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2016.12.15
【2016/11/22 FDA発出：品質協定のガイダンス】ASTROM通信＜１１２号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
株式会社プロス
太田和宏様
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
2016年も残すところあとわずかとなりましたが、
さて、2016/11/22にFDA（米国食品医薬品局）から、
Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements Guidance for Industry
(薬の外部委託製造の取り決め：品質協定のガイダンス)
外部委託製造時の取り決めに関してFDAが求めていることがわか
取り上げることにしました。
最後までお付き合いいただければ幸いです。
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Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements Guidance for Industry
(薬の外部委託製造の取り決め：品質協定のガイダンス)
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I.序論
このガイダンスは、
制定、製造活動の文書化に関するFDA（米国食品医薬品局）
特に、医薬品製造の契約に関わる関係者が、
詳細に述べるにあたり品質協定をどのように使うことができるかを
このガイダンスの目的のために、
・CGMPは全ての医薬品と原薬に関し、連邦食品・医薬品・
ヒト及び動物用医薬品に関しては、用語は、21 CFR Parts 210と211の適用可能な要件を含む。
生物製剤に関しては、用語は、21 CFR Pars 600-680の適用可能な要件を含む。
・商業生産は、市場に出荷され、流通し、
・このガイダンスは、治験・開発・
研究や開発の契約に関わる全ての関係者の活動を詳細に述べる時に
・製造は、加工処理、包装、保存、表示作業、試験、
・製造者とは、品質を保証するために薬の製造を監視・
組織である。
・品質部門は品質管理部門と同意語とする。
このガイダンスは、ヒト用の薬、動物薬、ある種の併用製品、
原薬、製剤原料、中間材料、併用薬/
一般に、FDAのガイダンス文書は、法的強制力をもたない。
を挙げたものとしてではなく、
当局のガイダンス中の“should”という言葉は、
II.外部委託製造の誰・何の定義
このガイダンスは、
かを述べる。また、
の考えを示している。特に、このガイダンスは、
このガイダンスの目的のために、バイオ製品、併用薬を含む原薬、
の製造者をオーナーとして定義する。オーナーとは、小売薬局、
ト、ディスカウント倉庫店、または、自分の店のブランドとして、
購入した、その他の小売店を含まない。
代わりに、製造作業を行う組織として定義する。
薬の製造は、たくさんの個別作業や活動を含む。
契約のもとで、
もしれない。契約設備は、
げ，化学合成，バイオ製品を含む細胞培養と発酵，
示，滅菌または最終滅菌
しかし、オーナーと契約設備の間の取り決めは、時々、
活動を明確に定義していない。全ての組織が、
契約設備を使うオーナー、
のもとで製造された薬を服用する患者は、
効率を向上し、技術的な専門知識を提供し、
我々は、薬の流通（例：販売業者、仲介業者、
する組織がこのガイダンス文書の推奨に適切に従うことを働きかけ
は、オーナーと契約設備の役割と製造活動にある。
III.外部委託製造に関わる組織の責任
薬の製造に従事する各組織は、
作業を行うオーナーと契約設備の両方にとって、CGMPは、
品質保証のために、薬の製造の監視と管理を行うことを含む。
不良となる。
また、FD&C法は、いかなる人も、各州の間の通商で、
禁じている。
FDAの法令は、いくつかの薬の製造活動を行うために、
オーナーが契約設備を使う時、オーナーの品質部門は、
む、承認・不承認に関し、法的に責任がある。法令は、
に従うことを求めている。
オーナーは、
使用できる。 包括的な品質システムモデルは、多くのオーナーが、
契約設備の間の品質協定を要求することを期待している。
品質特性、
オーナーと契約設備は、
さまざまなFDAのガイダンス文書は、いかに、
