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2017.03.31
【EUとFDAのMRA締結について】ASTROM通信＜１１９号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
ついに桜の季節がやってきましたが、
さて、今回は、欧州連合（EU）と米医薬食品局(FDA)
相互承認協定についてみていきたいと思います。
日本-EU間では既に相互承認協定を締結していますが、日本-
せん。EUとFDAが協定を締結したことにより、今後、日本-
可能性があります。
また、EU-FDA間で日本の製造所の査察情報が共有され、
回数が減る可能性もあれば、逆に、ネガティブな情報がEU-
可能性もあるかしれません。
このように、EUとFDAの話題と言いつつ、
ですので、是非最後までお付き合いいただければ幸いです。
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
EUとFDAの相互承認協定の概要
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
欧州委員会（EC）と米医薬食品局(FDA)は、
しました。1998年のGMPの協定に関する今回の改訂で、
ヨーロッパ及びアメリカ市場向けの医薬品及び原薬を製造している
設備に関して、お互いの情報を頼ることができるようになります。
承認過程には影響せず、製造所の査察にのみ焦点を絞っています。
との連携の強化により、規制当局が、
する能力を向上させ、
2017年1月19日のワシントンにおけるアメリカの署名、
EUの署名により協定は発効し、
出典：https://ec.europa.eu/
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協定の詳細
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
※
1章 定義、目的、適用範囲と製品の対象範囲
1条 定義
※用語集となっています。
理解に不可欠と思われる用語をピックアップしました。
2~4. “認証された当局”とは、EUにとっては“同等の当局”、
ある当局”を意味する。
能力のある当局とは、FDAが、APPENDIX 4の基準と手順、APPENDIX 1にリストアップされた
アメリカの該当する法律、規則、管理規定により、
同等の当局とは、EUが、APPENDIX 4の基準と手順、APPENDIX 1にリストアップされたEUの
該当する法律、規則、管理規定により、
10. “公的GMP文書”とは、APPENDIX 2にリストアップされた当局により、製造所査察の後に
発行される文書を意味する。公的GMP文書の例として、
いることを証明する当局によって発行された証明書、
無題の書簡、ウォーニングレター、
措置及び警告書）がある。
2条 目的
この付属文書は、団体（EUまたはFDA）
事実認定の依存を容易にする。この付録文書は、
より一層取り組み、健康への悪影響を防ぐために、
査察資源の活用や再配分を認めることによって、
よう努める。
3条 適用範囲
1. この付属文書は、製品の販売中（以下、承認後査察）、団体（
実施される医薬品の製造所査察、製品が販売される前（以下、
各団体の領域外で実施される製造所査察の8.
2. APPENDIX 1は、今回の査察やGMP要件が及ぶ法律、規則、
3. APPENDIX 2は、
リストアップしている。
4. 協定の6条、7条、8条、9条、
4条 製品の範囲
1. これらの手順は、
販売されている特定のヒト用生物学的製剤、原薬、
両団体（EUまたはFDA）
2. 血液、血漿、組織、臓器、動物用免疫製剤は、
3. APPENDIX 3に、この付属文書に含まれる製品のリストを含む。
2章 承認の決定
5条 評価
1. 各団体（EUまたはFDA）は、もう一方の団体の要請に従って、
された製品に関し、この付属文書に準拠して、
APPENIDX 2に挙げられた当局の評価を出来る限り迅速に実施するものとする
2. 各団体は、この付属文書に準拠して評価を実施するために、
評価の基準と手順を使用するものとする。
6条 評価の参加と完成
APPENDIX 2にリストアップされた当局に関し、各団体（EUまたはFDA）
に記載された手順に参加するものとする。各団体は、
準拠して評価を終えるために誠意をもって取り組むものとする。
(a)EUは2017年7月1日までにこの付属文書のもとで、
終えるものとする。
(b)FDAはAPPENDIX 5に設定された通りに、APPENDIX 2にリストアップされた各EU加盟国の
