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2018.03.30
【MHRA発GXPデータ・インテグリティ・ガイダンス】ASTROM通信＜１４３号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
桜の花も、もう散り始めてしまいましたが、
さて今回は、2018年3月9日にMHRA(英国医薬品庁)
ガイダンスについて取り上げたいと思います。
ご存知の通り、データ・インテグリティは、
EMAがデータ・インテグリティに関するQ&
グリティ・ガイダンスは、それを踏まえたガイダンスとなります。
イギリスはEUを離脱はしますが、
グリティに関する最新の見解がまとめられていますので、
幸いです。
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GXPデータ・インテグリティ・ガイダンスの概要
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2018年3月9日、MHRA（英国医薬品庁：
より、8章、21ページからなるGXPデータ・インテグリティ・
ここでいうGXPとは、
GCP（Good Clinical Practice）、GDP（Good Distribution Practice）、
GLP（Good Laboratory Practice）、GMP（Good Manufacturing Practice）、
GPvP（Good Pharmacovigilance Practice）を対象とします。
MHRAは、ドラフト版の作成後、
取り、それらを考慮し、2年をかけてこの正式版をまとめたため、
なっています。
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GXPデータ・インテグリティ・ガイダンスの内容
※全訳ではありませんので、
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1章 背景
規制関連データの生成方法は、技術の進歩や、サプライ・
発展し続けてきた。これらを支援するシステムは、
完全なコンピュータ化システムの使用にまで及ぶが、
安全と製品の品質を保証するために、
と、活動を再構成できることにある。
2章 序文
2.1 この文書はMHRAの規制を受ける業界及び公的機関に助言を与え
このガイダンスは、PIC/S、WHO、OECD（
EMA(欧州医薬品庁：European Medicines Agency)のガイドラインや規制と調和している。
2.2 このガイダンスは、MHRAの査察官、パートナー、
2.3 ユーザは、リスクからデータを保護する場合、その作業は、
と釣り合いが取れていることを保証しなければならない。
2.4 このガイダンスの対象はGXPである。但し、
2.5 このガイダンスは、MHRAのデータ・
ティを達成するための最低限の期待を理解する方法とみなされるべ
2.6 このガイダンスは、データのリスク、重大性、
ベースのアプローチを促進することを目的とする。
2.7 このガイダンスは、主にデータの完全性を対象としていて、
としていない。
2.8 このガイダンスは、適用される規制や、各GXPのガイダンス、
いる文書(例：ICH Q9)と併せて読まれるべきである。
2.9 ガイダンスで用語が定義されている場合、
適切にそれらと調和している。
3章 データ・インテグリティの原則
3.1 経営陣は使用するシステムやそれらが生成するデータに関する責任
組織文化は、データがいかなる形式でも（すなわち、
いて、正確であることを保証しなければならない。
3.2 人、システム、設備に関する組織内の配置は、
運用され、適応されなければならない。すなわち、
正しい環境が作られなければならない。
3.3 データ・ガバナンスのポリシーは、
3.4 組織には、データ・
文書化されたシステムを実装し、策定し、
例として、データ・インテグリティ・リスクアセスメント（
を作る処理またはデータが取得される処理を正確に記述し、
データの重要性や固有のリスクが文書化されることである。
3.5 組織は、
システムは適切な管理レベルで維持されなければならない。また、
ナンスの手段は、定期的な監査がデータ・
なければならない。
3.6 データの完全性を保証するための取り組みや投入される資源は、
不具合による患者または環境へのリスクや影響に釣り合っていなけ
3.7 組織は、
立ち戻ることが、適切なデータ・
認識しなければならない。
3.8 データ・インテグリティの欠点が明らかになったら、企業は、
システムが独立してではなくその至るところで、
ことを保証しなければならない。
3.9 重大なデータ・インテグリティの事件が発見されたら、
ればならない。
3.10 ガイダンスは’ALCOA +’よりALCOAを参照する。ALCOAは帰属性、判読性、
正確性、’+’は完全性、一貫性、耐久性/普遍性、
ンスの方法は、データのライフサイクルを通じて、
耐久性/普遍性があって、
使われても、データ・インテグリティの期待に違いはない。
4章 データ・インテグリティの重要性と固有のリスクの制定
4.1 データは、品質、安全性、
データがいかに判断に影響を与えるかを考慮することによって決定
4.2 データへのリスクは、権限もなく、削除・修正・
の検知の可能性により判断される。データのリスクは、