いるかを述べている。
次の３つのICHのガイダンスは、
・Q7：医薬品の製造管理および品質管理に関する基準
・Q9：品質リスクマネジメント
・Q10：品質システム
ICH Q7は、
設備を評価することを推奨している。また、オーナーが、
定義した文書化された取り決めを持つことを推奨している。
も定義するべきである。
ICH Q9は、効果的な品質システムの一部として、
提案している。それは、リスクアセスメント、
質リスクマネジメントの原則を考察し、
る、例えば監査や、
ICH Q10は、オーナーが最終的に、“
のプロセスが行われている”ことを保証する責任を負う。
ントに立脚し、次の重要な活動を含んでいなければならない：
・作業を外注する、または、原材料のサプライヤを決定する前に、
適合性と能力を評価すること。これは、監査、原材料の評価、
を通じて達成できる。
・
外注する活動について、
・契約設備の性能をモニタし、レビュし、確認し、
・
いることを保証するためにモニタすること
FDAは、
IV.品質協定の中でのCGMP活動の文書化
オーナーが薬の製造（加工処理、包装、保存、試験を含む）
するなら、
約設備は、CGMPの法令に従い、
る。CGMPの法令は、品質部門の活動と手順は文書化され、
文書化された品質協定の実施は、CGMPの、
ないと書かれた21 CFR 211.22(d)の順守を促進する。
る、CGMP関連の役割、責任、
定は、
することが重要である。
Ａ．品質協定とは何か？
品質協定は、
にCGMPに従うかの観点でそれぞれの製造活動を定義し、
は、どの組織－オーナーまたは契約設備または両者－
るべきである。
極的に参加すべきである。
品質協定は、機密、価格またはコスト問題、配送条件、
件を対象にすべきでない。FDAは、品質協定は、
独立した文書、または少なくとも分離できることを推奨する。
かもしれない。
Ｂ．品質協定の要素
品質協定は、
品質協定はクリアな言語を使う。
し、コミュニケーションの期待値を制定する。
スを期待するか、
以下の章を含んでいる：
・目的／範囲－提供される外部委託製造サービスの性質を含む
・定義－
・不一致の解決－
する
・製造活動－製造プロセスの変更管理はもちろん、
を文書化する。
・品質協定のライフサイクル及び改訂
オーナーは品質協定の一部として、
よい。そうすることで、
者が製造の逸脱をオーナーにどのように報告するか、
て解決するか オーナーにどのように報告するかを説明するべきである。
品質協定は、契約設備（研究所を含む）
である。CGMPの観点から、
章で述べる品質と変更管理である。
１．製造活動
品質協定は、各組織の役割と製造活動を、
章、これらの組み合わせにより文書化する。
どの活動に責任があるかを明確に文書化するべきである。
保証するために全ての活動をカバーしなければならない。
囲により、品質協定はオーナーか契約設備（または両方）
り扱うかどうかを示さなければならない。
ａ．品質部門の活動
各組織の品質部門の活動を書いた章では、
ために、
品質管理やその他の活動をオーナーや契約設備に任命しても、
ら解放するわけではないことに注意しなければならない。
特にこの章は、製品出荷について明確でなければならない。
に関してや、製造作業（例：試験結果、最終剤型、中間材料）
オーナーは、契約設備により製造された薬の、
う。全てのケースにおいて、不良や不正商標表示のされた、
入されたり配送されたりしてはならない。
品質部門の活動の中で、品質協定は、いつ、どのように、
約設備がお互いにコミュニケーションをとるかを述べなければなら
契約設備の組織内の適切な連絡窓口を特定することを含む。
品質協定は、監査、査察、
操作に関し、CGMPに従っていることを保証するために、
ことを可能にするべきである。この定めは、定期的な品質監査と、
方をカバーすべきである。協定は、
考慮して、オーナーと契約設備にFDA査察に関する査察（
る調査）の可能性があることを定めなければならない。
しばしば契約設備は複数のオーナーにサービスを提供するので、
つ、どのように、
オーナーに報告するべきかを定めるべきである。
ｂ．設備及び装置
この章では、
各製造所が提供するサービスを含まなければならない。
適格性を評価し、
なければならない。これらには、
ング、部屋の識別、ユーティリティ、
れている装置や設備を含む。協定は、
理活動を承認するかを特定すべきである。さらに、
する場合は、交差汚染の予防や、
するかを示さなければならない。
ｃ．原材料管理