ヒト用医薬品の当局の評価を終えるものとする。
7条 当局の認証
1. 各団体（EUまたはFDA）は、APPENDIX 4に述べられた基準により、当局を認証するかを決定
するものとする。各団体は、
とする。合同部門委員会は認証された当局のリストを保持し、
リストは各団体により公然と入手可能にされるものとする。
2. 評価している団体は、評価の過程で見つかったいかなる不備も、
に速やかに通知するものとする。認証拒否の判断の場合、
拒否の判断の理由と、
十分詳細な情報を提供するものとする。団体は、他の団体に、
判断をされ必要な是正処置をとった当局の再評価の実施を依頼する
3. 評価団体は、依頼に基づき合同部門委員会の中で、他の団体と、
速やかに意見をかわすものとする。認証拒否の判断の場合、
3ヶ月以内に、
ための取り組みがされるものとする。
3章 運用面
8条 査察の認証
1. 団体（EUまたはFDA）は、査察を認証し、
当局の領域内に位置する製造設備に関する公的GMP文書を受け入
但し、2項に書かれたケースを除く。
2. 特別な状況で、団体は、
位置する製造設備に関する公的GMP文書を受け入れない選択をす
そのような状況の例として、
みつかった品質問題や、
証拠がある場合を含む。
受け入れない選択をした団体は、
通知し、その当局から説明を求めることができる。
努力をし、通常は、
提供するものとする。
3. 団体は、他の団体に認証され当局により公表された、
関する公的GMP文書を受け入れることができる。
4. 各団体は、
5. 本付属文書の目的上、
意味する。
9条 バッチのテスト
EU内では、EU指令2001/83/
ように、クオリファイドパーソンは、EU指令2001/83/
55条1項に書かれた、
その管理とは、アメリカで製造された製品の各バッチ／
販売承認要件に従っているという、バッチ／
サインされ、
10条 公的GMP文書の伝達
輸入する団体（EUまたはFDA）が、
要求したら、認証された当局は、
に文書を伝達するものとする。もし、
新しい査察が必要と判断したら、輸入する団体は、
通知し、11条に従って、
11条 承認前及び承認後査察の要請
1. 団体（EUまたはFDA）または団体に認証された当局は、
製造設備の承認前査察または承認後査察を書面で要請することがで
要請の理由を含み、査察で取り組む詳細の問題と、
に関する希望期限を含むものとする。
2. EU内では、要請は、欧州医薬品庁(EMA)
当局に直接送付するものとする。
3. 要請を受け取ってカレンダー上の15日以内に、
要請された期限通りに査察を実施するかどうかを確認するものとす
当局が、
あれば、要請した当局に適切にしらせ、
4. 間違いなく、
製造設備に自身で査察を実施する権利を持ち、
12条 維持
各団体（EUまたはFDA）は、
ために、継続した活動を維持するものとする。
各団体は、APPENDIX 4に示された基準に基づき、
確立したプログラムを利用するものとする。
そのような活動の本質は、
団体が、これらの監督活動に参加するように、
招待してもいい。各団体は、
ものとする。
13条 認証された当局の差し止め
1. 各団体（EUまたはFDA）は、
この権利は、客観性があり筋の通った方法で実施され、
連絡されるものとする。
2. 他の団体に認証された当局の認証を差し止めた団体は、
当局の要請に基づき、合同部門委員会で、差し止め、
ためにとられる必要のある是正処置について速やかに議論するもの
3. 以前認証された当局の差し止めに基づき、団体は、
受け入れることは、もはや義務ではない。団体は、
別の判断をしない限りは、
団体が差し止めを解除するか、
差し止めは有効とする。
4章 合同部門委員会
14条 合同部門委員会の役割と組織
1. この付属文書の下で実行された活動を監視するために、
2. 合同部門委員会にて1票を持つアメリカのFDAの代表とEUの代
務める。合同部門委員会は、
合同部門委員会は自身のルールと手順を決定するものとする。
3. 合同部門委員会は特に下記の機能を含む：
(a)
最新化、APPENDIX 2にリスト化された全ての当局と合同委員会へのリストの伝達
(b)認証または差し止めの判断に関する不一致や、
の期限を含む、
(c)20条及びAPPENDIX 3に従って、ステイタスの考慮しつつAPPENDIX 3に組み入れる製品の
判断
(d)
補足的な技術及び管理上の取り決め
4. 合同部門委員会は、各団体（EUまたはFDA）が合意するよう、
に関する不一致やその他の問題についての各団体の要請に応じて、
方法で話し合いをする。
5章 規制の協力と情報の交換
15条 規制の協力
団体（EUまたはFDA）は、
