを示すエビ 
　デンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述 
　データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGMP関連または薬の申請データに依然影響を 
　与えるかどうかを示すこと。 
・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するための安定性プログラムへのロットの 
　追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のような、患者を保護し、貴社の薬の品質を保証する 
　ためにとられた処置、及び、これから取ろうとしている処置を述べた暫定的な手段 
・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、手順、工程、方法、管理、システム、 
　経営者の管理、人的資源（例：訓練、職員の配置の改善）の強化を述べた長期的手段 
・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告 
●設備内の逸脱の繰り返し 
2015年3月30日から4月3日に行われた先のFDAの査察において、FDAは多数の同様のCGMPの逸脱を挙げた。 
貴社は回答の中でこれらの逸脱に関する具体的な改善を提案した。我々の最新の査察は、貴社の是正処置の 
実施にあたり多数の不具合を確認した。これらの繰り返される不具合は、貴社の設備の医薬品の製造の監督 
と管理が不十分であることを示している。貴社の誓約が履行され、是正処置が完了されることをいかに保証 
するかを説明せよ。 
●結論 
FDAは2018年2月8日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典：https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm605392.htm

■320-18-48　インドの製造所の査察(2017/11/13～2017/11/15）でみつかった医薬品製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/4/24付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
１．貴社は、さまざまな供給者から得た有効成分や添加剤を含む成分の同一性を保証することを怠った。 
貴社は医薬品の製造に使用する入荷した成分について、同一性、純度、力価、その他の適切な規格に従う 
ことを判断するための試験をすることを怠った。貴社は、供給者の分析の信頼性を適切なバリデーションを 
通して検証することなしに、供給者の分析証明書（COA）に基づき、医薬品製造用に成分の使用を許可した。 
例えば、貴社は、成分として使用されるグリセリンの各ロットについて、ジエチレン・グリコール（DEG） 
またはエチレン・グリコール(EG)が存在するかどうかを判断するための試験をしなかった。 
有害な不純物を検出するアメリカ薬局方の同一性試験法を使ってグリセリンの各ロットの試験をしなかった 
ので、医薬品の製造に使用されるロットの合格を保証していない。医薬品のDEGの汚染は、世界中の人に 
様々な致死性の中毒事件を引き起こしてきている。 
貴社は、全てのロットについて試験の信頼性を確認するために、貴社の試験室の結果と供給者のCOAを比較 
するつもりであると述べ、購買、供給者の承認、モニタリング、リスク分析の標準操作手順書（SOP） 
（SOP No. GPPL/PUR/01）を提出した。貴社の回答と一緒に提出された改訂版SOPは、供給者の“承認された 
ベンダリスト”への追加についても検討していた。 
貴社が、供給者のCOAの正確性を検証するために、入荷した成分の各ロットの全ての属性について無期限に 
試験するのか、それよりむしろ、初期段階の試験と、適切な間隔の継続的な試験を通じて供給者の試験結果 
の適格性評価をするのかが明確でないので、貴社の回答は不十分である。さらに、貴社の回答は、貴社が 
アメリカ向けに出荷された製品に関し、回顧的なDEGとEGの試験を実施するかどうかに触れていない。 
この文書への回答の中で、下記の情報を提出せよ。 
・貴社の医薬品製造に使用される成分（例：原料）が最新のアメリカ薬局方(USP)に従って試験され、 
　品質部門によって使用の許可がされるまで使用が差し控えられることをいかに保証するかの詳細の記述 
・貴社がいかに供給者のCOAを初期及び継続的に適格性評価をするかを述べた改善された手順 
　貴社は、供給者のCOAに頼るかわりに、入荷した成分の各ロットについて全ての属性を試験するのかどうか 
　を説明せよ。もし、貴社が供給者のCOAに頼るのであれば、貴社が定期的に各供給者の試験結果の適格性 
　評価をいかに実施するかの詳細情報を提出せよ。また、最低でも、USPの同一性の要件に関しては、入荷 
　した全てのロットについて試験をするという誓約を含めよ。 
・グリセリンを含み、アメリカ市場内で使用期限内にある医薬品の詳細のリスクアセスメント 
　貴社のリスクアセスメントの一部として、保管サンプルの全てのロットについて、DEGとEGに関してすぐ 
　に試験をし、もし試験で異常な結果を得たら、市場に適切な行動をとれ。 
・貴社の試験室の手順、方法、装置、分析者の能力についての包括的で独立したレビュ 
　このレビュに基づき、貴社の試験室のシステムを改善するための詳細の是正処置及び予防処置（CAPA） 
