ASTROM通信バックナンバー

2015.04.15

【EU GMP 新Annex15発出!】ASTROM通信<72号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

ゴールデンウィークが近づいてきましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか?

さて今回は、2015年3月31日に発出されたEU GMP ガイドランAnnex15(Qualification and
Validation:適格性評価及びバリデーション)について取り上げたいと思います。

このAnnex15は、2014年2月6日にドラフト版が出されていましたが、今回出たのは最終版で、
2015年10月1日から施行されます。
2014/03/14 発行のASTROM通信<46号>で取り上げたドラフト版と今回の最終版で、大きな
変更はないのですが、現Annex15と比べると内容もボリュームもかなり変わっています。

ご存知の通り、EU GMPガイドラインは、PIC/S GMPガイドラインのベースになっていて、EU GMP
ガイドラインが改訂されれば、いずれはPIC/S GMPガイドラインも改訂されます。
ということで、EU圏に輸出をされていない製薬会社様も、この機会に是非新Annex15最終版の
内容をご確認ください。

新Annex15原文
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2015-10_annex15.pdf


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現Annex15と新Annex15(2015年10月1日施行)の目次の比較
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現Annex15が11ページであるのに対し、新Annex15は16ページとボリュームアップしました。
目次を比較すると、内容がかなり変わっていることがおわかり頂けると思います。

■現Annex15の目次 <2001年9月施行目次>
1.適格性評価及びバリデーション
2.バリデーション計画
3.文書化
4.適格性評価
   設計時適格性評価
   据付時適格性評価
   運転時適格性評価
   性能適格性評価
   施設、システム、設備の適格性評価
5.プロセスバリデーション
   予測的バリデーション
   同時的バリデーション
   回顧的バリデーション
6.洗浄バリデーション
7.変更管理
8.再バリデーション
9.用語

■新Annex15の目次
原則
一般
1.適格性評価及びバリデーションに関する組織と計画
2.VMPを含む文書化  注)VMP:Validation Master Plan:バリデーション・マスタ・プラン
3.設備、施設、ユーティリティー、システムの適格性評価の段階
   ユーザ要求仕様(URS)
   設計時適格性評価(DQ)
   工場受入試験(FAT)/現場受入試験(SAT)
   据付時適格性評価(IQ)
   運転時適格性評価(OQ)
   性能適格性評価(PQ)
4.再適格性評価
5.プロセスバリデーション
   一般
   同時的バリデーション
   従来のプロセスバリデーション
   継続的なプロセス検証
   ハイブリッドアプローチ
   ライフサイクルを通じたオンゴーイングのプロセスバリデーション
6.輸送の検証
7.包装バリデーション
8.ユーティリティーの適格性評価
9.テスト方法のバリデーション
10.洗浄バリデーション
11.変更管理
12.用語


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新Annex15のポイント
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現Annex15から変更された部分の中で重要と思われるポイントをピックアップします。
1.適用範囲
現行のAnnex15は、医薬品を作る施設、システム、設備、工程
(facilities, systems, equipment and processes)を対象としていますが、新Annex15では、
ユーティリティー(utility)が追加され、バリデーション範囲が、工場のインフラ的な部分に
まで及んでいます。
具体的には、新Annex15の8章に、「ユーティリティーの適格性評価」という新たな章が設けられ
ています。
また、補足的オプショナルガイダンスという表現で、原薬も対象としている点に注意が必要です。
※原薬は、2014年のドラフト版Annex15にも記載がなく、今回新たに追加されています。

2.回顧的バリデーション
冒頭の「一般」の記述の中に、回顧的バリデーションはもはや容認可能なアプローチとはみなさ
ないと明記されています。
※日本の2013年版GMP事例集GMP13-76にも、『回顧的バリデーションは、バリデーシヨン基準を
 導入した際に暫定的に認められたものであり、現在、回顧的バリデーションを行う機会は原則
 ない。』という記述があります。
 化学品を医薬品として取り扱う等の特例はありますが、基本的には、回顧的バリデーションを
 バリデーションとして認めていません。
 本来バリデーションをすべきなのに未実施で、指摘されたら回顧的バリデーションを実施すれば
 いいと考えている製薬会社様が時々おありですが、国内の事例集でもグローバル基準でも、
 回顧的バリデーションは認められなくなっている点にご注意ください。