規制の変更、査察の手順の重大な変更の提案をしたり、
ための機会を提供したりするために、法で認めらたれ通りに、
相談したりするものとする。
16条 情報の交換
団体（EUまたはFDA）は、公的GMP文書や、
確認された問題の報告・是正処置・回収・委託輸入の拒絶、
製品に関する規制や法的問題に関する情報交換のために、
を含む適切な手配をするものとする。
17条 警告システム
各団体（EUまたはFDA）は、もう一方の団体の当局が、
偽造された製品、
更なる管理や関連する製品の販売を差し止めることを必要とするこ
積極的に、かつ、
6章 緊急輸入制限条項
18条 緊急輸入制限条項
1. 各団体（EUまたはFDA）は、輸入国が、
ために必要な行動をとることにより法的責任を遂行するための権利
団体の当局は、
2. 他の団体の領域内の製造設備の査察を実施する団体の当局は、
なる日付において、通常の手順から除外されるものとする。
3. 団体の当局は、1項のもとでの査察の実施に先立って、
また、他の団体の当局は、
7章 最終規定
19条 効力発生
1. この付属文書は、この付属文書が効力を発するために団体（
を確認する公式文書の交換を終えた日に効力を発するものとする。
2. 1項に関わらず、この付属文書の8条、10条、
2017年11月1日まで適用しないものとする。
3. 1項に関わらず、この付属文書の9条は、APPENDIX 2に挙げられたヒト用医薬品に関するEU加盟国
をFDAが認証するまで適用しないものとする。
4. もし、2017年11月1日までにFDAがAPPENDIX 2に挙げられたヒト用医薬品に関する、少なくとも
8つの加盟国の評価を終えなければ、
ものとする。
20条 一時的規定
1. 2019年7月15日までに、合同部門委員会は、
含めるかどうか検討するものとする。
当局の評価の組織と意見を交換するものとする。
2. 2022年7月15日までに、合同部門委員会は、
製剤から得られる血漿を含めるかどうか検討するものとする。
この付属文書の発効日に、一方の団体（EUまたはFDA）は、
その団体の領域内の製造設備の承認後査察を実施する前に通知し、
選択権を与えるものとする。
血漿を含めることをサポートするために、
得られた経験を考慮するものとする。
3. 2019年7月15日までに、
得られた経験をレビュする。
4. 1項及び2項の製品は、
対象に含まれるものとする。
5. FDAが、評価を保留にした、もしくは、
ついて、承認後査察を必要と判断した場合、
(a)
またはこの当局の代わりにEMAは、
選ぶか、もし選ぶ場合、
どうかを通知するものとする。製造設備が領域内にある当局は、
るものとする。
(b)EUの認証された当局が査察を実施する場合、
査察を実施する日と、
適用される法律、規則、
の当局に通知するものとする。
(c)EUが認証した当局が査察を実施しようとせず、
当局は査察に参加する権利があり、
する。
21条 終了
1. FDAが、APPENDIX 2に挙げられたヒト用製薬会社に関するEU加盟国の当局の付属文
評価を、APPENDIX 5に設定されたスケジュールに基づいて2019年7月15日まで
場合、付属文書は、2019年7月15日に終了する。
2. 1項に指定された日付は、
2019年7月15日までである。
3. FDAは、要請に基づき、
議論するものとする。もし、
EUは正式な不一致についてFDAに文書で通知し、
合同部門委員会が合意した日付で終了する。
※APPENDIXについて
APPENDIX 1には、アメリカ及びEUの“該当する法律、規則、
います。
また、APPENDIX 2には、該当する”当局のリスト“、APPENDIX 3には、“対象となる製品のリスト”、
APPENDIX 4には“評価の基準と手順”、APPENDIX 5には“加盟国の規制当局の最初の評価の日程”
が書かれています。
出典：http://trade.ec.europa.eu/
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
いかがでしたでしょうか。
EUとFDAの協定に関する内容ではありましたが、
査察情報を共有できることが書かれています。となると、
製造所がEUやFDAから査察を受ける回数が減るという恩恵を受
ネガティブな査察情報がEU-
少し話は変わって、2017年3月18日に、G20（
から、
ましたが、このニュースからもわかる通り、昨今、
この協定は、
できません。
そういった意味でも、
最後までお読み頂き、ありがとうございました。
☆次回は、4/14（金）に配信させていただきます。
◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇
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『ASTROM通信』担当 橋本奈央子
2017.03.15
【最近のウォーニングレター】ASTROM通信＜１１８号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
桜の開花が待ち遠しい季節になってきましたが、
さて、今回は前回に引き続き、米国食品医薬品局（FDA）
ウォーニングレター(Warning Letter)6通の内容を確認していきたいと思います。
今回も、日本の製薬会社宛に出されたレターもあります。
どんな点が指摘されたのかを確認しつつ、
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
ウォーニングレターの概要
注：
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
■WL:320-17-18 インドの製造所の原薬製造における重大なCGMP違反に関する2
ウォーニングレターにおいて、
１．
いない。
我々の査察官は、製造装置のXXに、さび、虫、傷んだ内面、
“クリーン”と判断され、原薬と直接接触、または、
洗浄と保守の手順は異質の汚染物質の取り込みまたは薬同士の交差
リスクを招く。
貴社の回答によれば、汚れを除き、
を開始した。しかし、貴社の回答は、洗浄手順、
製造されたバッチの調査に関する詳細の改善になっていなかった。
２．貴社の品質部門が、
満たしていることを保証する責任を果たしていない。
我々の査察官は、2014年6月30日に、
しなかったため、
ことを発見した。
貴社の変更管理用紙には、“バッチは、条件付きで出荷し、
とXXの内容物に関する分析を実施する”と述べていた。
貴社の2014年6月30日の分析証明書には“
しかし、査察官は、
特性を満たすことを保証するために要求された品質管理試験を実施
ない。
３．全ての製品の逸脱が報告され、評価され、
することを怠っている。
我々の査察官の2014年と2015年の製品年次品質照査（
レビュで、
重大な逸脱につき、バッチの廃棄決定に先立って、
４．貴社の原薬が制定した品質・
に理にかなっていて適切であることを保証していない。
貴社の顧客の苦情をレビュ中、我々の査察官は、
13日の苦情を見つけた。規格の範囲では、水分含有量をXX％
判定時、水分含有量をXX％と測定したが、苦情申立者はXX％
貴社の試験室で実施した回顧的分析は、
試験室で得られた水分含有量より低い値を報告した。
をバリデートしていなかったことを明らかにした。
貴社の回答によれば、
貴社は、
いないので、貴社の回答は適切でない。
https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-19 イギリスの製造所の原薬製造におけるにおける重大なCGMP違反
ウォーニングレターにおいて、
●最終製品の違反
１．貴社は、バッチがすでに配送されたかに関わらず、
相違や不具合を十分に調査することを怠った。
・貴社の品質管理部門は、注射用医薬品のいくつかのバッチに、
粒子の問題を発見した。
で発見された目に見える粒子の問題の調査で、貴社は、
な原因であると確認した。
しかし、その時実施した唯一の是正は、標準操作手順書“検査、
の基準に異物のサブカテゴリを加えて更新することだった。
計画は不十分である。
・貴社は、最終製品の3バッチの不適合の調査を開始し、再び、
金属片の粒子の問題を発見した。しかし、
3つ目のバッチの粒子問題の根本原因を調査する際に、
・貴社は、
または紙と確認された。貴社は、
かった。
・さらに、2016年10月、貴社は、XXが原因の、
し、2016年12月、
貴社の汚染を予防する能力を疑問視する。
2016年9月16日の回答では、貴社は、栓の供給業者が、
品質管理のサンプリングをXXパーセントに増やしたと述べた。
我々は、貴社が、
基づくと、貴社は、
性評価を完全に終えるまでは、
貴社は、
処置を実施することを怠った。
ある故障モードの不十分な評価と、
さらに、貴社は、
２．
それに従うことを怠った。
2015年1月の査察中、我々の査察官は、
見した：
・
・RABS内の環境モニタリングの不足
・環境モニタリングで芽胞形成性の微生物が検出されたのに、
を不使用であること
・培地充填バイアルのトレーサビリティの不足
2015年11月24日、我々は、貴社との会議の中で、
2016年3月の査察中、我々の査察官は、
・充填室に入る空気を取り除くための煙の調査により、