　の計画を提出せよ。 
２．貴社は、すべての成分、製品容器、蓋、中間材料、ラベル、製品が、合格か不合格を判断する責任と 
　　権限を持った適切な品質管理部門を制定することを怠った。 
貴社の品質部門は、全ての製品の製造指図・記録をレビュせずにバッチをリリースした。貴社は、XXの 
バッチXXを微生物試験が完了する前に出荷した。貴社のSOPはこの手順を許している。 
貴社の回答と一緒に提出された改訂版SOPは、“緊急事態”の場合、貴社は、“非売品”の分析証明書を 
つけて出荷業者の倉庫に製品を移動すると述べているので、貴社の回答は不適切である。これはまだ、 
最終製品が貴社の品質部門による試験とレビュが完了する前に出荷されるかもしれないことを示している。 
貴社のSOPは、もし試験が不合格になったら、出荷業者から“回収/引き戻し”を実施すると述べている。 
この文書への回答の中で、貴社の品質部門が、最終製品のバッチの出荷の判断をする前に、全ての記録の 
レビュをすることを保証するために改訂された手順と是正処置を提出せよ。さらに適切な権限と責務を 
実行し、一貫した医薬品の品質を保証するのに十分なリソースを持った適切な品質部門を設けるCAPAを 
提出せよ。 
３．貴社は、医薬品の製造、加工、包装、または、保管において、目的に合った使用とその洗浄やメンテ 
　　ナンスにおいて、作業を容易にするために、適切なデザイン・適切なサイズで、適切に設置された 
　　装置を使用することを怠った。 
貴社のXXシステムは、適切に設計されていなかった。貴社が“滅菌された”と述べたシステムは、使わ 
れていないパイプを含んでいた。この不適切なシステムの設計は、生物膜の成長を促進している。さらに、 
査察中に試験室の管理においてみつかった、不適切な培地の保管、成長促進試験の不足、陽性対照の管理 
の不足のような不備により、バイオバーデンや微生物限度の不具合を確実に検出できないだろう。 
貴社は回答の中で改善されたXXシステムを調達したと述べたが、新しいXXシステムをどのようにバリデ 
ートするかについての詳細の説明が欠けているので、貴社の回答は不十分である。貴社は、XXを新しい 
XXシステムで滅菌すると述べたが、貴社は、頻度、XX、または継続時間に関する科学的な論理的根拠を 
提出しなかった。また、貴社の回答は、前のXXシステムを使って製造された、貴社の管理内にあるか、 
またはアメリカに販売された製品のリスクアセスメントを含んでいなかった。 
この文書への回答の中で下記の情報を提出せよ。 
・新しいXXシステムのバリデーションに関する詳細の計画 
・XXシステムの所定のモニタリング及び管理やメンテナンスの手順 
・XXシステムの消毒に適用しようとしている頻度、XX、継続時間の科学的正当性 
・新しいXXシステムの設置とバリデーションの前の製品に関するリスクアセスメント 
・査察中にみつかった微生物学試験の欠陥を前提として、XXシステムの管理状態を特性化するために 
　過去のデータに頼ることの論理的根拠　 
４．貴社は、医薬品の製造、加工、包装、保管において、空気圧、微生物、粉塵、湿度、温度が適切に 
　　管理された装置の提供を怠った。 
貴社には、製造（例：充填、包装）と倉庫のエリアの温度、湿度の管理とモニタリングだけでなく、 
空気処理システムが欠けていた。貴社は、貴社の製品が摂氏30度（華氏86度）以上の温度にさらされて 
いた可能性があり、暑い月には施設が摂氏50度（華氏122度）に達していたことを認めた。 
温度、湿度、空気清浄度を管理する空気処理システムなしに、医薬品の製造をすることは容認できない。 
貴社の空気処理システムと管理の不足は、貴社の原材料・仕掛品・最終製品の品質に悪影響を与える 
可能性がある。 
この文書への回答の中で以下の情報を提出せよ。 
・貴社の設備内の温度、湿度、空気清浄度の適切な管理とモニタリングを保証するための詳細の 
　行動計画 
・貴社の設備及び装置の包括的で独立したアセスメント 
　このアセスメントは、貴社の装置と設備の設計、管理、保全の適合性の評価を含むべきである。 
　このレビュに基づき、詳細のCAPAの計画を提出せよ。 
●品質部門の権限 
この文書内の重大な発見は、貴社の品質部門が完全にその権限を行使し、かつ/または、責任を果たして 
いないことを示している。貴社は、その責任を果たし、一貫した製品品質を保証するために、適切な 
権限と十分なリソース及びスタッフを備えた品質部門を整えなければならない。 
●コンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。サードパーティのコンサルタントが、品質保証システムの管理だけでなく、 
原材料、試験室、設備、製造システムに重点を置いて、CGMPの準拠に関する作業全体を包括的に監査 
すべきである。貴社の是CAPAは、貴社のコンプライアンス状態の解決を求める前に、システムの改善を 
助けるためにサードパーティによって完全に評価されなければならない。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の 
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年3月5日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典：https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm606231.htm

