ASTROM通信バックナンバー
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2016.03.15
【ECで3月21日より発効する添加剤のリスクアセスメントについて】ASTROM通信＜９４号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
寒暖の差が激しい毎日が続いていますが、
さて今回は、2016年3月21日からEU内で発効する“
するための様式化されたリスクアセスメントに関するガイドライン
このガイドラインは既に1年前に発出されていて、実は、
発信）にて取り上げています。
添加剤は、医薬品の有効成分ではありませんが、
に影響を与えうるものであり、
ヨーロッパに輸出をされていて本ガイドラインに未対応の製薬会社
いない製薬会社様も是非、
みてはいかがでしょうか？
最後までお付き合いいただければ幸いです。
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添加剤のリスクアセスメントについて
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2016年3月21日から、EU内で、 “人用医薬品の添加剤のための適切なGMPを確認するための
様式化されたリスクアセスメントに関するガイドライン”
基本的に、医薬品製造販売業者が、
レベルのGMP標準が適用されていることを保証することを義務付
対応するためには、全ての添加剤について、それぞれ、
を実施する必要があります。
本ガイドラインは、
は昨年の12月時点で、リスクアセスメントを開始していないか、
ようで、対応が遅れている模様です。
このことは、IPEC（International Pharmaceutica Excipients Council:医薬品添加物国際協議会）
のヨーロッパ添加物フォーラムでも取り上げられたそうです。
IPECヨーロッパは、
のハウツー本をじきに発行するようです。
出典：
http://www.gmp-publishing.com/
以下にガイドラインの中味を記載しています。
長いのですが、
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ガイドライン訳
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序文
EC指令によれば、医薬品製造販売業者は、
に用いることが適切かを保証することが求められている。
人用医薬品の添加剤のための適切なGMPは、
メントに基づいて確認されなければならない。
リスク評価には、添加剤の原料や、添加剤の使用目的、
品質システムの要件も考慮しなければならない。
適用されていることを保証しなければならない。
ければならない。
添加剤のリスクアセスメント／リスクマネジメントの手順は、
システムに組み込まれているべきである。
医薬品製造販売業者は、GMP査察官によるレビュに備え、
関するリスクアセスメント／
継続的な改善を促進するために、
との共有が考慮されるべきである。
認可された人用医薬品に使用される添加剤について、
メントが2016年3月21日までに実施されなければならない。
1章 範囲
1.1
本ガイドラインは、
に適用する。EC指令によれば、添加剤とは、
1.2
本ガイドラインは、
及ばない。
2章 添加剤のタイプと使用に基づく適切なGMPの規定
2.1
EU GMPガイドライン(EudraLex Volume4)Part3：GMP関連文書や、ICH Q9 品質リスクマネジメント
において、品質リスクマネジメントの原則及び手法は、
適用できるという記述がある。
2.2
これらの品質リスクマネジメントの原則は、添加剤の品質、
添加剤を分類（たとえば、低リスク、中リスク、高リスク）
ない。EU GMPガイドライン(EudraLex Volume4)Part3やICH Q9に挙げられている品質リスクマネジ
メントの手法（たとえば、ハザード分析と重要管理点（
るべきである。
2.3
各製造業者から得た添加剤の使用について、
合成品といった原料から、最終製品の剤型への混入にいたるまで、
特定しなければならない。
(i) 感染性海綿状脳症
(ii) ウイルス混入の可能性
(iii) 微生物またはエンドトキシン／発熱物質混入の可能性
(iv) 一般的に、原料由来（たとえばアフラトキシンまたは農薬）
過程での不純物の生成、
(v) 無菌と公言されている添加剤の無菌状態の保証
(vi) 専用の装置及び／又は設備がない場合、
可能性
(vii) 環境管理 及び 該当する場合はコールドチェーン管理を含む保管／輸送状態
(viii) サプライチェーンの複雑さ
(ix) 添加剤の安定性
(x) 包装の完全性の根拠
2.4
さらに、個々の添加剤の使用と機能について、
（i） 添加剤を含む医薬品の調剤の形と使用
（ii） 処方における添加剤の機能（
（iii） 医薬品の配合の中の添加剤の割合
（iv） 患者の日々の添加剤の摂取量
（v） 添加剤に関係する、グローバル/
（vi） 添加剤が合成物かどうか
（vii） 医薬品の重大な品質特性に与える既知または潜在的な影響
（viii） その他、患者の安全性の保証に関係する、特定された、または、
2.5
医薬品製造販売業者は、添加剤のリスク分析を規定し文書化し、
ために必要と思われるEU GMPガイドライン(EudraLex Volume4)のAnnex1 及び／又はAnnex2、
Part2(
ならない。
2.6
下記の要素は、添加剤の原料、サプライチェーン、
とも、次のハイレベルなGMPの要素は、
（i） 効果的な製薬の品質システムの制定と実施
（ii） 十分な数の有能かつ適切に適格性が確認された人員
（iii） 製造及び品質活動に関して責任を負う経営陣及び監督職員の明確な
（iv） 製造及び品質活動に関与する全スタップの訓練プログラム