明確な目的を持った単純な作業に比べて、複雑さ、
によって増えるかもしれない。
4.3 データは下記の手段により生成されてよい。
(i) マニュアルの観察や作業による紙の記録
(ii) シンプルな機械から、
使った電子的な方法
(iii) 紙ベースと電子記録の両方がオリジナルの記録を構成するハイブリ
(iv) 写真、画像、クロマトグラフィ―プレートのような、その他の方法
データ・
が検討されるべきである。
設定可能なソフトウエアがなく、
キャリブレーションのみが要求されるだろうが、
バリデーション”が必要となる。
バリデーション作業は、複雑さやリスク（ソフトウエアの機能、
チャンス、データ・ライフサイクルの考慮により決定される）
4.4 管理方法の作業と／または頻度の軽減は、データが製品・
や、
される環境であることにより正当化されるだろう。
4.5 データ・インテグリティ・リスクアセスメントは、
要求されるファクタを考慮すべきである。
人、ガイダンス、訓練、
自動化や、バリデートされたシステムの使用は、データ・
はしないが、リスクを下げるだろう。人の介入がある場合、
のバリデートされた状態への過度の依存によるデータの不十分な検
するだろう。
4.6 データ・インテグリティ・
の優先順位付けが文書化され、経営陣に伝えられ、
長期の改善アクションに分類された場合は、
実施するための短期間のリスク軽減方法が実行されなければならな
5章 データ・インテグリティを保証するためシステムと手順の策定；
5.1 システムと手順は、データ・
ならない。そのためには、これに限定されないが、
・データが複数の場所を通じて使われる場合、使用時に、
再構成とトレーサビリティを保証するためにイベントの時間を記録
されたクロックへのアクセス
・非正式なデータの記録と、
の利用可能性
・ローデータ／
ばならない。突き合わせ、
防ぐために必要かもれない。これが実用的でないカルテ（GCP）
・許可のないデータの修正を防ぐユーザアクセス権限（
バーコードスキャナ、ＩＤカードリーダ、
マニュアルのデータ入力や人の介入をなくす外部装置やシステムイ
・
十分な作業時間、適切に機能する装置）
・データレビュ作業を行う職員のオリジナルの記録へのアクセス
・管理された印刷物の突き合わせ
・全ての適切な職員へのデータ・
・リスクアセスメント作業における専門家(Subject Matter Expert)の参加
・データ・ガバナンスに関係する品質測定基準の管理監督
5.2 他の作業者の代わりに作業を記録する筆記者の使用を検討すること
・同時の記録が製造や作業を危うくする作業 例：無菌作業者によるライン介入の文書作成
・解剖(GLP)
・文化的または読み書き/言語の制約に対応するため：例えば、
人間により立ち会われ記録される場合
データの重要性により導かれる作業の適切な管理を保証する一方で
使う場所の容易さも検討もされるべきである。
これらの状況では、第二の人間による記録は、
また、
人間は、可能であれば記録に連署すべきだが、
監督（筆記者）の文書の完成作業は、
記述されるべきである。
6章 用語の定義と要求事項の解説
6.1 データ（★省略：原文をご確認ください）
6.2 ローデータ（ICH GCPで定義された”ソースデータ”と同義）（★省略：
6.3 メタデータ（★省略：原文をご確認ください）
6.4 データ・インテグリティ（★省略：原文をご確認ください）
6.5 データ・ガバナンス（★省略：原文をご確認ください）
6.6 データ・ライフサイクル（★省略：原文をご確認ください）
6.7 データの記録と収集（★省略：原文をご確認ください）
6.8 データ転送/データ移行（★省略：原文をご確認ください）
6.9 データ処理（★省略：原文をご確認ください）
6.10 データの除外（GPvPは適用外）（★省略：
6.11 オリジナルの記録と真のコピー
6.11.1 オリジナルの記録（★省略：原文をご確認ください）
6.11.2 真のコピー（★省略：原文をご確認ください）
6.12 コンピュータ化システムのトランザクション(★定義は省略)
複数の操作が、
6.13 監査証跡（★定義は省略）
・データの変更には日付と時間が付けられなければならない。（
も付ける）
いかなる変更の理由も記録されなければならない。
・監査証跡は（リスクアセスメントで必要と判断された場合）、
ばならない。
システムアドミニストレータが修正したりスイッチをオフにしたり
保持されなければならない。
・監査証跡機能が存在しない場合、例えば、
別の管理でも達成できるかもしれない。
6.14 電子署名（★定義は省略）
・
◎どのように署名を個人に帰属させられるか
◎署名が変更されることや、
がシステム内に記録されるか
◎署名の記録が入力内容と関連づけられ、いかに検証されるか
◎電子署名のセキュリティ、すなわち、署名が、
・電子署名の使用は、
は、署名のマニフェステイション、すなわち、誰が署名したか、
意味（例：確認or承認）を明らかにした、
・文書が電子的に署名されたことを示す、
脚注の挿入は適切でない。文書が電子的に署名されたら、
されなければならない。
6.15 データのレビュと承認
重要なデータとメタデータ、バツ印で消された文字（紙の記録）
な特別な記録の中身をレビュする取り組みは、
あるべきである。
データのレビュと承認の手順を述べた手順書が存在すべきである。
手順書には、データのレビュにおいて、
を記述すべきである。この手順は、