■320-18-49　中国の製造所の査察(2017/9/18～2017/9/22）でみつかった医薬品製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/5/9付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
１．貴社は、すべての成分、製品容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、製品が、合格か不合格を判断 
　　する責任と権限を持った適切な品質管理部門を制定することを怠った。 
貴社の品質部門は、バッチがリリースされる前に、試験結果をレビュし承認するという品質部門の責任を 
果たさなかった。品質部門は、有効成分XXの分析結果を契約研究所から受け取る前に、非無菌のOTC医薬品 
を出荷した。 
さらに、貴社の品質部門は、下記の不十分な点を含み、品質を管理するための適切なシステムや文書作成 
が不足していた。 
・変更管理 
・品質管理の試験手順 
・バッチの記録のレビュ 
・年次製品レビュ 
この文書への回答の中で、 
・規格を満たしていたかを判断するために、現在アメリカ市場にある製品に使用された有効成分の全ての 
　分析結果の回顧的レビュを実施せよ。もし、OOSの結果がみつかったら、市場の製品の品質を保証し 
　患者を守るために、顧客への通知や回収を含む、貴社がとった、または、とろうとしている行動を 
　述べよ。 
・他のどこで、貴社の完全な記録が不足しているかを判断するために、製造や試験室の作業で使用されて 
　いる文書システムの独立した包括的な評価を提出せよ。貴社の製造所が、完全な記録を保持することを 
　保証するためのシステム的な改善に関する詳細の是正処置・予防処置（CAPA）の計画を含めよ。 
・貴社の品質部門の独立した包括的な評価を得よ。これに限定されないが、品質部門の、詳細で適切な 
　責任と権限（例：最終バッチの出荷の最終判断の前の、すべての製造指図記録の最終レビュ）を含む、 
　貴社の品質部門を完全に改善する徹底的なCAPAについて提出せよ。 
２．貴社は、貴社の製品の各成分の同一性を確認するための試験を少なくとも1回行うことを怠った。 
　　貴社はまた、適切な間隔で、成分の供給者の分析試験のバリデートと信頼性の証明を怠った。 
貴社は、入荷した医薬品の有効成分（API）の適切な同一性試験を実施することを怠った。代わりに、 
貴社は外観と匂いだけにもとづいて、これらのAPIを受け入れた。また貴社は、純度、力価、その他の 
適切な規格に従うことを判断するための試験をしなかった。貴社は、適切なバリデーションを通じて 
供給者の分析の信頼性を証明することなく、供給者から得た分析証明書（CoA）に基づいて、医薬品の 
製造に使用するAPIのリリースを行った。 
この文書への回答の中で、 
・入荷した成分の試験に関する手順を提出せよ。入荷したすべての成分（活性、非活性とも）のロットに 
　ついて、少なくとも１つの同一性試験を実施するという誓約を含めよ。 
・入荷した成分のロットの、純度、力価、品質に関して文書化されたすべての適切な規格への一致を試験 
　をするために貴社がいかに計画するかの詳細を述べよ。もし貴社が、各成分のロットの純度、力価、 
　品質の試験を実施するかわりに供給者の分析証明書を受け入れるのであれば、貴社が定期的なバリデー 
　ションを通じて、これらの属性に関する供給者の試験結果の信頼性を証明するためにいかに計画するか 
　を述べよ。 
３．貴社は、装置の洗浄やメンテナンスに関する適切な文書化された手順を制定し、それに従うことを 
　　怠った。 
貴社の製品の製造に使用される非専用XXタンクC2038の洗浄バリデーションは不十分だった。貴社の高速 
液体クロマトグラフィー（HPLC）のクロマトグラムは、残留消毒剤のすすぎの保管時間に関するサンプル 
について、消毒剤と同様の大きなピークを示した。貴社はこれらのピークの調査を怠った。 
査察中、貴社は、残留消毒剤のOOSの結果を生むこれらのピークについて積分した結果、貴社の洗浄バリ 
デーションは、残留消毒剤に関して試験された多数のすすぎサンプルについて不合格だった。 
この文書への回答の中で下記のことを提出せよ。 
・残留消毒剤の貴社の製品品質への影響の評価 
・貴社の製造装置に関する適切な洗浄バリデーションの手段を開発するための、タイムラインとアク 
　ションプラン 
　貴社のプログラムは、洗浄結果が、制定した合格基準に従うことを保証するための適切な手順を含まな 
　ければならない。 
・逸脱、標準に合致しない結果、苦情、OOSの結果、不合格の調査に関する全体的なシステムの包括的で 
　独立した評価 
　貴社のCAPAは、これに限定されないが、調査能力、根本原因の分析、文書化、文書の手順、品質部門の 
　監督を含むべきである。 
４．貴社は、制定した規格や基準に従うことを保証するために必要な全ての試験から得られる完全な 
　　データを含む試験室の記録を保証することを怠った。 
貴社は、製品に関して実施された多数の試験で生成されたデータを保持することを怠った。例えば、 
査察中、貴社は、貴社の製品に関して実施された微生物、pH、重量、容量の試験結果を提出することが 
できなかった。 
さらに、貴社は、原薬、XXの工程試験、XXの微生物試験の完全なデータを提出できなかった。 
貴社は、分析証明書の最終的な計算結果と、実施された各試験の分析結果のみ報告した。 
この文書への回答に、下記のことを含めよ。 
・試験方法と装置が、適切な間隔で適切にバリデート、検証、キャリブレートされ、使用目的に合致する 
　ことをいかに保証するかを述べよ。 
・貴社の試験室の手順、方法、装置、分析者の能力の包括的で独立したレビュを提出せよ。このレビュに 
　基づき、貴社の試験室のシステムを完全に修正するためのCAPAの詳細の計画を提出せよ。貴社の計画は、 
