ASTROM通信バックナンバー

2015.02.13

【3月施行EU GMPガイドライン改訂版&最近のFDAウォーニングレター】ASTROM通信<68号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

さて今回は、下記の2つのテーマを取り上げたいと思います。
1)ASTROM通信58号、59号でも取り上げたことのあるEU GMPガイドラインPart1 3章、5章、
    8章の改訂版がいよいよ3月1日から施行される件
2)FDAの製造及び製品品質オフィスから2014年後半~2015年に発行された2件のウォーニング
    レター(Warning Letter)
最後までお付き合いいただければ幸いです。


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1)2015年3月1日から施行されるEU GMPガイドライン改訂版について
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注:ASTROM通信58号の一部を再掲載しています。
2015年3月1日より、EU GMPガイドライン Part1の下記の章について改訂版が施行されます。
  3章 建物及び設備
 5章 製造
 8章 苦情、品質欠陥及び製品回収

<3章 建物及び設備 の改訂概要>
3章は、3.6の交差汚染の予防に関する記述以外、変更されていません。
改訂前のガイドラインは、重篤な医学的危害のリスクを最小限にするため、専用の自己封じ込め
式設備を挙げています。
一方、改訂後のガイドラインには、交差汚染を製造設備の適切な設計と運用により防ぐこと、
その手段は、品質リスクマネジメントの原則に従い、リスクに応じた手段を講じる必要がある
こと、交差汚染のリスクが存在するのであれば、専用設備を使用することを求めています。

<5章 製造 の改訂概要>
5章は、かなり変更されています。
交差汚染の予防を強化するために、5.17~5.21章が変更されています。
また、出発原料がGMPに従って製造されることを保証するために5.27章~5.30章に記述が追加
されました。
5.35章、5.36章では、出発原料の試験に関する製造業者/供給者の責任を明確にしています。
5.71章には、製造業者側の原因で発生する製品の供給不足に関し、記述が追加されました。

<8章 苦情、品質欠陥及び製品回収 の改訂概要>
品質リスクマネジメントの考え方に基づき、タイトルは「苦情及び製品回収」が、「苦情、
品質欠陥及び製品回収」と変更され、中味は大幅に変更され、ボリュームも8.16章までだった
ものが8.31章まで増えました。
改訂版では、品質欠陥や苦情の原因が調査・特定され、再発を防ぐために適切な予防処置が
とられることを強く求めると同時に、所轄官庁に品質欠陥を報告する責任を明確にしています。

EU GMPガイドラインの改訂は、EU諸国に輸出をされている製薬会社様にはもちろん影響があり
ますが、輸出をされていない製薬会社様にとっても決して無縁ではありません。
というのもEU GMPガイドラインが改訂されると、その内容がいずれはPIC/S GMPガイドラインに
も反映されるからです。
日本がPIC/Sに加盟した以上、遠からず影響が及ぶと考えられます。
是非一度改訂部分を確認してみていただければと思います。

原文
 EU GMP ガイドライン Part1 3章
  http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2014-08_gmp_chap3.pdf
 EU GMP ガイドライン Part1 5章
  http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2014-08_gmp_chap5.pdf
 EU GMP ガイドライン Part1 8章
    http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2014-08_gmp_chap8.pdf


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2)ウォーニングレター
WL: 320-15-04 2014年12月19日 中国の製薬会社に対して(一部抜粋)
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2013年10月14日~10月18日に行われた中国の製造所査察において、原薬製造に関するCGMPから
の重大な逸脱と、医薬品の最終製品の重大なCGMP違反が確認され、次の指摘を含むウォーニング
レターが出ました。
<原薬:CGMPからの逸脱>
1.定められた仕様との一致やデータ削除を防止するためのコントロールによるラボシステムの
    管理の不履行
   ローデータの紛失を含む重大な文書管理の不備があった。
   具体的には、クロマトグラムのデータが上書きされていた。また、適切な文書や理由なし
   に、分析パラメータの変更を行い、この変更に関する文書としてはクロマトグラム上の
   手書きのメモしかなかった。さらに、この変更の日付や実施者に関する監査証跡がなかっ
   た。ラボシステムで見つかったその他の重要な不備は以下の通りである
   a)手動の分析が行われているにも関わらず、それに関する文書化された手順がない
   b)ラボシステムへのアクセスのための別個のパスワードを各分析者が使用していない
   c)ラボ内で、ローデータ分析のために、管理されていないワークシートを使用している
   d)多数の管理されていないクロマトグラムや、スプレッドシート、出所のわからない
     メモが存在している
   手順の管理不足や、不適切な管理は、データの真正性、信頼性や、貴社が製造した原薬の
   品質に対する疑問をもたらす。

<医薬品最終製品:CGMP違反>
2.OOS(Out Of Specification)やその他の不具合について適切に文書化したり調査したり
  していない
   たとえば、金属粒子が混入というOOSについて、汚染の根本原因が究明されず、なぜ
   汚染が防げなかったかの説明もなかった。
3.成分、コンテナ、封じ込め、中間原料、ラベル、医薬品が、同一性、濃度、品質、純度の
  基準に従っていることを保証するための、科学的な測定、適切な仕様、基準、サンプリング
  計画、テスト手順を含むラボのコントロールを怠っていた。
4.すべてのCGMPに関わる活動が、それらが実施された時に記録されていなかった。
  同時に記録していない活動は、誤りのあるデータを記録している可能性を増す。
   たとえば、テスト結果を入力する際、分析者が、本来はサンプル識別用のロットNoと
   サンプルNoを記録するべき欄に “不明”と入力していたが、後日、そのシートに
   サンプル識別情報がちゃんと入力されていた。但し、ワークシートのローデータとサンプル
   標本は正しく紐づけられていなかった。貴社の回答では、分析者がどの順番でサンプルを
   テストしたか覚えていると回答したが、FDAは、貴社が文書ではなく従業員の記憶に
   頼っていることを懸念している。
   CGMPの基本原則は、複雑な活動や重要なステップが文書化された手順に従って実施され
   ることを保証するために、実行時に活動の記録をとることである。
   さらに分析者が、サンプルの準備中、原材料のロットNoを記録せず、原材料と、テスト
   を記録したワークシートの紐づけを不可能にしていた。このことは、ラボで生成したデータ
   の真正性について懸念を生じさせる。