フロア排気穴が付属装置により封鎖されていたこと
・
貴社は、
●製剤原料の逸脱
１．
怠った。
貴社は、セルバンクの使用に先立ち、適切な変更管理を怠った。
製造のためにセルバンクXXを使用した。貴社は、以前は、
新しいセルバンクが商業生産の使用の条件を満たしていることを保
確実にすることを怠った。
https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-20 中国の製造所の最終医薬品製造におけるにおける重大なCGMP違
ウォーニングレターにおいて、
１．貴社では、製品の各バッチについて、出荷前に、
十分な適合性について試験室が適切な判断を行っていなかった。
例えば、貴社は貴社が製造したXXのどのバッチについても、
性を判断するためのテストをしなかった。
２．貴社は純度、力価、
なかった。
例えば、同一性、純度、有効性を判断するために、
テストをしなかった。
３．貴社はXXの製造に使う装置の洗浄、
例えば、貴社は、製造装置の洗浄手順を持っていなかった。
装置上に、さびと正体不明のXXの残留物を発見した。
４．
された手順の制定と実施を怠った。
例えば、我々の査察官は、サイズと色が異なり、
いっしょに置かれているのを発見した。それは、
５．貴社は、査察を遅らせたり拒否したり制限したり、または、
貴社は、
拒否し、FDAの査察を制限した。
貴社は供給業者のうち2社の名前は教えたが、
文書や、これらの供給業者が、
示す文書を提供することを拒絶した。
査察の制限とみなされる。
●貴社製品のFDAによるサンプリングと試験
FDAは、顧客の設備の査察中に貴社製品のサンプルを収集した。
実験室の分析は、貴社製品のそれらのサンプルは、
薄いことを示した。
https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-21 中国の製造所の最終医薬品製造におけるにおける重大なCGMP違
ウォーニングレターにおいて、
１．貴社は、製品の各バッチについて、出荷に先立ち、
十分満たしていることを実験室で適切に判断しなかった。また、
いないことが求められる製品の各バッチについて、
貴社は、
2015年に出荷したXXの約XXのバッチのうち、
しか実施しなかった。
２．貴社は、
怠った。
例えば、貴社の製品の多数は、
３．
例えば、貴社は、外観と匂いにのみ基づいて、
４．貴社は、
記録を作成することを怠った。
例えば、貴社のゲル製品XXロットXXのバッチの記録は、
れた品質要件を満たすことを保証するためのプロセスパラメータを
った。
さらに、貴社は、製造工程が、
証明しなかった。
https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-22 日本の製造所の最終医薬品製造におけるにおける重大なCGMP違
ウォーニングレターにおいて、
１．貴社は、
手順の刷新前の査察中、我々は、貴社が無菌製造作業中、
ことに気付いた。貴社は、新しい標準操作手順を起草したが、
例えば、人員のモニタリングの結果が、
取るべき対応に十分取り組んでいない。また、
論拠により裏付けされていない。
さらに査察中、我々は、
ことを発見した。貴社は、
が、貴社の環境モニタリングの頻度と場所は不十分なままである。
２．貴社は、
ーションを含む適切に文書化された手順の制定と実施を怠った。
貴社は、開放状態のアクセス制限バリアシステム（RABS）
及び“動的”状態での煙の調査を実施しなかった。そして、
を示すための調査をせず、
貴社はその後、
開放構造のRABSを使って出荷された現在米国市場にあるXXに
不十分である。
https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-23 インドの製造所の原薬製造における重大なCGMP違反に関する2
レターにおいて、下記の指摘事項があげられています。
１．
怠った。
貴社は、
洗浄するために使用される蒸留水の生成法が使用に適していること
XXクリーンルーム内の装置の洗浄に使用される蒸留水が、
できないレベルの微生物数を示した。
２．
貴社は、製造する原薬について、共有装置を使っている。
れたデータから、貴社の洗浄手順は効果が無いことが分かった。
2016年の我々の査察の開始までに取られた洗浄評価用サンプル
ないこととしている貴社の規格に不合格であることを発見した。
は、合格結果が得られるまで洗浄を繰り返した。貴社は、
ことを怠り、不十分な手順を修正することをしなかった。
https://www.fda.gov/ICECI/
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