この章では、どの組織が成分の仕様を制定し、監査、適格性評価、
する手順を制定するかを述べなければならない。それは、
リングや試験を実施するかを特定しなければならない。この章は、
庫管理、表示、ラベル印刷、在庫の突き合わせ、
するかを示さなければならない。また、
示さなければならない。FDAは協定に各成分のサプライ・
期待しない。しかし、協定は、製造工程内で、
ばならない。例えば、協定は、保管、移動、
ばならない。協定は、保管や契約設備からオーナー、
の移動における各組織の役割を定義しなければならない。これは、
バリデーションに関する活動の定義を含む。
ｄ．製品固有の考察
包括的な品質協定は、
と契約設備は、この情報を付録に含めるか、
ちらの場合も、この章には以下の期待値を含めなければならない。
・製品／成分の仕様書
・バッチの付番プロセスを含む定義された製造操作
・使用期限／リテスト日付、保管、出荷、
・設計、適格性評価、オンゴーイングの検証、
責任
・適時、オーナーの職員が契約設備に立ち入ることを許可する条項
品質協定は、
発情報のような知識を契約設備にどのように移転するか、また、
イクルの中で得た製品の品質情報をオーナーとどのように共有する
これは、承認申請(例：新薬の申請)を必要とする薬や、
る非処方箋薬を含む全ての薬についての知識にあてはまる。
承認申請をするオーナーは、
い。品質協定を結ぶ両当事者は、
するために、関連する情報を共有しなければならない。
ｅ．試験室の管理
オーナーと契約設備は、ともに、
ければならない。品質協定は、
ニーズを満たすことを助ける。我々は次の要素を勧める。
・サンプリングや試験サンプルの管理の詳細手順
・
・オーナーと契約設備の移転開発の検証の手順、適格性評価、
に契約設備を使う時のバリデーション方法
・契約設備の実験室装置の適格性評価がされていること・
と
・
・実験室で調査した逸脱、不一致、不具合、規格外試験結果（
の責任の明示及びその調査報告の共有
ｆ．文書化
品質協定は、文書をレビュして承認するために、
である。
様書、実験室の記録、バリデーション文書、調査記録、
な変更が行われたかを述べなければならない。品質協定は、
または、
い。それらの記録は、すぐに査察に利用できるように、
ある。
品質協定は、電子記録がCGMPに従って保存され、
保持期間中、すぐに検索できることを示さなければならない。
２．製造活動と関係がある変更管理
オーナーまたは契約設備は、プロセス、機器、試験方法、仕様書、
変更することができる。両当事者は変更を議論し、
一部の変更は、
更は請負業者がオーナーに知らせずに実施されるかもしれない。
が行われるかが概説されるべきであり、
の実施責任の任命を含むべきである。さらに、両当事者は、
る必要のある変更に気付くべきである。オーナーと契約設備は、
更のタイプ及びお互いの組織の品質部門とFDAからの承認の必要
ればならない。品質協定は、
・成分及び／または供給者
・建物の位置
・製造工程
・同じ製造ライン、装置、設備を使う製品及び製品タイプ
・試験手順
・主要な製造装置
・出荷方法
・ロットの付番プログラム
・容器の密閉システム
・改ざん明示特性
・製品販売
製造の逸脱、苦情、製品回収、薬害報告、ラベルの変更、
の逸脱報告のような様々な予想外のイベントは、
ない。 工程改善プロジェクト、工程能力分析、傾向報告もまた、
させるかもしれない。品質協定は、
ナーと契約設備の期待を含むべきである。
V.実例となるシナリオ
以下の仮定のシナリオは、
備が製品品質に影響を与えうる方法を描く。 これらのシナリオは、問題を解決するための潜在的な方
法についてのFDAの現在の考えも示す。 提供された例は、オーナーと契約設備の間の取り決めに関す
るすべての薬の製造問題を包含することは意図しない。 むしろ、FDAの査察官が頻繁に直面し分析し
たパタンを産業界とステークホルダーに提供する。
Ａ．オーナーと契約設備はともにCGMPに責任を負う
CASE1：契約設備における設備と装置の保全と維持
注射剤の製品を製造する契約設備におけるFDA査察で、
ほとんどの好ましくない状態は、
ナンス不足と関連する。装置は壊れ、パイプは変色し、
は、適正に汚染を防止しない。 契約設備とオーナーの間の品質協定は、オーナーが、オーナーの
製品を製造するために使用される設備と装置の改修とメンテナンス
いる。 オーナーは、改修やメンテナンスを実行することに怠り、
るnon-CGMP条件下で製品を製造し続ける。
CASE2:製造工程の文書化ステップ