6.16 コンピュータ化システムのユーザアクセス／
・ある種のコンピュータ化システムは、
サポートしていない。
パーティのソフトウエアや、
るかもしれない。
システムは、脆弱でデータ変更の出所が不明なので、
ない。企業には、
・システムアドミニストレータは、
全体的なシステムアドミニストレータ権限は日常的に使用可能であ
・システムアドミニストレータ権限（データの削除、
を許可する）は、データに直接の利害関係を持つ個人（
べきでない。
6.17 データの保管
・データの保管は、アーカイブまたはバックアップになるだろう。
・紙で作成されたデータは、
6.17.1 アーカイブ（★定義は省略）
・アーカイブされたデータは、
されずに変更されたり削除されたりしないよう保護されなければな
のような予期しない損害からも保護されなければならない。
・レガシーシステムがもはやサポートされない場合、
保持の検討がされるべきである。これは、
かもしれない。
6.17.2 バックアップ（★定義は省略）
・バックアップとリカバリの手順は、バリデートされ、
各バックアップは、それが正しく機能したことを保証するために、
データのサイズが合うことの確認などにより、
6.18 ファイル構造
データ・インテグリティ・リスクアセスメントは、
GXP環境の中でデータが構築される方法は、
が持つかによるかもしれない。
属性により異なるファイル構造は、
異なる方法でメタデータを保管するかもしれない。
6.19 意図した目的のためのバリデーション（GMP：Annex11,
コンピュータ化システムは、
意図した目的のためにバリデートされていなければならず、
テムの機能の理解を必要とする。この理由により、
離れたベンダの提供するバリデーションデータの採用は、
ITインフラから離れたベンダの試験は、
要件を満たさないだろう。
6.20 ITサプライヤとサービスプロバイダ（
（SaaS、PaaS、IaaSも含む）を含む）
クラウドや仮想サービスを用いる場合、提供されるサービス、
ティの理解に注意が払われるべきである。
その地理的な場所に適用可能な法律の影響も含んで、
るべきである。
委託者と受託者の責任は、
より、データの所有者や国の所轄官庁がデータ（
なアクセスを保証すべきである。プロバイダとの契約では、
の責任や継続した可読性を定義するべきである。
ソフトウエア/
管理の情報を含む適切な取り決めが、存続するべきである。
事業継続の取り決めも契約の中に含まれ、
必要性は、リスクに基づくべきである。
7章 用語集
このガイダンス内で使用される用語の説明が載っています。
8章 参照
このガイダンスで参照している文書が載っています。
本文：
https://www.gov.uk/government/
その他出典：
https://mhrainspectorate.blog.
https://www.gmp-publishing.
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まとめ
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いかがでしたでしょうか。
ガイダンスの中に、個人的に何点か気になる点がありましたので、
●紙の記録
データ・インテグリティに関する指摘を受けると、よく、 “そんなにデータ・インテグリティ、データ・
インテグリティというのなら、
がいらっしゃいますが、残念ながら、ガイダンスの3.7章に、
から、紙ベースのマニュアルのシステムへ戻っても、データ・
いますので、ご注意ください。
●経営陣の責任
3.1章でデータ・
FDAがウォーニングレターの中でデータ・
グリティに関する管理戦略について回答を求めていることからもわ
不備は、
べき重大な問題であるのがよくわかります。
●クロック問題
最近、
クロックの話やタイムゾーンの識別の話が出てきています。
そもそもシステムの時刻がずれていたのでは、データ・
適切に管理／同期されたクロックが不可欠です。
また、グローバルな会社様は、
●当局の期待
ありがたいことに、MHRAは、
とはいっていません。しかし、“企業には、
される (6.16章) ”や、“自動化やバリデートされたシステムの使用は、データ・
リスクを取り除きはしないが、リスクを下げる(4.5章)”
備えたコンピュータ化システムの導入を望んでいることは明らかな
●クラウド登場
6.20章において、クラウドや仮想サービスを用いる場合、
セキュリティを理解することが求められています。
クラウドや仮想サービスの利用は、
いうメリットに目がいきがちですが、
ことを忘れてはいけないと思います。
個人的に気になる点をピックアップしましたが、他にもデータ・
書かれているガイダンスです。
時間のある時に是非目を通しておかれることをお勧めします。
☆次回は、4/13（金）に配信させていただきます。
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株式会社プロス
『ASTROM通信』担当 橋本奈央子
2018.03.15
【EUガイドライン改訂情報 及び 最近のウォーニングレター】ASTROM通信＜１４２号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
桜の開花が待ち遠しい季節になってきましたが、
さて今回のメールマガジンでは、
１． EMAが発表したGMPガイドラインの改訂計画