（v） 意図した業務に必要と認められる健康、衛生、
（vi） 意図した業務に適した建物及び設備の規定及び維持
（vii） 全ての工程及び種々の製造及び品質作業に関する規格書を管理する
（viii）完全なトレーサビリティを可能にする、出発原料、
するシステム
（ix） 供給者の適格性確認プログラム
（x） 添加剤の品質管理のためのプログラム 及び 製造から独立した出荷可否判定責任者
（xi） 入荷した原料及び添加剤の記録の保持と、EU GMPガイドライン(EudraLex Volume4)Part2
で求められる期間中の添加剤のサンプルの保持
（xii） 文書化された契約の対象となる外注作業を保証するシステム
（xiii）苦情を照査し、
（xiv） 変更管理及び逸脱管理のためのシステム
（xv） 自己点検プログラム
（xvi） 環境管理と保管状態
3章 添加剤製造業者のリスク分析の規定
3.1
適切なGMPの規定後、要求されるGMPと、
行われなければならない。
3.2
ギャップ分析を裏付けるデータ／エビデンスを、
から得る必要がある。
3.3
添加剤製造業者の品質システム及び／
3.4
要求されるGMPと添加剤製造業者の業務活動や能力の間に認めら
されなければならない。更に、医薬品製造販売業者は、例えば、
測定するために、
ためにEU GMPガイドライン(EudraLex Volume4)Part3、ICH Q9が用いられ、そこに挙げられて
いるHACCPのような品質リスクマネジメントの手法が使用され
3.5
医薬品製造販売業者は、様々なリスク分析や、監査、文書検索、
合格から不合格までの区分を持つ必要がある。
4章 適切なGMPの適用の確認
4.1
一度、
リスク照査が、
（i） 受入した添加剤のバッチと関係のある欠陥の数
（ii） それらの欠陥のタイプと重大性
（iii） 添加剤の品質のモニタとトレンド分析
（iv） 関連する品質システム及び／
（v） 医薬品の品質特性の傾向の観察：これは、
（vi） 添加剤製造業者において観察された組織上、手続上、
（vii） 添加剤製造業者の監査／再監査
（viii） アンケート
リスク照査の結果に基づき、制定された管理方法は照査され、
ならない。
出典：
http://eur-lex.europa.eu/
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まとめ
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本ガイドラインは、添加剤そのものの品質管理は勿論ですが、
チェーンの複雑さ等々、
大きなガイドラインです。
しかし、
の遅れている状況がうかがえます。これは、
いるあらわれと見ることもできるのではないでしょうか。
日本でも添加剤の品質管理については同様のことがいえます。
自主基準に基づいて添加剤を管理している状況です。
昨今、海外では、添加剤の品質確保が強く求められてきています。
ラインを参考に、
最後までお読み頂き、ありがとうございました。
☆次回は、4/1（金）に配信させていただきます。
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【発行責任者】
株式会社プロス
『ASTROM通信』担当 橋本奈央子
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2016.03.01
【2019年ECで義務化の安全機能＆Part11違反のFDAウォーニングレター】ASTROM通信＜９３号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
そろそろ早咲きの桜の便りが聞かれるようになってきましたが、
ますか？
さて今回は、
１つは、ECで2019年から適用される安全機能について、
よりインドの製薬会社に出されたウォーニングレターについてです
最後までお付き合いいただければ幸いです。
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2019年よりEC域内でヒト用医薬品の包装に義務化される安全
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2016年2月9日、欧州委員会（EC）は、
しました。文書には、ヒト用医薬品の包装に関する義務的な”
詳細について明確に書かれています。
この安全機能の背景には、偽造医薬品の問題があります。
偽造医薬品の流通を防ぐには、
トレーサビリティ認証方法を作れば、
コストを上げることになります。そのため、ユニークな識別子、
安全機能に関する情報を蓄積するリポジトリ・
安全機能に関する域内全体で通用するルールを作る必要があります
委任規制2016/161は、
リポジトリ・システムに蓄積された識別子との照合により、
の包装の真正性と完全性を保証し、
具体的には、医薬品の個々の包装に、
なるユニークな識別子を2次元バーコード化して印刷します。
製品コードはグローバルにユニークであることが前提となります。
シリアルナンバーは、偽造者に推測されないために、
なければいけません。
製品コードとシリアルナンバーの組み合わせは、少なくとも、
または、販売または配送の少なくとも5年後の長いほうの期間中、
ます。
更に、完全性の証明された改竄防止装置を使用することにより、
どうかを明らかにし、
包装に付けられたユニークな識別子は、安全なリポジトリ・
の比較により、真正性の保証に使用されることになります。
この委任規制2016/161は、
また、ECは、委任規制2016/161の推進のために、
委任規制2016/161
http://ec.europa.eu/health/
Q&A集
http://ec.europa.eu/health/
EC域内にヒト用医薬品を輸出している製薬会社様には、
是非、委任規制2016/161及びQ&