今回は6通のウォーニングレターをみてきましたが、今回も、
非常に多かったと思います。
手順がない、あるいは、手順はあっても明確でなければ、
つながり、
また、WL:320-17-19のレターを読み、
CAPAを行っておかなければ、
皆様はいかが感じられたでしょうか？
最後までお読み頂き、ありがとうございました。
☆次回は、3/31（金）に配信させていただきます。
◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇
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2017.03.01
【最近のウォーニングレター】ASTROM通信＜１１７号＞
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こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
花粉症の身にはつらいシーズンとなってきましたが、
さて、2017/1/
オフィスより、日本の製薬会社宛も含め、
されています。
そこで、今回と次回のASTROM通信では、
たいと思います。
最後までお付き合いいただければ幸いです。
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
ウォーニングレターの概要
注：
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
■WL:320-17-10 ブラジルの製造所の最終医薬品製造における重大なCGMP違反に
ウォーニングレターにおいて、
１．貴社は、薬の製造、加工、包装、保管において、適切な設計、
洗浄と保守管理のための作業が実施しやすいように適切に配置され
ISO5の無菌充填区域におけるXXとXXの無菌充填ラインは、
気流は、
堅固でない。
煙の調査において、充填ラインの設計は、
XXの閉栓は著しく気流を乱す。
もたらす。
２．無菌とされる薬の微生物汚染を防ぐために設計された、
ションを含む、適切な文書化された手順を制定し、
貴社の煙の調査は、全ての無菌操作に関し、
していない。
の介入の影響を示すために煙を注入していなかった。
を防ぐため、または、
貴社の回答において、
動的な作業状態での一方向気流を明確に証明すべきである。
煙の調査で、
介入をシミュレーションすることが不可欠である。
３．
を怠った。
貴社は環境モニタリングを適切に文書化することを怠った。
の製造中に作られていなかった。環境モニタリングのサンプルを、
した全ての場所から収集したが、記録は、
また、貴社の手順は“ゼロではない結果”
にしていた。
https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-11 スペインの製造所の最終医薬品製造における重大なCGMP違反に
ウォーニングレターにおいて、
１．貴社は、製品の各バッチについて、出荷前に、
の十分な適合性について試験室が適切な判断を行うことを怠った。
査察者は、
2013年の査察でもFDAは同様の不備をみつけていて、
査察で、
２．
査察官は、
貴社の薬の使用期限を裏付けるテストデータを持っていなかった。
使用期限の裏付けデータの不作成は、
制限した。
例えば、貴社は、
実施した。
いないことのサインである。
かったので、製品が既に消費者の手に渡るまで、
2013年の査察でもFDAは同様の不備をみつけていて、
と説明したが、
３．貴社は、
試験室の管理メカニズムに従わなかった。
貴社試験室は、微生物試験、物理化学試験、
できていない。
https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-12 カナダの製造所の最終医薬品製造における重大なCGMP違反に関
ウォーニングレターにおいて、
１．バッチがすでに配送されたかに関わらず、
不具合を十分に調査することを怠った。また、調査を、
他のバッチに広げることを怠った。
２．貴社は、
３．
を制定するのを怠った。
４．製品の、
21CFR211.192 に従った調査の必要性に関する判断の提供を含む、
口頭の苦情の取扱を述べた適正な文書化された手順の制定を怠った
５．製造、及び、製造した製品がうたっている同一性、力価、
設計された工程管理に関する適正な文書化された手順の制定を怠っ
例えば、バッチの均一性、完全性、
操作できることを示すための製品の製造工程のバリデーションを行
https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-13 インドの製造所の原薬製造における重大なCGMP違反に関する2