　実施されたCAPAの効果を評価するための手順も含まなければいけない。 
５．貴社は、貴社の製品が適切な安定性試験により裏付けられた使用期限中、品質を保つことを保証する 
　　ことを怠った。 
査察中、貴社は、貴社の製品XXの使用期限を裏付ける安定性試験データを提出することができなかった。 
さらに、貴社は、貴社の製品の安定性の継続的なモニタリングを実施していないと述べた。 
この文書への回答の中で、タイムラインと共に、完全な安定性プログラムの手段を開発するための計画を 
提出せよ。この計画は、現在アメリカ市場にある製品の安定性の評価も含めなければならない。 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性を 
適切に保証していない。我々は、貴社の改善を支援するコンサルタントを使用することを認める。 
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
Ａ．データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な調査 
調査には下記を含めよ。 
・調査手順と方法論の詳細：アセスメントの対象となる全ての試験室・製造作業・システムの概要、貴社 
　が除外を検討している作業の正当性を示す理由 
・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在及びかつての従業員の面接 
　我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨する。 
・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセスメント 
　データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、その他の欠陥の特定をせよ。 
　貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全ての設備の操作を述べよ。 
・データ・インテグリティの欠陥の性質についての包括的な回顧的評価 
　我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な第三者が、すべてのデータ・インテ 
　グリティの欠陥について評価することを推奨する。 
Ｂ．貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性についての現在のリスクアセスメント 
アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされた患者の 
リスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
Ｃ．全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
貴社の戦略には下記のことを含めよ。 
・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴社が生成した全てのデータの信頼性と 
　網羅性を保証するために貴社がどのようにするつもりかを述べた是正処置計画の詳細 
・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見つかったことに釣り合うことを示す 
　エビデンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述 
　データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGMP関連または薬の申請データに依然 
　影響を与えるかどうかを示すこと。 
・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するための安定性プログラムへのロット 
　の追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のような、患者を保護し、貴社の薬の品質を 
　保証するためにとられた処置、及び、これから取ろうとしている処置を述べた暫定的な手段 
・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、手順、工程、方法、管理、システム、 
　経営者の管理、人的資源（例：訓練、職員の配置の改善）の強化を述べた長期的手段 
・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告 
●品質部門の権限 
この文書内の重大な発見は、貴社の品質部門が完全にその権限を行使し、かつ/または、責任を果たして 
いないことを示している。貴社は、その責任を果たし、一貫した製品品質を保証するために、適切な権限 
と十分なリソースを備えた品質部門を整えなければならない。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。サードパーティのコンサルタントは、これに限定されないが、調査、原材料、 
試験室の管理、データマネジメントシステム、文書化、品質部門の権限とリソース、貴社の品質システム、 
その他の全ての要素を含む貴社の作業を包括的に監査し改善を手伝わなければならない。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣 
には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2017年12月27日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典：https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm607820.htm


