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2014.07.15
【最近のFDAウォーニングレター】ASTROM通信＜５４号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
台風8号が通り過ぎたというのに、
いらっしゃいますか？
さて、今回は、最近CDER（FDA医薬品評価センター）
2通のウォーニングレター（Warning Letter）を取り上げ、
指摘しているか確認していきたいと思います。
ウォーニングレターと聞いて、”あれっ、
と思いますが、これにはちょっとしたわけがあります。
実は、2014/5/15のメルマガで”ワーニングレター”
「英語の発音からすれば”ウォーニング”のはずなのに、なぜ、”
か？」というコメントをいただきました。
確かに、発音は”ウォーニングレター”です。
時代はグローバル！
では、”ワーニングレター”ではなく、” ウォーニングレター”ということにしました。
すっかり前置きが長くなりましたが、
どうか最後までお付き合いください。
出典http://www.fda.gov/Drugs/
※文中のXXは、
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WL: 320-14-07 2014年4月11日 ドイツの会社に対して（一部抜粋）
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2013/3/18～2013/3/
■原薬のCGMP違反
ペニシリンを使った製剤成分の製造を専用の製造エリアで行ってい
共通設備における不適切な洗浄バリデーションについての我々の査
の中旬までに再バリデーションを実施すると回答したが、
のための設備で作るのは適切ではない。貴社は、
とコミットしていない。また、
汚染除去計画の詳細な記述を提供する必要がある。
に対するペニシリンの潜在的な汚染防止のために行う全てのアクシ
ぺニシリンの存在テストを行っても、
ペニシリンが混入しているかもしれないペニリシウム由来製品の2
認める。さらに、
■医薬品製造のCGMP違反
１．貴社は、ペニシリンの製造、包装において、設備内で、
行うことを怠った。具体的には、共通設備を使って、
そのため、貴社の設備で製造された全ての非ペニシリン製品は、
があり、ベータ・
貴社は、
2013年の終わりまでに再バリデーションを実施すると回答した
もし今後も共通設備が非ペニシリン製造に使われるならば、
完全かつ徹底的に分離し、
アメリカで現在販売されている製品がペニシリンに汚染されていな
現在、貴社の設備で行われている手順には、
いる。我々は、
の2014年3月18日の自主的回収を認める 。このレターに対する回答の中で、非ペニシリンに
対するペニシリンの潜在的な汚染防止のために行う全てのアクショ
さらに、
２．貴社は、無菌および滅菌処理のバリデーションを含む、
文書化された手順を作成し、それを守ることを怠った。
たとえば
ａ）貴社は、
条件下での煙実験を行っていない。
ｂ）貴社は、
いない。
貴社はベンダの適格性評価文書に頼っている。
貴社は、ベンダにバリデーションの依頼をしたと回答したが、
レビュをするのは貴社の責任である。
組んでいない貴社の回答は不適切である。
ｃ）
露出し非無菌のＸＸを使った製品に介在している無菌業務の作業者
貴社は非無菌業務介在の必要性を最小化する変更を行うと回答した
無菌製造の際のリスクを最小化するために、
無菌技術とクリーンルームでの振る舞いを教育することに組んでい
の適切な監督を保証し、
ｄ）貴社は、
査察時、査察官は、
を発見した。ガウンを着る資格は、作業者が、
守ることができることである。
資格を与えられ、
されるべきである。
３．貴社は、製造の人員が、
査察官は、無菌充填工程において、
工程で、作業者は、準備や充填のために無菌室に入る際、
した。
更にガウンの全ての部品（マスク、髪及びひげカバー）
かった。
さらに、無菌充填工程の中で、
これらの疑わしい活動は、
工程の管理について理解しているのかという懸念を生む。
４．貴社は、医薬品の製造・加工・包装・保管に従事する人員が、
け、トレーニングされ、経験を積んでいることを保証していない。
貴社では、
を実施している。