契約設備がオーナーのための処方箋薬の製品を製造している。
の申請を容認した。査察において、FDAは、
ていないことから、
確で、CGMPに従っていないにも関わらず、契約設備は、
設定された期待値に従っていると主張する。
上に述べたケースでは、
定がCGMP要件を議論したかに関わらず、
または規制の責任を免除できない。
CASE1で、たとえ品質協定が、
も、契約設備は、
違反する。 CASE2で、
反映しないバッチ記録を使用したことにより、契約設備は、
同時に、オーナーは、
れることを保証することについて責任がある。
オーナーを査察することが適切であると判断するかもしれない。 オーナーは、契約設備の製造活動の
監督不足に関連し、CGMPの違反になるかもしれない。
Ｂ．CGMPは、
CASE3:
このシナリオにおいて、
分析は不具合を示している時に、
は、
FDAがオーナーを査察し、
らず、オーナーは、
CASE4:契約した分析試験実験室とバリデーション方法
オーナーは、設備と、安定性試験と、
オーナーとの品質協定は、オーナーの新薬申請（NDA）
れることを求める。契約設備は、
（OOS）を得る。また設備の二重のサンプル分析は時々、
えられる濃度の変動を示す。設備は変動する結果を調査し、
係するとし、問題を明確に特定しない。これにもかかわらず、
めに、CGMPに不遵守な方法を使い続ける。
て是正処置を実施することを怠っていると発見する。
オーナーの示す分析方法を使用し、
上の両方のケースにおいて、FDAは契約設備は、
ろう。FDAは、
う実験室は、オーナーと取り決めた品質協定があっても、
彼らは、データと試験結果が信頼でき、
切な管理を行わなければならない。
備から得られる情報をレビュすることはオーナーの責任である。
たとえ誰が製品をテストしても、オーナーの品質部門は、
することについて最終的に責任がある。 品質協定はそれを変更しない。 FDAは、オーナーは、ケース
3と4において、契約設備を評価し、適格と判断し、監査し、
に言及するかもしれない。
Ｃ．オーナーと契約設備が変更管理活動を行う
CASE5:
契約設備は、オーナーに、
変更を行うことで問題を修正することをこころみていたが、
限り修正できないと判断した。品質協定のもとで、契約設備は、
変更を実施することができなかった。オーナーは、
で、契約設備は、
CASE5は、
ナーは、
た変更の承認に気が進まなかった。
VI.推奨
オーナーと契約設備は、薬の製造における活動を定義し、制定し、
装、保存、表示作業、試験、品質保証部門の作業を含む、
実行するために品質管理の原則を利用することができる。従って、
CGMPに従うことを保証するために製造活動を描写したツールと
ることを勧める。
出典：
http://www.fda.gov/ucm/groups/
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まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
このガイドラインは、従来のような、Contract Giver（委託者）とContract Acceptor（受託者）と
いう言葉は一切使わず、一部にContractor（請負業者）
Owner（オーナー）とContract Facility（契約設備）という言葉を使って、
のが興味深いです。
中身自体は従来の要件と大きな違いはなく、要は、
び、役割と責任を明確にせよということが書かれています。
終わりの部分で具体的な例を5つ挙げ、
なる可能性があることを示しているのがわかりやすいと思います。
外部委託製造に関し、
で、是非参考にしてみていただければと思います。
今年も1年間メールマガジンをお読み頂き、
来年もどうぞよろしくお願いいたします。
☆次回は、1/5（木）に配信させていただきます。
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今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、
お願いいたします。
hashimoto@e-pros.co.jp
【発行責任者】
株式会社プロス
『ASTROM通信』担当 橋本奈央子
2016.12.01
【最新のFDAウォーニングレター10通の傾向】ASTROM通信＜１１１号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