EMA（European Medical Agency：欧州医薬品庁）が発表した“2018年のGMP/
ググループの作業計画”に含まれるEU GMPガイドライン等のGMP関連ガイドラインの改訂計画につ
いて取り上げます。
EU GMPガイドラインは、PIC/S GMPガイドラインに大きな影響を与えます。そのため、
GMPガイドラインの改訂の方向性を知っておく意味で是非ご一読
２．最近FDA(米国食品医薬品局)
今回のウォーニングレターには、
アメリカ市場に輸出がありFDAの査察を受ける機会のある会社様
どんなことでGMP上の指摘を受ける可能性があるのかをご確認い
思います。
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EMAが発表したGMPガイドラインの改訂計画
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2017年11月30日、EMA（European Medical Agency：欧州医薬品庁）が、“2018年のGMP/
ワーキンググループの作業計画”を発表しました。
その中で、PIC/S GMPガイドラインにも大きな影響を与えるEU GMPガイドラインや、GMP関連ガイド
ラインに関する追加・改訂の計画がありましたので、
１．新EUガイドライン
１）EU GMPガイドライン Annex 21（医薬品の輸入）
目標期日：2018年第4四半期
コメント：公布のための最終版をECに提出する
２）GMP及び医薬品販売承認取得者
目標期日：2018年第4四半期
コメント：GMP順守と、
関するリフレクションペーパーを仕上げる
３）医薬品、原薬、添加剤、主要容器の滅菌のガイドライン
主要集団：品質ワーキンググループ
目標期日：2018年第2四半期にガイドライン最終版を発行
コメント：
２．EU ガイドラインの改訂
１）EU GMPガイドライン序文
目標期日：2018年第4四半期
コメント：IMP(Investigational Medicinal Products)、ATMP(Advanced Therapy Medicinal
Products)、原薬を含む、EU GMPガイドラインの全体的な構造に影響を与える、最近
のGMPに関する法的基盤の変更を考慮した最終版をECに提出す
２）EU GMPガイドライン 1章（医薬品品質システム）
目標期日：2018年第4四半期
コメント：HMA（Heads of Medicines Agencies）とEMAの作業部会のようなイニシアチブ、
内のガイドラインを考慮しつつ、
の採用を業界に奨励するために1章を改正するための提案を起草す
３）EU GMPガイドライン 4章（文書化）
目標期日：2018年第4四半期
コメント：GMPの観点からデータ・
起草する。これは、Annex11(コンピュータ化システム)
れるだろう。
４）EU GMPガイドライン Annex1（無菌医薬品の製造）
目標期日：2018年第4四半期
コメント：逆浸透と生体膜による注射用水の製造を扱ったQ&
する。
発行のための最終版をECに提出する。
５）EU GMPガイドライン Annex11（コンピュータ化システム）
目標期日：2018年第4四半期
コメント：GMPの観点からデータ・
する。
これは、4章(文書化)の同様の検討と並行して行われるだろう。
６）最終剤型の製造のガイドライン
主要集団：品質ワーキンググループ
目標期日：
リリースする
コメント：
７）医薬品に使用する水の品質のガイドライン
主要集団：品質ワーキンググループ
目標期日：
リリースする
コメント：
３．ICHガイドライン
１）ICH Q12（医薬品のライフサイクルマネジメント）
目標期日：現在進行中
コメント：2017年11月にStep 2bを開始
2017年6月にStep 2aを開始
2014年9月にStep1を開始
GMP査察及び医薬品品質システムに特に重きをおいたガイドライ
作業部会のEUメンバをサポートする。
４．その他のガイドライン
１）改訂された共有設備のガイドライン実施のためのQ&A
目標期日：2018年第2四半期
コメント：Q&Aを発行する
⇒昨今非常に注目を集めているデータ・インテグリティの目的で、
とAnnex11の改訂が計画されています。
ドラフトの提案を計画している段階なので、
ますが、EU GMPガイドライン4章の文書化や、
密接に関わりのある部分なので、
出典：http://www.ema.europa.eu/
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最近のウォーニングレターの概要
注：
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■WL:320-18-25 香港の製造所の査察(2017/9/18～2017/9/22）
なCGMP違反に関する2018/1/
１．貴社は、
貴社には、これに限らないが、
している。
・顧客の苦情
・回収
・年次製品レビュ
・OOS(Out-of-specification)
・変更管理
・CGMP関連の訓練
・バッチの記録の発行
・バッチの記録のレビュの文書化
・清掃
・保管条件
この文書への回答の中で、
包括的な計画を提出せよ。計画のタイムラインも含めよ。
２．貴社は、
貴社は、貴社のOTC医薬品の製造に使用する前に、
い。また貴社は、分析証明書に頼る前に、
この文書への回答の中で、標準操作手順書(SOP)を提出し、