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まとめ 
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いかがでしたでしょうか。 
今回取り上げた4件のウォーニングレターのうち3件で、品質部門がその責任を果たしていないことが指摘 
され、品質部門に適切な権限と十分なリソース及びスタッフを与えることを求めている点が興味深かった 
です。 
この機会に、品質を保証するのに十分な権限・リソース・スタッフを備えた品質部門が存在しているか？ 
出荷を優先するあまり、品質保証がなおざりになっていないか？といった視点で自社の組織を見直してみる 
のもいいかもしれません。

☆次回は、6/29（金）に配信させていただきます。


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おしらせ 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
弊社は、今年も、6月27日（水）～6月29日（金）に開催される医薬品・化粧品・洗剤 研究・製造技術展 
インターフェックスジャパン（会場：東京ビッグサイト）に出展します。 
ブースは、東１ホールのITソリューションゾーン【Ｅ１８－３０】となります。 
お時間がおありの方は、是非弊社ブースにお立ち寄りいただければ幸いです。 
よろしくお願いいたします。


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は前日)に配信いたしております。 
今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、こちらに配信停止依頼のメールを 
お願いいたします。 
hashimoto@e-pros.co.jp

【発行責任者】 
株式会社プロス 
『ASTROM通信』担当　橋本奈央子

 ～安全な医薬品の安定供給をご支援する～ 

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

まだ5月だというのに暑い日が続いていますが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回のメールマガジンでは、下記2件の話題を取り上げたいと思います。 
１．イギリス議会のビジネス・エネルギー・産業委員会が発表したEU離脱に関するレポート 
２．2018年に発行されたEUのノンコンプライアンスレポート（Non-Compliance Report）3件

EUのノンコンプライアンスレポートは、FDAのウォーニングレターに比べて指摘の内容が詳しくは 
ありませんが、どんな点がEU GMP上不備と判断されたかを確認し皆様の業務の参考にしていただけ 
れば幸いです。