ここにきて急に冬らしくなってきましたが、
さて、2016年10月14日配信のASTROM通信＜
FDAの製品品質オフィスから出された12件のウォーニングレタ
今回はその後に出された10件のウォーニングレターについて、
思います。
最後までお付き合いいただければ幸いです。
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
10件のウォーニングレターの概要
注：
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
■WL:320-16-32 ブラジルの製造所の最終医薬品製造における重大なCGMP違反に
ウォーニングレター
１．貴社の品質部門は、医薬品の品質に影響のある全ての手順や、
影響のある規格について、
２．貴社は、出荷前に、製品の各バッチについて、
判定を行っていない。
３．貴社は、製造や、製造した製品が持つと言われている同一性、
ための工程管理に関する文書化された手順に従うことを怠った。
４．貴社は、製品のバッチと関連づけて、製造、管理、
後少なくとも１年間保持することを怠った。
http://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-16-34 中国の製造所の最終医薬品製造における重大なCGMP違反に関す
ウォーニングレター
１．貴社は、製造や、製造した製品が持つと言われている同一性、
ことを意図した工程管理に関する文書化された適切な手順を規定す
FDAは通関手続地でサンプルを収集し、FDAラボ分析により、
いないことに気付いた。FDAは積荷の入国を拒否し、
２．貴社は、出荷前に、製品の各バッチについて、
判定を行っていない。
査察中、貴社は、
た。
例えば、2015年、
貴社の品質部門は、
をレビュし、試験し、
貴社の調査は倉庫がバッチXXに関して間違った原薬を出庫したこ
の、製品に誤った有効成分を加える誤りの発端となった。
http://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-16-35 日本の医薬品製造所に対する2016/9/
貴社は、FDAの査察を制限したり、
１．エリアへのアクセスの妨害
査察中、貴社は品質管理ラボへの査察官のアクセスを制限した。
協力し合って、
を妨害するよう指示した。
２．文書のコピーの提供の拒否
貴社は、日本とアメリカ市場向けの薬を、
のためにロットを分割する。査察中、査察官は、
薬にガラス、髪、ボール紙、金属、変色した薬、
苦情をレビュした。
３．写真撮影の制限
査察中、
した。貴社の品質保証マネジャは、装置の写真撮影の妨害により、
貴社は、2016年8月8日に輸入警告を出された。
http://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-16-36 オランダの製造所の医薬品製造における重大なCGMP違反に関す
ウォーニングレター
１．貴社は、出荷前に、製品の各バッチについて、
判定を行っていない。
貴社は、最終製品の分析試験を行わず、
述べた。
２．貴社は、全ての成分、容器、封じ込め、工程内の原料、
不合格と判定したりする責任と権限を持つ品質管理部門を設置する
貴社は、査察官に、薬のレビュをし、
３．
貴社は、アメリカ市場向けの製品を、
している。貴社の適切な装置の洗浄の不履行は、薬が、
リスクをうむ。
http://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-16-37 スイスの製造所の最終医薬品製造における重大なCGMP違反に関
ウォーニングレター
１．貴社は、規格外の結果や顧客の苦情のレビュを含む、
責任と手順を制定することを怠った。査察中、貴社は、
述べた。
２．同一性、
３．貴社は、
４．貴社は、故障や汚染を防ぐために、
査察中、XXのさびと合致した赤茶色の変色を発見した。
５．貴社は、製造した製品が持つと言われている同一性、濃度、
デーション手順や報告を含む、
査察中、
６．貴社は、貴社の製品が有効期間を通して、化学的・
持っていない。
http://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-01 イスラエルの製造所の最終医薬品製造における重大なCGMP違反
付ウォーニングレター
１．バッチが既に販売されたかどうかに関わらず、
かい離や不具合の十分な調査を怠った。