入荷する全ての成分の同一性を実施するつもりかを詳細に述べよ。
アメリカに販売された医薬品に使用された成分の影響評価を提出せ
３．貴社は、貴社が製造した製品が、
するための製品と工程管理に関する適切に文書化された手順を制定
品質管理部門は、変更を含む手順のレビュと承認をしなかった。
貴社は、
一貫して製造できることを示すための貴社の製品に関するプロセス
貴社の回答は、
実施するつもりであることを示していた。
ことを裏付けるデータがないので、これは受け入れられない。
この文書への回答の中で、
ションの計画を述べよ。貴社の工程の性能適格性評価の手順、
クルを通じてバッチのばらつきを最小化し一貫した製品品質を保証
いかに用心深くモニタするかについての情報も含めよ。
４．貴社は、医薬品の製造、加工、包装、
ションのチェックと検査の記録を保持するため、
キャリブレートし、検査し、チェックすることを怠った。
貴社は秤量器、
貴社の回答は、
であることを示していた。
提出しなかったので、これは受け入れられない。
この文書への回答の中で、全ての既存の、または、
な計画と、関連するSOPを提出せよ。改善中、
機能しないことを見つけた場合、
ある医薬品についても、
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、
を雇うことを強く勧める。コンサルタントは、
製品がFDAの要件に一致することを保証するために、
貴社のコンサルタントの使用は、
には、全ての不備を解決し、
●ラベルと処方の懸念
XXのような、貴社のラベル表示された有効成分のいくつかは、
ベースに含まれていないし、
●結論
FDAは2018年1月8日、貴社に輸入警告措置66-
出典：https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-18-26 日本の製造所の査察(2017/7/18～2017/7/21）
違反に関する2018/1/18付ウォーニングレターには、
１．原薬の各バッチについて、
を保証することを怠った。
貴社は多数の医薬品を、
含有量に関する試験がされ、
されておらず、貴社は、
を少なくとも2つの方法、すなわち、
XXのような有毒な不純物に触れる可能性を通じて、
貴社は回答の中で、前の品質管理マネージャは、“もし、
で、原材料のXXの同一性試験が確認されていれば”、
質管理マネージャは、試験をせずに製品を合格とした“と言った。
するSOPは、ローデータの確認を必要としている。
貴社は、いかにそれらのデータを確認するつもりでいるか、
このデータの完全性を保証するつもりでいるかを示していないので
また、
実施することを怠った。
この文書への回答の中で、下記の情報を提供せよ。
・各成分が、文書化された同一性、純度、力価、
に貴社がどのように計画しているかの詳細の記述
・
いるかの詳細の記述
・だれが、原材料及び原薬の最終製品の試験を実施するつもりか、
の結果の信頼性を保証するために貴社がどのように計画しているか
・不正確な分析証明書をもとにリリースした、リテスト日以内で、
リスクアセスメント
２．分析証明書のテスト結果を完全に報告することを怠った。
査察中我々は、
レビュした。貴社の品質管理部門は、これらのバッチについて、
を示す分析証明書に署名した。しかし査察中、貴社は、
の試験を実施することなく分析証明書に署名したと言った。
実施しなかった同一性及び不純物の試験結果を報告した。
貴社は、
の供給源と成分について分析証明書の情報を信頼する。
偽造することは、
査察により、
したことを認識している。
査察に対する貴社の回答の中で、貴社は、
めるSOPはないので、品質管理マネージャは、同一性試験は、
にしたと言った。さらに、貴社は、
の結果に関する欄を削除し、品質管理に関わる後続の職員は、
ることなく続いたと述べた。
貴社は、貴社の製造所における偽造の範囲を確認し、
の詳細を提供していないので、貴社の回答は不十分である。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、
ントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、
するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した医薬品の安全性、効果、
と完全性を保証していない。我々は、
る。この文書への回答の中で、次のことを提出せよ。
Ａ．データの記録と報告の不正確さの範囲の包括的な調査
Ｂ．
貴社のアセスメントは、データ・
リスク及び継続的に行っている作業がもたらすリスクの分析を含め
Ｃ．包括的な是正処置及び予防処置の詳細を含む貴社の管理の戦略
●結論
FDAは2017年10月25日、貴社に輸入警告措置66-
出典：https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-18-27 台湾の製造所の査察(2017/9/11～2017/9/15）
なCGMP違反に関する2018/1/
１．貴社は、出荷前に、製品の各バッチが各有効成分の同一性、
するという試験室の判断を怠った。
貴社は、有効成分XXの同一性、力価の試験をせずに、
貴社は、出荷前に、
貴社の回答は、
するかを明確に述べていない。また、貴社は回答の中で、
品の製品規格”に従うつもりであると述べた。
もし、
薬品のCGMPに従って製造されなければならない。