3.ICH Q9の影響
ICH Q9の影響で、「ライフサイクル」、「品質リスクマネジメントシステム」という言葉が登場
します。
・ライフサイクルを通じた適格性評価とバリデーション(一般、1.1章 他)
・適格性評価とバリデーションは、品質リスクマネジメントシステムの一環としてリスク評価
 に基づいて実施すること(一般)
※ライフサイクル全体を通じたリスクを管理と、それに基づいた適格性評価とバリデーションが
 必要です。

4.ICH Q8の影響
プロセスバリデーションにおいて、デザインスペースの考え方、PAT(Process Analytical
Technology)の活用の記述があります。
※デザインスペース、PATに興味をお持ちの方は、よろしければ、ASTROM通信39号内の用語集を
 ご覧ください。→ http://astrom.jp/astromnews/2013/11/

5.プロセスバリデーション全般
現行のAnnex15では、プロセスバリデーションには、予測的バリデーション、同時的バリデー
ション、回顧的バリデーションについて、明確な定義がありましたが、新Annex15はここが
変わっています。
例えば、大きなリスクがないと言える特別な場合は、患者の利益のために、通常の製造前に
バリデーションが終わっていなくてもよく、同時的バリデーションの実施が可能となっています。
但し、当然のことながら、同時的バリデ-ションを実施することが正当化され、それが、VMP
(バリデーション・マスタ・プラン)に文書化され、権限者の承認が必要です。
またQbD(クオリティ・バイ・デザイン)法で開発された製品については、従来のプロセスバリ
デーションの代わりに、連続的なプロセス検証がよいとされています。
※かなり大きく変更されていますので、新Annex15の5章.プロセスバリデーションをご覧になる
 ことをお勧めします。

6.輸送の検証(新Annex15で追加)
下記の規定が明記されています。
・製品となった医薬品、治験薬、バルク品およびサンプルは、製造承認された条件、製品
 仕様書や製造業者が定めた条件に従って輸送されなければいけないこと
・輸送ルートは明確にし、輸送の検証中、季節変動やその他の変動についても考慮すること
・輸送中の、継続的に管理・モニタされる状態以外の変動についての影響を考慮するため、
 リスク評価を実施すること
・輸送中に製品がさらされるであろう、あらゆる重大な環境条件について、連続的なモニタと
 記録が行われるべきであること

7.包装バリデーション(新Annex15で追加)
下記の規定が明記されています。
包装設備のパラメータの変化は包装機能に影響を与えるだろうから、主要な包装工程は
 バリデーションを実施すべきであること
・包装機械の設定に関する適格性評価は、温度、マシン速度、密閉圧力、またはその他の
 重要パラメータに関して定義された最小・最大の動作範囲で行なわれるべきであること
※バリデーションの対象として、現Annex15にも2014年のドラフト版Annex15には記載のなかった、
 最終製品またはバルクの2次包装設備が追加されていますので、ご確認ください。


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まとめ
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新Annex15は、ICHの考え方が取り入れられ、製剤開発時から蓄積されたデータや知識の活用、
工程で得られるデータの活用により、非常に合理的なバリデーション・検証を実施する方向に
向かっているという印象を受けました。
その反面、今回追加された”輸送の検証”は、かなりインパクトがあると思います。
EU GMPガイドラインAnnex15の改訂内容が、PIC/S GMPガイドラインAnnex15に取り入れられた
場合、国内向け医薬品のみ製造している製薬会社様に対しても、輸送中の状態の連続的なモニタ
リングが求められることが予想されます。
今後、医薬品の運送業者様も含め、相当な対応が必要になると思われます。


最後までお読み頂き、ありがとうございました。
☆次回は、5/1(金)に配信させていただきます。


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