ウォーニングレターにおいて、
●無菌原薬の違反
１．全ての無菌及び滅菌工程のバリデーションを含む、
適切な文書化された手順の制定を怠った。
層流(LAF : Laminar Air Flow)のISO-
（煙の調査）中、査察官は一方向気流の外乱と乱気流をみつけた。
無菌接続部分から吹き抜けたり流れ去ったりすることはなかったた
されるいかなる製品の無菌状態も損なわれているかもしれない。
さらに、我々の煙の調査において、XXの装置の無菌接続の間に、
貴社の装置の設計と無菌工程の作業者の能力が、
無菌処理装置は、
提供しなければならない。さらに、
知識と技術を持っていることが必須である。
限定された操作でさえ、貧弱な操作の実施や維持管理、
２．貴社は、
査察官は、フード、ジッパー、及び、
いる従業員をみつけた。アメリカ薬局方の無菌XX原薬や、
の衣服を着ていた。
あった。貴社は手順に従ってこれらの衣服を捨てるべきだった。
操作者の訓練が根本原因だと結論づけた。
貴社の回答は、滅菌衣服の損傷の原因になりうる洗濯、乾燥、
作業の評価を含んでいないので、適切ではない。
査察官は貴社が何度も衣服を滅菌していることに気づいた。
破損につながる。
貴社の無菌工程の衣服は、
不適切であった。
・適切な衣服の供給者を選択しなさい。
含めなさい。
・
減らしなさい。貴社が許す衣服の再滅菌の最大回数を規定し、
バリデートするか述べなさい。
・欠陥のある衣服の発見と排除を強化するために、
・製造に使う原料と消耗品（例：衣服）
しなさい。
・損傷した衣服の、
３．貴社は、
完全なデータを試験室の記録に含めることを怠った。
装置QA/G07のガスクロマトグラフィーのデータをレビュし、
報告されていない結果を発見した。
から除外した理由の説明をしなかった。
査察官は、
2回しか報告しなかったことを発見した。
貴社は、
貴社は、複数年以上の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
の回顧的レビュを開始したと回答したが、
装置及びシステムの包括的な回顧的レビュを約束していないので、
回答の中に、
実施した回顧的な監査の数、
得られた関連するすべての結果、
４．製造と管理の記録、
するために、
査察官は、貴社が、
を発見した。これらのシステムは、安定性チャンバー、紫外線(
及び薄層クロマトグラフィー(TLC)に使われている。
●原薬の逸脱
５．作業を行ったときに記録することを怠り、
・個人の日誌に記録されたデータ（非公式ノート）
開発研究の過程で、
スケールアップのデータを記録したいくつかの非公式のノートを発
査察官は、
あることを発見した。
・CGMP文書の破棄
CGMP文書が品質部門によって評価されることなく破棄された。
で、ちぎられたり、
変更管理の作業指図書を発見した。
※データの完全性の改善に関する指摘あり
https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-14 中国の製造所の原薬製造における重大なCGMP違反に関する20
レターにおいて、下記の指摘事項があげられています。
１．貴社は、
貴社は、原薬のもとの製造業者の名前と住所を、
複数の原薬に関し、貴社は、
得た分析結果をコピーと貼り付けてCoAを作った。
した試験室の名前、住所、電話番号を含む重要な情報を削除した。
顧客も規制機関も品質、薬の製造元、
することは、
しれない。
２．分析証明書(CoA)
ことを怠った。
貴社は、品質部門を持っていない。査察中、
かった。貴社は、
貴社の販売員は、“QCディレクター”として、
としてもサインをした。
３．
査察中、貴社の設備の室温は、
貴社は、温度と湿度を管理するシステムを持っていなかった。
保管条件が文書化されていない。
https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-15 日本の製造所の最終医薬品製造における重大なCGMP違反に関す
ウォーニングレターにおいて、
１．貴社は、
なデータを試験室の記録に含めることを怠った。
●不完全なデータへの依存
我々の査察官は、
監査証跡をレビュした。監査証跡は貴社がロットXX、XX、
示した。監査証跡は、
分析を実施したことを示した。監査証跡は、
XXについて、新しい一連の分析をはじめたことを示した。
グラムは保持されず、レビュに利用することができなかった。
され、アメリカ市場むけ製品の製造用の使用許可に使用された。
保持しなかった論理的根拠を提出できず、
することを怠った。
●適切にデータを保持することの不履行