この文書への回答の中で、
された試験方法を提出せよ。また、
それらが最終規格を満たすことを保証するために、
２．貴社は、
怠った。
貴社は、入荷した、
同一性を含む基準を満たすことを保証するための試験を怠った。
グラムを持っていない。
信頼性を評価するためのいかなる試験も実施しなかった。
貴社の回答は、
料のバッチの同一性を分析するか、また、
ある。
この文書への回答の中で、
の試験から得られる試験結果を要約せよ。また、原材料（
について、同一性に関する試験を行うことを約束せよ。
３．貴社は、
怠った。
貴社は、貴社のOTC医薬品XXが、
全ての標準を満たすことを示す安定性データを持っていなかった。
貴社は契約ラボと安定性プログラムについて考察していると述べた
のに追加の時間を要求した。
貴社は回答の中で、安定性の手順の改訂情報と、
４．貴社は、貴社が製造した製品が、
保証するための製品と工程管理に関する、
貴社は、
と一貫した医薬品の品質を保証するための工程の継続的な工程管理
いる。
貴社は回答において、
は、出荷前のプロセスバリデーションの不備や、
ているので、貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、
バリデーションの実施のタイムラインを提出せよ。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、
タントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、
軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、
残る。
●結論
FDAは2018年1月8日、貴社に輸入警告措置66-
出典：https://www.fda.gov/ICECI/
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
いかがでしたでしょうか。
1つ目のGMPガイドラインの改訂計画、特にEU GMPガイドライン4章及びAnnex11の改訂は気になる
ところです。
パブリックコメント募集時期などもチェックしていきたいと思いま
☆次回は、3/30（金）に配信させていただきます。
◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇
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【発行責任者】
株式会社プロス
『ASTROM通信』担当 橋本奈央子
2018.03.01
最近のウォーニングレター】ASTROM通信＜１４１号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
だんだん日が長くなってきたことを実感するこの頃ですが、
さて今回のメールマガジンでは、最近FDA(米国食品医薬品局)
り上げたいと思います。
今回のウォーニングレターには、中国企業向けの3件以外に、
ストリアの企業向けのものも含まれています。
アメリカ市場に輸出がありFDAの査察を受ける機会のある会社様
なことでGMP上の指摘を受ける可能性があるのかをご確認いただ
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最近のウォーニングレターの概要
注：
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■WL:320-18-20 中国の製造所の査察(2017/5/22～2017/5/26）
CGMP違反に関する2017/12/
１．貴社は、全ての成分、容器、蓋、中間材料、包装材料、
する責任と権限を持ち、エラーが発生していない、もしくは、
調査されていることを保証するために全ての製造の記録をレビュす
することを怠った。
貴社には適切な品質管理部門が欠けている。例えば、
製造記録を適切にレビュしていなかった。
また、貴社は、CGMPの訓練、変更管理、年次製品レビュ、
医薬品製造作業に関する多くの責任に関する、
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
・
部門の役割と責任が明確に定義され制定されることを確実にするた
・
２．貴社は、
貴社は、例えば、XXスピード、XX時間、
貴社の製造記録には、
この文書への回答の中で、
及びパッチXXの製造済ロットの指図・記録を提出せよ。
３．貴社は、成分、製品容器、蓋、中間材料、ラベル、医薬品が、
を保証するために定める科学的に合理的で適切な仕様、規格、
を怠った。
貴社のロットXXは、有効成分としてXX%
製品内のXXの含有量を測定して数値化せず定性的方法に頼ってい
関する我々のレビュで、出荷判定されたロットXX,XX,
この文書への回答の中で、
是正処置計画を提出せよ。各出荷判定試験に関し、
バリデートされた試験方法を提出せよ。
４．貴社は、貴社が製造した製品が、
ための製品と工程管理に関する、
貴社は、パッチXXの製造工程をバリデートしていなかった。
するための工程管理のモニタリングに関する継続的なプログラムに
この文書への回答の中で、
工程の性能適格性評価の実施に関するタイムラインを含めよ。
リングするためのアプローチを述べよ。
５．貴社は、医薬品の性質のための適切な洗浄とメンテナンス、
の安全性、同一性、力価、品質、