貴社は、
貴社の製造設備内に無菌性の保証の欠陥があることを示している。
ａ．培地充填
貴社は、
貴社は、培地充填の汚染を、
アップ、充填、注入タンクの変更に関し、
は十分ではなかった。たとえば、
潜在的な汚染源と汚染の範囲を理解するために、
正体を究明することは不可欠である。
培地充填におけるいかなる汚染も、
されるべきである。
ｂ．陽性の無菌試験の調査
貴社は、陽性の無菌試験を十分に調査しなかった。例えば、
無菌の不具合につながる無菌製造オペレーションにおける危険を十
また、
２．貴社は、無菌をうたう製品の、
防ぐための文書化された手順を制定して手順に従うことを怠った。
ａ．不十分な無菌動作
査察中、査察官は、
例えば、ビデオでは、無菌注入薬のセットアップ、
・ゴム栓ホッパーの上で、
・充填ラインのセットアップ中、
後、着衣を変えなかった。
・オペレータ達がクリーンルームの壁に寄りかかっていた。
・充填ラインのセットアップ中の長い間、
（Restricted Access Barrier）を開けっぱなしにした。
ｂ．培地充填中の機械の不具合
貴社は、培地充填中、
た。例えば、
3,696のバイアルが充填されたが、
された。
貴社は、
かった。
３．貴社は、
４．科学的に理にかない、適切な仕様・規格・サンプリング計画・
材料・ラベル・製品が同一性、濃度、品質、
テスト手順を含むラボの管理を確立することを怠った。
５．貴社は、
ラボの記録を保証することを怠った。
６．権限のある職員だけが、
または関連システムの適切な管理を行うことを怠った。
貴社のスタンドアロンのコンピュータシステムは、
の、
HPLC(高速液体クロマトグラフィー)
査察の前に、いかなるレビュも実施していなかった。
７．貴社は、
手順に従うことを怠った。
http://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-02 チェコの製造所の原薬製造及び最終医薬品製造における重大なCG
2016/10/18付ウォーニングレター
●原薬の逸脱
１．データへの不許可のアクセスや変更を防ぐことの不履行、
適切な管理の不履行
貴社の品質管理部門は、
いなかった。貴社の分析者達は、
対し、通知なしにデータを削除し、ピークエリアを替え、
除外したりすることのできる特権を持っていた。
査察中、
半分以上はデータの何らかの削除または改ざんがあった。
の削除、3643件のマニュアル積分、
これらの作業がクロマトグラフのデータ処理中に日常的に行われて
システムのユーザの条件や制限のレベルについて示した手順がない
貴社の品質部門は、
ばならない。しかし、
分析者たちに許可していた。その結果、品質部門は、
情報を提供された。
２．貴社の原薬が、制定された品質・
科学的に理にかなっていて適切であると保証することの不履行
貴社のラボの手順は、正当な理由なしに、
することを許していた。
不純物のテスト中に生成されたクロマトグラムのレビュ中、
アル積分を実施していることを発見した。また、
不一致や、全く積分されていないピークを発見した。
いるが、それらは、
た。
行われていた。
●最終製品の違反
１．
または関連システムの適切な管理を行うことを怠った。
たとえば、監査証跡は、
２．科学的に理にかない、適切な仕様・規格・サンプリング計画・
材料・ラベル・製品が同一性、濃度、品質、
テスト手順を含むラボの管理を確立することを怠った。
貴社のラボの手順は、分析者達が、
したりすることや、
例えば、査察官は、
返しのマニュアル積分と削除は、ラボの管理が、
はおらず適切でないことを示す。
http://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-03 中国の製造所の原薬製造における重大なCGMP違反に関する20
グレター
１．貴社は、FDAの査察を遅らせ、拒絶または制限し、または、
査察官が窓越しに、
査察官がこの倉庫へ入ることを要求したところ、
入ることを、合理的な説明をすることなしに禁じた。
翌日、貴社は査察官を倉庫に入れたが、
できなかった。前日見たドラム缶について尋ねたが、
かった。
貴社は倉庫へのFDAの立ち入りを遅らせ、
２．
タの保持を怠った。
査察官は設備のいたるところで、
ト結果の無断の削除を記録した。査察官は、
または望ましくないテスト結果の調査を怠っていることを発見した
や安定性データの根拠として、
貴社は日常的に、HPLCのサンプルを再試験し、
した。貴社の管理者は品質管理ラボ内の従業員が、