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１．イギリス議会のビジネス・エネルギー・産業委員会が発表したEU離脱に関するレポート 
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イギリス議会のビジネス・エネルギー・産業委員会は“イギリス政府は、EU離脱後、EUと可能な限り 
友好な薬事規制関係の協力を確保し、EUとの摩擦や患者を害するリスクや医薬品業界におけるリーダ 
としての立場を失うリスクを最小化して、製薬業界の取引を守らなければならない”と、述べている。 
委員会は、イギリスのEU離脱による製薬業界への影響について、業界の合意締結なしにEUを去る場合、 
119億ポンド（約1兆7850億円）の輸出と、EU内の4億4600万人以上の潜在患者と消費者を含んだ市場 
へのアクセスを減少させるだろうと報告した。 
医薬品の輸入の約4分の3がEUからであるイギリスの患者の薬へのアクセスも危険な状態になるかも 
しれない。 
報告は、イギリス規制当局の欧州医薬品庁（EMA：European Medicines Agency）からの離脱は、 
製薬会社が製造設備と役割をイギリスとEUに二重に持つ必要があることを意味するかもしれないので、 
業界にとって大きな懸念であるとまとめている。医薬品のコストは大いに影響を受けるかもしれない。 
別々の管理体制は、新製品の発売毎に、4万5000ポンド（約675万）の余分なコストが課され、イギリス 
は新しい革新的な医薬品にとって魅力のない市場になるかもしれない。

＜コメント＞ 
5月24日付のタイムズ紙は、イギリスのメイ首相が2019年3月末に英国が欧州連合（EU）を離脱した後、 
激変緩和策として2020年末まで設ける「移行期間」について、2023年までの延長を求めることを検討 
していると報じています。 
イギリスのEU離脱は、製薬業界にも少なからず影響があるため、当面目が離せません。

出典： 
https://www.parliament.uk/business/committees/committees-a-z/commons-select/business-energy-industrial-strategy/news-parliament-2017/pharmaceutical-report-published-17-19/ 
http://www.news-digest.co.uk/news/news/uk-news/17689-2018-05-25.html


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１．EUのノンコンプライアンスレポート　　 
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このASTROM通信でも何度か取り上げているノンコンプライアンスレポートですが、製造所の査察に 
おいて、EU GMPに不適合と判断される不備が見つかった場合に発行されるもので、3部構成になって 
います。 
Part1に確認した当局の名前、製造業者の名前、製造所の住所等、Part2にノンコンプライアントな 
製造オペレーション、Part3に不備の内容、EUの対策等が書かれています。 
査察結果を報告するという点ではウォーニングレターと似ていますが、ウォーニングレターに比べて、 
指摘の内容があまり詳しくありません。また、不備を、クリティカル（Critical）、メジャー（Major）、 
その他（Others）に分類して、クリティカルとメジャーが何件あったかを明記しているという特徴が 
あります。いつもの通り、Part3部分をみていきたいと思います。

■Report No.MT/001NCR/2018　 
インドの製薬会社をマルタの当局が2018/3/11に査察し、以下のノンコンプライアンスレポートを 
発行した。 
●ノンコンプライアンスの種類 
査察中、クリティカル1件、メジャー6件、その他11件の不備が報告された。クリティカルの不備は、 
文書の改ざんの証拠に関するもので、メジャーの不備は、不適切な医薬品品質システムと文書管理、 
交叉汚染の管理の不足、製造活動、クオリフィケーションとバリデーションの活動、供給者の承認 
に関するものだった。 
●とられた／提案された行動 
当局は、このサイトでの医薬品販売承認申請または、現承認に対する医薬品販売承認一変申請を 
認めるべきでないと提言する。 
●追加コメント 
今回が当サイトに対するEU/EEA当局の最初の査察だったため、現在、EU GMP適合証明はない。 
当サイトは現在EU/EEA市場のヒト用医薬品に関する申請も販売承認もないので、EU/EEA市場の 
いかなる製品にも影響はない。 
出典： 
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=47625