い、微生物増殖のために集められたサンプルの評価、
い、包装担当者が媒質の評価を行っている。
貴社は微生物の教育を受けたコンサルタントが担当者の訓練を行う
ニングだけでは、重要業務を行うには不適当である。
５．貴社は、工程管理、テスト、医薬品のバッチ均一性・
材料の適切なサンプルを使って実施する検査について、
守ることを怠った。
中間工程のバイオバーデンのテストはバリデートされていなかった
すすぎが防腐剤の除去に有効であることを実証していなかった。
貴社は、契約している試験研究所に委託したと回答したが、
ことをレビュする責任が貴社にあることを思い出していただきたい
■登録及び収載違反
貴社は、登録義務・収載義務を果たしていない。その結果、
ように思われる。
例えば、2013年に貴社は、”バンホフ通り2”
するという情報を提示したが、その期間に、
是正処置が完了し、FDAが違反と逸脱の是正と、
新しい申請や、
や逸脱の是正の不履行があれば、
なるだろう。
このレターを受け取って15営業日以内に、
文書で知らせ、それを裏付ける文書のコピーを提供せよ。
できない場合は、遅れの理由と、
医薬品の製造または販売をしない場合は、
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WL: 320-14-08 2014年5月7日 インドの会社に対して（一部抜粋）
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■2013/11/13～2013/11/
１．製品仕様書、
を含むラボの記録を保証していない。
例えば
ａ．
例えば、これらの分析において、次の重大なデータを欠いている：
・名前、出所、バッチナンバーやその他の識別コード、
の特定情報
・グラフやラボの装置から得られる電子ファイルグラフを含む、
のローデータの記録
・用いられたテスト方法
・テスト方法で規定されたサンプルの準備、
・テストに関して行われた全ての計算の記録
・テスト結果
・各テストを実施した人のサインと実施日、
適合していることをレビュしたことを示す第二の人物のサインと日
ｂ．貴社は、サンプルの”非公式テスト”をしばしば実施し、
テストの結果を報告している。例えば、安定性試験中、貴社は、
6回テストし、このデータを削除した。
査察者は、貴社が、”公式”な分析に先立ち、”トライアル”
グラフィー(HPLC)分析を行い、”トライアル”
した。
我々は、2011年8月27日に、
と報告されたが、クロマトグラフデータは、このバッチに関する”
不純物により規格外であることを発見した。
ｃ．
た。加えて、GCを管理するコンピュータにおいて、
を示す多数の証拠が明らかになった。
貴社の回答は、
ある。
更に、調査の中で、”トライアル”サンプルの分析結果が規格外(
た。
の分析者がこれらのトライアルの実行を隠し、
た。
貴社の回答では、
ルのOOSの結果の原因調査や、
採用した判断の説明を行わなかった。
上記の例は、
それは、
CGMP違反である。
２．原材料に固有のコード、バッチ、
確認を行わなかった。
例えば、
ａ．査察官は、原材料倉庫にて、
同一性やステイタスを判断することができなかった。
ｂ．査察官は、中味が不明で、
取り違えを防ぎ、意図しない物の使用や、
材料に識別とステイタスを確認するためのラベルを貼ることが必要
て、
を改修することを約束したが、このレターへの回答の中で、
ンスを提供せよ。
■査察官は、貴社製造所での最終製品の製造において、
１．貴社は、
のコンピュータまたは関連システムの適切なコントロールの実施を
査察官は、
されていることを確認した。
ソフトウエア（”GCソリューション”）は、監査証跡 または 削除行為を文書化するための
追跡フォームを作成せず、
に許していた。
貴社のQC幹部は、
電子データの保存に関するSOP IT-001によれば、各QC分析者は、
中央のサーバに移動することになっているが、
ための方法や、
完全性と追跡性を備えたデータを保持した分析が正確に実施される
データハンドリングシステムの改修を行うという貴社のコミットメ
回答の中で、システムの改良、トレーニング、
２．貴社は、
販売の記録の保管を怠っている。
査察中、製造に関する、破れたり、
みつけた。
ａ．キャリブレーションのチェックの記録
ｂ．CAPAの記録