かつ/または、滅菌することを怠った。
この文書への回答の中で、下記のことを提出せよ。
・貴社の医薬品の製造に使用される全ての装置のメンテナンス、
・貴社の洗浄バリデーションの手順と、
と洗浄の手順が効果的で持続可能であることを示すエビデンス
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、
を雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、
ではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、
●パッチXXのラベル
XXのような、貴社のラベル表示された添加物のいくつかは、
に含まれていないし、
●結論
FDAは2017年10月19日、貴社に輸入警告措置66-
出典：https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-18-21 オーストラリアの製造所の査察(2017/3/27～2017/
重大なCGMP違反に関する2017/12/
１．貴社は、ロットが既に販売されたかどうかにかかわらず、
の規格への不適合について、徹底的な調査を怠った。
貴社は、
これらの製品の不合格は、粘度と外観を含む。安定性試験の間、
医薬品の品質問題の調査を開始しなかった。
こと、根本原因を特定すること、効果的な是正処置及び予防処置(
例えば、貴社は、
しれないこの重大な欠陥の調査をしなかった。
我々の発見に応え、
２．貴社は、貴社が製造した製品が、
ための製造と工程管理に関する適切に文書化された手順を制定して
XXを製造するのに用いられる工程が、
貴社製品のロットは、力価、品質、
例えば、貴社は適切なプロセスバリデーションが不足していた。
ロットXXの回顧的な分析をまとめていた。貴社は、
このロットは、
直前である2017年3月17日に貴社のバリデーション報告が承
生産するために管理されるべき変動の原因となりうる全てのことに
ションのエビデンスに欠けていた。
経営陣は、貴社はこの製品の製造に苦労していて、
実施していると述べた。貴社は、
関わらず、それでも顧客にXX製品を商業的に売っていた。
製造工程の重要なステージは、入荷原材料、中間材料、
保証するようにデザインされなければならない。
デザインの安定性と工程の管理状態を評価しないといけない。
される。その後、
の継続的で慎重な管理が不可欠である。
３．貴社は、
条件と使用期限を決定するために安定性試験結果を使用することを
貴社は、貴社の医薬品XXの化学的・
ことを示すための安定性データを持っていなかった。
安定性試験実施時点で不合格だった。貴社は、
ロットXXは、複数の時点で、粘度に関し不合格だった。貴社は、
した後、ロットXXに関する安定性試験を終了した。
査察時点で、貴社はこれらのロットについて、
とっていなかった。
●不適切な回答
FDAの査察結果に対する貴社の2017年4月13日の回答は不
ために行っている是正処置の十分なエビデンスを提供しなかった。
せよ。
・貴社の調査手順を徹底的に修正するためにとった行動の要点と、
・全製品の品質不適合についての改善された手順を使った調査
全ての試験結果のレビュに関する詳細の要点、不適合の根本原因、
ロット、関連するCAPA
・製品のライフサイクルを通じ継続的な基準に基づいて、
ロット間のばらつきの監視を保証するデータ駆動型の科学的に合理
・製品の工程の適格性評価実施に関するタイムライン
・安定性プログラムの手順
・
製造されたXXロットのデータ
・
・
より良いことを示すためのデータ
・CGMP要件の順守の徹底的な評価と、
貴社は、回答中のこれらの項目に徹底的に取り組むべきである。
●品質部門の権限
この文書内の調査結果は、貴社の品質部門がその権限及び／
貴社は、品質部門に適切な権限、十分なリソース、
スタッフを与えなければいけない。
●受託業者としての責任
医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、
包装業者、
の延長とみなしている。貴社と貴社の契約者XXは、
契約製造所として貴社の製造する医薬品の品質に責任がある。
確保するために医薬品が連邦食品・医薬品・
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、貴社は、
がFDAの要求に従うことを保証するために、
我々は、
我々は、適格なコンサルタントがFDAに、
の包括的な改善を支える努力について述べた詳細なレポートを提出
貴社のコンサルタントの使用は、
には、全ての不備を解決し、
●結論
FDAは2017年9月28日、貴社に輸入警告措置66-
出典：https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-18-22 オーストリアの製造所の査察(2017/7/17～2017/
なCGMP違反に関する2017/12/
１．貴社は、全ての成分、容器、蓋、中間材料、包装材料、
する責任と権威を持った品質管理部門と、
貴社には、適切な品質管理部門が欠けていた。
また貴社は、
作業に関する手順や文書がなかった。
・プロセスバリデーション
・洗浄バリデーション
・年次製品品質レビュ
・包装及びラベリングの手順
・ラインクリアランス
・測定装置のキャリブレーションと使用
・サンプリング
・変更管理
・逸脱