貴社は、
の電子データを保持していない。
貴社の回答では、貴社のデータの完全性に欠陥があった。
のバージョンがアップグレードされ、
述べた。貴社は、UV SP-502をアップグレードし、
ことを約束した。さらに、貴社は、“
されるべきである”と規定した 改訂版の “テスト記録手順”を提出した。しかし、貴社の回答は
不十分である。貴社は、
ための回顧的レビュを実施していなかった。さらに、貴社は、
リリースや他の品質のレビュの判断のために使う記録からのデータ
防ぐかを示していなかった。
２．貴社は、バッチがすでに配送されたかに関わらず、
不具合を十分に調査することを怠った。
貴社の分析者は査察官に対して2016年6月1日まで、
を実施することが許されていたと話した。彼らは、
傾向外試験結果(OOT)
義務付けられていなかったとも話した。
製造エリア内の小さな2件の逸脱のみを記録し、規格外試験結果(
発見した。
貴社は回答の中で“
を実施し、テスト結果は検証されるだろう”と述べた。さらに、
義務付けるために手順を改訂する予定であると述べた。
を述べていない。
※データの完全性の改善に関する指摘あり
https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-16 中国の製造所の最終医薬品製造における重大なCGMP違反に関す
レターにおいて、下記の指摘事項があげられています。
１．貴社の品質管理部門は、
文書化された手順に従っているかを判断するために、
管理の記録をレビュし承認することを怠った。
貴社の品質管理部門(QCU)は、
貴社のQCUは、バッチの製造記録と、
関する表示の相違を確認しなかった。
２．貴社は、製品の各バッチについて、
で適切に判断しなかった。
貴社は、出荷に先立ち、
査察官は、貴社のリリース試験をレビュし、
ことを発見した。
３．
を怠り、
貴社は、
裏付けるデータを持っていなかった。
４．貴社は、
検査について述べた、
手順を制定して行うことを怠った。
貴社は、アメリカ市場向けのゲル、スプレイ、
https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-17 イタリアの製造所の最終医薬品製造における重大なCGMP違反に
レターにおいて、下記の指摘事項があげられています。
１．貴社は、試験室が、
れる完結したデータを含む記録をすることを確実にすることを怠っ
複数の無菌薬のロットについて、
データは合格の結果を示した。この不一致は、
貴社はオリジナルデータを、
スプレッドシートに保存している。貴社の分析者は、
スプレッドシートに記録され、
例えば、スプレッドシートは、OOSとなる5つのガラスの小片（
中に入っていることを示したが、
貴社の分析者によれば、第2のレビュ者が、
小片の数や種類が間違っていると判断したのかもしれないとのこと
結果を評価することは文書化されていない。
２．貴社は、全ての成分、製品の容器、衣服、工程内の原料、
責任と権限を持つ適切な品質管理部門を制定することを怠った。
我々の査察官は、
部分的に完成したCGMPフォーム（例：環境モニタリング記録、
クリーンルームの入退室ログ）を発見した。
例えば、管理者は、もともとの書類で間違えたため、
したと述べた。貴社の手順は、
ブランクのOOSの新しいコピーを作り、データを書き直した。
我々の査察官は、貴社の従業員が、適切な管理や手順のないまま、
するためにシュレッダーを使用したことを記録した。
クロマトグラムや、部分的に完成したOOSフォームを含む。
貴社の品質部門は、
重要な製造記録をレビュし承認する責任を負っている。
手順に従って行われなければいけないので、
これらの発見は、
※データの完全性の改善に関する指摘あり
https://www.fda.gov/ICECI/
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まとめ
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今回取り上げた8通のウォーニングレター、
ブラジル×1件、スペイン×1件、カナダ×1件、インド×1件、
さまざまな地域の製造所に対するものでしたが、指摘内容は、
した、虫がいました」といった類のものではなく、
いないことや、
でも起こりうる（もしくは起きている）内容だったと思います。
今回のウォーニングレターの指摘内容を参考に、
最後までお読み頂き、ありがとうございました。
☆次回は、3/15（水）に配信させていただきます。
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