■Report No.UK GMP Insp GMP 19756/12954-0009 NCR　 
インドの製薬会社をイギリスの当局が2018/3/14に査察し、以下のノンコンプライアンスレポート 
を発行した。 
●ノンコンプライアンスの種類 
査察中、3件のクリティカルの不備をみつけた。 
１．GMP記録のデータの改善の証拠があった。 
２．記録、予期しない事象に関する調査と行動の完了に関し、医薬品品質システムが非効果的 
　　だった。 
３．査察官に対し、虚偽や誤解を与える発言があった。 
●とられた／提案された行動 
・現在有効なGMP適合証明No.UK GMP 19756 Insp GMP 19756/12594-0008の取り消し 
　GMP適合証明No.UK GMP 19756 Insp GMP 19756/12594-0008の取り消し 
　ノンコンプライアンスのステートメントの発行と、国の所轄官庁により医学的に重要な製品の 
　継続的な製造と試験または継続的な供給が許可された場合に限るGMP適合証明 
・出荷済バッチの回収 
　製品に対する影響のエビデンスがないため、査察官は製品の回収は勧告しない 
・供給禁止 
　ノンコンプライアンス状態中は、重要でない製品については、いかなるバッチもEU市場には供給 
　さ　れない。 
●追加コメント 
国の所轄官庁はこの製造所から供給されている製品の重要性について評価し、重要であれば継続的 
供給を保証する手段を制定すべきである。医薬品市販承認取得者は、国の所轄官庁に対し、その 
国内で公衆衛生上、製品が医学的に重要で、それゆえ、ノンコンプライアンスのステートメントの 
スコープ外にあるかどうかを確認するために連絡を取る必要がある。 
出典： 
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=47642

■Report No.UK GMP 34886 Insp GMP 34886/1148567-0005 NCR　 
台湾の製薬会社をイギリスの当局が2018/3/15に査察し、以下のノンコンプライアンスレポート 
を発行した。 
●ノンコンプライアンスの種類 
メロペネム及びメロペネム/炭酸ナトリムの混合を行う無菌工程に関し、クリティカルな不備が 
みつかった。不備は、無菌工程や、そこにあるオートクレーブ・乾熱滅菌装置の技術的知識の不足、 
VHP（過酸化水素ガス滅菌）の不適切な負荷パターンの設計と適用、培地充填と環境モニタリング 
に関するものだった。 
●とられた／提案された行動 
・現在有効なGMP適合証明No.UK GMP 34886 Insp GMP 34886/1148567-0005の取り消し 
　GMP適合証明No.UK GMP 19756 Insp GMP 19756/12594-0008の取り消し 
　ノンコンプライアンスのステートメントの発行と、国の所轄官庁により医学的に重要な無菌原薬 
　の継続的な製造と試験または継続的な供給が許可された場合に限るGMP適合証明 
・出荷済バッチの回収 
　製品に対する影響のエビデンスがないため、査察官は製品の回収は勧告しない 
・供給禁止 
　ノンコンプライアンス状態中は、重要でない製品については、いかなるバッチもEU市場には供給 
　されない。 
●追加コメント 
国の所轄官庁はこの製造所から供給されている無菌原薬を使用する製品の重要性について評価し、 
重要であれば継続的供給を保証する手段を制定すべきである。医薬品市販承認取得者は、国の 
所轄官庁に対し、その国内で公衆衛生上、製品が医学的に重要で、それゆえ、ノンコンプライアンス 
のステートメントのスコープ外にあるかどうかを確認するために連絡を取る必要がある。 
出典： 
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=47896


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まとめ 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
イギリスのEU離脱問題は、イギリス国内でも準備があまり進んでいないようで、いつから完全な 
離脱状態になるのかがはっきりしていません。 
しかし、今回の3件のノンコンプライアンスレポートのうち2件がイギリスの規制当局から発行されて 
いることからもわかるように、イギリスのヨーロッパの規制動向や製薬業界に果たす役割・影響力は 
大きく、今後のイギリスの動向には十分な注意が必要と思われます。

☆次回は、6/15（金）に配信させていただきます。


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おしらせ 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
弊社は、今年も、6月27日（水）～6月29日（金）に開催される医薬品・化粧品・洗剤 研究・製造 
技術展インターフェックスジャパン（会場：東京ビッグサイト）に出展します。 
ブースは、東１ホールのITソリューションゾーン【Ｅ１８－３０】となりますので、是非お立ち
寄りください。
お待ちしております。


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