出た時は、結果にアクセスし、
持っていたことを認めた。
CGMP記録の一部として生成されたいかなるデータも、
より評価されるべきであり、保持されるべきである。
除外するためには、
３．
製造エリアで、査察官は、
からデータを転記しているのを目撃した。さらに、
約40バッチの原薬のデータの分析の結果は、
後で偽造され、その結果、
ラボエリアで、査察官は、ラボの分析者が、
持ち去ろうとしているのを発見した。
データのワークシートやサンプルの重量を含むメモ用紙を見つけた
な品質管理データのワークシートを比較し、
４．バッチが、
チの製造やラボの管理記録を保持することを怠った。
貴社は、
査証跡をレビュし、
ていることが判明した。
貴社のバッチの採番システムにより、これらのバッチ番号は、
後の日付である2015年の11月に製造されたものに該当してい
チに関する製造記録や、
た。
http://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-04 日本の製造所の原薬製造における重大なCGMP違反に関する20
レター
１．
なデータの保持を怠った。
査察官は、
制定した仕様に従っているかどうかを判断するために不完全な情報
た。例えば、
ａ．
かった。その中に、
記録は、貴社が、文書化された正当な理由や調査もなく、
を示す。貴社は最終テスト結果のみ保持していた。
ｂ．査察中、査察官は、
データを検索できなかった。
CGMP記録の一部として生成されたいかなるデータも保持されて
２．データへの許可のないアクセスや変更を防ぐことを怠り、
を怠った。
査察官は、貴社のラボのシステムは、
ることを発見した。貴社は、7つのHPLCシステムと、
ていない。例えば、HPLCの監査証跡は、
2014年3月3日に分析が行われたことを示すが、
実施されていないことを示している。さらに、
前、変更が監査証跡に記録されることなく、
３．
にすることを怠った。
査察官は、微生物学的試験の方法が適切に検証されておらず、
デートされていることを発見した。例えば、
ａ．貴社の非殺菌原薬XXは、
貴社は好気性微生物の総数や、
かった。
特に、
ｂ．貴社の安定性試験の方法が、他の成分と同様、主成分から、
かった。
http://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-17-05 インドの製造所の原薬製造における重大なCGMP違反に関する2
グレター
１．
タの保持を怠った。
HPLCの監査証跡は、適切な文書、正当な理由、調査もなく、
物に関し、多数の積分を実施していることを示した。
貴社の品質保証責任者は、
メータを使って、
物によるOOSだった。品質部門は、
をレビュしなければならない。
貴社は、24ヶ月の合格の安定性の結果を提供したが、
組んでいないので、貴社の回答は適切ではない。
２．実施時に、ラボの管理を文書にして従うことを怠った。
査察官は、一貫性のない日付のラボの記録を発見した。
例えば、貴社が実施している手順の記録は、
試験のサンプルを示している。
その1日または2日前の、
印刷物を提出した。貴社は、
なかった。HPLCの使用ログには、
他の例ではXXに関連しガスクロで行われた関連物質の分析の印刷
2014年8月26日という日付があったが、
印刷されたクロマトグラムの約8か月前の2013年12月28日
http://www.fda.gov/ICECI/
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まとめ
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FDAは、
レターには、オランダ、スイス、そして、
ました。
今回も指摘の内容には、データの完全性（Data Integrity）、しかも、ラボのデータに関わるものが
かなり含まれています。
査察官は、
それはさておき、合格が得られるまで試験を繰り返すというのは、
明らかな異常でない場合、合格結果が得られるまで、
らなくもないですが、やはり不合格は不合格。
FDAの査察を受ける／受けないに関わらず、この機会に、
試験を繰り返すことが日常的に行われてはいないか確認してみるの
最後までお読み頂き、ありがとうございました。
☆次回は、12/15（木）に配信させていただきます。
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