出典:
 http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm427976.htm


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2)ウォーニングレター
WL: 320-15-05 2015年1月9日 インドの製薬会社に対して(一部抜粋)
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2014年5月5日~10日、12日、13日に行われたインドの製造所査察において、CGMPの違反が確認
されました。また、その後の回答から、十分な是正措置が行われていないことがわかりました。
その結果、次の指摘を含むウォーニングレターが出ました。
1.規定した仕様や基準に従っていることを保証するために必要なテストデータの確保を怠った。
  貴社は、ラボのテストデータを、バッチのリリース判断のためにレビュしたり評価したり
  していなかった。これらのデータには調査されていないOOSを含んでいたが、OOSの
  確認、調査、OOSの重要性の判断を怠った。
   a)QC内の従業員は、しばしば、報告用テストの注入に先立ち、許可されていない
     “トライアル”のHPLC(高速液体クロマトグラフィー)注入をしばしば実施し
     ていた。
     注入時につけられた名前は、テスト中にしばしば変更され、トレーサビリティが曖昧
     になっていた。問題の一例は下記の通りである。
     ・ 報告用ではない事前の“テスト”の注入データは、HPLCと紐づいた監査証跡
       なしに、パソコンの“トライアル”フォルダに保管されていた。
       “テスト”注入データは、バッチのリリース判断時にレビュも評価もされなかった。
     ・トライアルのうちの1データはOOSだったが、バッチのリリース判断の際に
      レビュも評価もされなかった。
     ・トライアルサンプル注入は、バッチの品質や製品の安定性を評価する際にレビュ
      されなかった。
     ・トライアルのサンプル注入に関する逸脱は文書化されず、データは上書きされたり、
      保存されなかったりした。
   b)GC(ガスクロマトグラフィー)、UV(紫外)分光法についても同様に、報告され
     ず説明もされないデータがみつかった。トライアルのGCデータは、GCと紐づいた
     監査証跡なしに 、パソコンの“トライアル”フォルダに保管されていた。トライアル
     のUVデータはハードドライブに保管されていた。この報告もされず説明もされない
     データは、バッチの品質の評価や製品の処分を決定する時にレビュされなかった。
2.権限を与えられた人員のみが製造及び管理の記録の変更を実施することを保証するための、
  コンピュータ及び関連システムの適切なコントロールを実施することを怠った。
   FDAは、電子的に保管されたデータの変更を防ぐためのラボの基本的なコントロールが
   されていないことを発見した。次の例は、機器から出力されるデータの完全性のコントロー
   ルが欠けていることを示している。例えば:
   a)10個のHPLC機器は、監査証跡なしに、注入データをPCに送信するように設定
     されている。
   b)データを置換したり上書きしたりすることを防ぐコントロールが不足している。
   c)機器のデータが、変更や削除から保護されていなかった。
     機器の監査証跡機能が有効にされていなかった。
3.ラボのコントロール方法からの逸脱について、記録や正当性の説明がなかった。
  “トライアル”のサンプル注入を撲滅するために新しいSOPが承認されたが、分析者は
  “トライアル”の注入を続け、貴社の品質システムも品質管理者も新SOPからの逸脱を
  発見したり是正したりすることができなかった。
4.重要な科学的、物質的、その他の重要な変更、医薬品の配送における劣化、配送された
  バッチの損傷に関する情報を受け取ってから3営業日以内にNDA(New Drug Application:
  医薬品承認事項変更申請)/ANDA(Abbreviated New Drug Application:FDA医薬品簡略
  承認申請)フィールド警戒レポートの提出を行わなかった。例えば:
   貴社は、未確認の不純物による不合格のフィールド警戒レポートを26日遅れて提出した。

出典:
 http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm431456.htm


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まとめ
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これまで本メールマガジンで複数のウォーニングレターの指摘事項を見てきましたが、今回の
ウォーニングレターも含め、下記は、指摘事項としてしばしば目にする項目です。
・手順が文書化されていない
・ラボにおけるHPLC、GC等の許可されていない“トライアル”テストの実施
・“トライアル”のテスト記録のずさんな管理
・“トライアル”で発生しOOSの調査不足
自社で、同様のことがないか確認してみるのもよいのではないでしょうか。

それから、中国の製薬会社に対して出たウォーニングレター(WL: 320-15-04)の第4項の、
“CGMPに関わる活動が、それらが実施された時に記録されていない”という指摘が興味深
かったです。
『同時に記録していない活動は、誤りのあるデータを記録している可能性を増す』
本当にその通りだと思います。

その場で記録を残すのが難しい製造現場もあると思いますが、たとえば、“週末に実施した作業
は、週明けにシステムに入力している”というケースは、今回の中国の会社に限らず、日本の
製薬会社様の中でも結構普通にあるのではないでしょうか。
システムの記録を正とする方向に向かいつつある昨今、記録が2~3日後まで作成されていないと
いうのは問題であり、今後見直していく必要があると思いました。

最後までお読み頂き、ありがとうございました。
☆次回は、2/27(金)に配信させていただきます。


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