・OOS(Out-of-Specification)の調査
２．貴社は、
貴社は、貴社製品XXに関するいかなる製造指図・
ロットの製造記録なしに、貴社は、
３．貴社は、製品の各ロットに関し、出荷前に、
という試験室の判断を怠った。
貴社は、最終製品XXを、
製品が規格に一致するか判断ができない。
４．貴社は同一性、純度、力価、
各成分のサンプルの試験をすることを怠った。
貴社は、XXの製造に使用する、
サンプルの試験を怠った。貴社は、同一性試験を行わず、
に頼った。
●結論
FDAは2017年10月20日、貴社に輸入警告措置66-
出典：https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-18-23 中国の製造所の査察(2017/7/17～2017/7/21）
に関する2018/1/2付ウォーニングレターには、
１．貴社は、XXとXXを含むXXを、
貴社は、
使って同じ部屋で、XX（例えば、XX（米国薬局方）とXX（
貴社の回答において、貴社は、非専用設備の使用を続け、
再包装、
貴社の回答は不適切である。
ギー反応や、その他の反応を起こし得る。貴社の現在の手順は、
他の原薬への交差汚染の受け入れがたいリスクの高さを示す。
専用の分離された製造設備の中でXXの全ての製造活動を実施すべ
XXの汚染の安全レベルは判断されていない。
しやすい患者は、厳しいアレルギー反応に苦しむかもしれない。
検出するのが難しい。
我々は、
しかし、XXを検出するためのいかなる試験も、
だけであることを意識せよ。
患者にリスクを与えるこの低い検知能力と、
分離された設備の中で製造の最低の規格に合致する重要性を明確に
さらなる情報については、
もし、貴社がXXの再包装を続けるのであれば、
かを述べよ。この文書への回答の中に、設備の汚染を除去し、
また、汚染除去方法、環境試験の分析方法、合格判定基準、
含めよ。
もし、貴社がXX製品の再包装を続けるのであれば、
提出せよ。さらに、
行動計画を含めよ。
２．原薬の出荷前に、
貴社は再包装のロットの記録を持っていなかった。さらに、
レビュ、承認、
この文書への回答の中で、
レビュと出荷判定に関する手順を提出せよ。
３．
貴社には、各ロットが貴社の原薬供給者から、
できることを保証する文書や手順が不足していた。
この文書への回答の中で、原薬のサプライチェインの完全性、
提出せよ。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、
ことを強く勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、
全ての不備を解決し、
●追加の原薬CGMPガイドライン
FDAは原薬がCGMPに合致して製造されているどうかの判断に
●結論
FDAは2017年8月11日、貴社に輸入警告措置66-
出典：https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-18-24 中国の製造所の査察(2017/7/24～2017/7/28）
に関する2018/1/9付ウォーニングレターには、
１．貴社は、中間体と原薬の各ロットに関し、
貴社の品質管理部門は、これだけでないが、
保持し、設置することを怠った。貴社は回答の中で、
されていると述べたが、
は不十分である。
さらに、貴社の品質保証部門は、
ロットの記録0220151203と0220151204を承認
これを逸脱と認識しなかったと述べた。また、貴社は、職員が、
述べた。貴社の製造工程がその手順に従い、
のは貴社の責任である。
２．貴社は、
の試験から得られる完全なデータを保持することを怠った。
貴社は、
怠った。貴社は回答の中で、
した機器を2015年にXX支社に移動し、
逸脱や調査のためにローデータをレビュできることを保証するため
我々の発見は、貴社の適切な文書、訓練された人員、
理解不足を示している。
●追加の原薬CGMPガイドライン
FDAは原薬がCGMPに合致して製造されているどうかの判断に
●結論
FDAは2017年10月18日、貴社に輸入警告措置66-
出典：https://www.fda.gov/ICECI/
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まとめ
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いかがでしたでしょうか。
今回のウォーニングレターの内容を見ると、
品質管理の問題を指摘しているケースが多かったように思います。
また、これは今回に限らないのですが、最近、
見受けられます。この機会に、例えば、
分析証明書と自社で行った分析結果に乖離がないかなどを確認して
ところで、今回のウォーニングレターは、
指摘された内容が内容ということもあるのでしょうが、
で臨むようになってきていると感じます。
☆次回は、3/15（木）に配信させていただきます。
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
お礼
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2月21日（水）～2月23日（金）
さった方々、どうもありがとうございました。
心よりお礼申し上げます。
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