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ウォーニングレター
WL:320-16-07 2016年1月29日 インドの製薬会社に対して（一部抜粋）
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2014年にインドの3ヵ所の製造所で行われた査察において、
CGMPからの重大な逸脱が確認された。
■原薬製造所Ａ
１．データへの不許可のアクセスや変更を防いでいない。
・
薬の品質評価や、
・正当な理由もなくサンプルの再試験を日常的に実施し、
・製造所全体で、複数の試験装置の、
・
システムについて、
改竄するために利用している
・
クロマトグラフ機器の管理が不適切である
・テストデータの日付の改竄を防ぐ管理が欠けている
これらの行為は貴社の分析ラボで当たり前になっていると思われる
対し、“もし試験で不具合がみつかったら、
れるよう再分析する”と語った。分析者は、削除、上書き、
日付/時間の設定の変更は、原材料、工程試験、
貴社は、
語った。貴社は、
したが、貴社の回答には、総合的な評価や、
回顧的レビュが不足している。
２．重大な逸脱を調査し解決することを怠っている
・品質部門は、
ことに気づいていたが、管理者は十分な是正処置を行わず、
例えば、
貴社はGC（ガスクロマトグラフ）装置、HPLC（
2013年8月10日に開始した調査は不完全で、
１）GCの調査
貴社は、2013年1月～
保留となっている事例をみつけたが、逸脱は重要ではなく、
ないと結論づけ、
査察官が同じデータと監査証跡をレビュしたところ、
データを発見した。
・
・
・進行中のサンプル分析の中断
・試験結果の原本を含むローデータファイルの上書きや削除
２）HPLCの調査
貴社は、2013年7月～12月のHPLCのデータを調査し、
貴社の従業員は、
我々の査察官も、同様の不備を発見した。
データをレビュし、科学的に正当な理由もなく、
わかった。
2013年5月のHPLCのデータをレビュしたところ、やはり、
貴社はこれらの不備や、
貴社には堅固なCAPA（Corrective Action and Preventive Action:是正処置・予防処置）の
プログラムがない。健全な調査手順や、
根本原因の特定はできない。
３．ラボの管理を文書化し、それに従うことを怠っている。また、
文書化や説明を怠っている。
・査察中、微生物ラボのデータの日付をごまかしたり、
１）微生物ラボの温度記録のログブック
日々の冷蔵室の温度の記録の一部が、提出されていなかった。
また、査察中、査察官は、
ことを発見した
２）サンプルデータ
サンプリングの記録によれば、
そのうちの３つは培養されていなかった。
査察官の問に対し、分析者は、
査察官は、培養室内で１１７のサンプルに関する文書を確認した。
培養室にあったが、４３のサンプルはなかった。
■医薬品工場Ｂ
１． 仕様や基準に合っていることを保証するために必要な試験から得ら
記録の保持を怠っている。
・分析試験の結果がオリジナルのデータなしに記録されていた。
また、サンプルの試験的な注入が多数回実施されていた。
もともと（試験的注入）の結果がなかった。
上書きされていた。
これらの試験的注入に関する調査はされず、
貴社の回答によれば、貴社は、
とのことだった。貴社の品質部門は、
換え、削除、ファイルの上書きを発見することが出来なかった。
■医薬品工場Ｃ
１．
記録の保持を怠っている。
・査察中、QCラボは、サンプルの試験的な注入を実施したが、
貴社の品質部門は、出荷判定時、
ついての完全で正確な情報がなければ、品質部門は、
ことを保証できない。貴社の回答は、
製造所のマネージャが出荷判定やその他の品質関係の決定に関する
あることをいかに保証するかを示していない。
２．貴社のラボ管理は、医薬品が同一性、濃度、品質、
ための科学的に妥当な試験手順を作ることを怠った。
・査察中の2014年11月24日、
培養に、同じ培地が使用され、
貴社には、培地の供給者の妥当性の評価、
是正処置を行う適性の評価が欠けている。
■結論
貴社は、これらの違反や逸脱の原因究明と再発防止、また、
あります。貴社の品質システムは、データの正確性や完全性、
有効性、
回答の中で下記の情報を提供してください。
・総合的な調査と評価
方法論を述べてください。
・リスク評価
発見された欠陥が貴社の医薬品に関して利用可能な品質情報の信頼
与えるかのリスクを評価してください。
・全体的な是正処置・予防処置の詳細な行動計画を含む経営戦略
顧客との連絡、薬の改修、
で製造された医薬品の品質を保証するための他の措置について述べ
改訂、新しい管理の実施、職員の教育または再教育、または、
からの逸脱の再発を防ぐためのアクション等、
出典：
http://www.fda.gov/ICECI/
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まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
1つ目の話題について。
日本では、
確保、
のリスクを防ぐ目的で、
保証しようとしている点が興味深いです。ヨーロッパにおいて、
なっているかがよくわかる話題だと思います。
この規制は2019年から適用されます。
ている製薬会社様は、対応の準備が必要ではないでしょうか。
2つ目の話題について
このメルマガで、
多くなっていると感じます。
査察官に“もし試験で不具合がみつかったら、
得られるよう再分析する”と答えた分析者には驚かされますが、
手順がしっかりしていても、
ければ、
必要があると思います。
最後までお読み頂き、ありがとうございました。
☆次回は、3/15（火）に配信させていただきます。
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