ｃ．予防的メンテナンスの記録
貴社の製造設備で生成されたCGMPの記録の破壊は、
について懸念を生む重大な不備である。
このレターに対する回答において、
的監査人による調査報告を提出せよ。その報告には、
か、その他の方法で変更した全ての記録のリストを含めよ。
変更、あるいは、時期尚早の破壊 を管理・検知できなかった根本的原因を明らかにし、再発を
防ぐためのシステム上の対策を述べよ。また、
製造目的で販売された原薬について、記録がない／記録が不正確／
バッチのリストを提供せよ。
３．貴社は、医薬品の製造・加工・包装・保管に従事する人員が、
け、トレーニングされ、経験を積んでいることを保証していない。
たとえば、
契約社員は、
貴社の企業経営において、CGMPの遵守を保証するため、
ある。
我々は、この包括的な評価を支援するため、
監査人を雇うことを強く勧める。
貴社は貴社により生成されたデータの正確性と完全性について責任
に生成されたグラフ、チャート、
ければならない。また、
にテストされ、
貴社のデータの完全性を確認するコンサルタントは以下のことをす
１．
２．不正確なデータ報告を生じさせた、または、
手順、管理行動を確認するために、関連期間の前、最中、
せよ。
３．関連期間の前、最中、後に離職したかつての従業員を特定し、
報告に関する情報を持っているかを判断するための面接を試みよ。
４．
に関与するか、または影響を受けるかを判断せよ。
５．
タの改善についての会社のトップや中間管理職の関与・
６．CGMPの要求するデータ、
にいるかを判断せよ。
７．不正確なデータの報告に関与、または、
よ。
８．どの属性（テスト、標準、システム適合性）
用いた分類を述べた報告書を含めよ。さらに、
準備の手順（すなわち、サンプルに不純物が入る際の手順）と、
の取り扱いの手順を含めよ。この評価は、
９．貴社のラボの包括的なデータの完全性の監査の一部として、
申請に含まれるデータや情報と、実際の結果・方法・
含めよ。全ての相違の影響についての説明を含めよ。今後、
ために実施する特定の手順、アクション、
このレターにある違反や逸脱は、
貴社は、上記の違反や逸脱の原因を調査・判断し、再発や、
る。
このレターを受け取った結果、もしくは他の理由により、貴社が、
品または原薬の数を減らそうと考えている場合は、
プログラムにすぐに連絡せよ。我々は、
一緒に働くことができる。
医薬品不足プログラムに連絡をとることは、
なり、FDAが、貴社の製品の不足を避け、
必要なアクションを、出来るだけ早く検討することが可能である。
適切と思われた場合は、供給を中断せず、または、
かもしれないので、それにより、
是正処置が完了し、FDAが違反と逸脱の是正と、
新しい申請や、
さらに、これらの違反や逸脱の是正の不履行があれば、
拒絶し続けることになるだろう。
このレターを受け取って15営業日以内に、
で知らせ、それを裏付ける文書のコピーを提供せよ。
い場合は、遅れの理由と、
製造または販売をしない場合は、
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
いかがでしたか？
1通目のウォーニングレターは、
の先進国でも、
た。
しかし、もっと驚いたのは2通目の、
記録の管理があまりにずさんだからなのでしょうが、
不正確なデータについて経営者が関与しているかどうかを追求しよ
うかがえます。しかし、それでも、医薬品の不足を危惧し、
です。
アメリカが、
なのではないでしょうか。
最後までお読み頂き、ありがとうございました。
☆次回は、8/1 (金)に配信させていただきます。
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
お礼
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
先日のインターフェックスの際、多数のメルマガ読者様に、
誠にありがとうございました。
直接お会いして、メルマガの感想をうかがい、
引き続き、どうぞよろしくお願いいたします。
◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇
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『ASTROM通信』担当 橋本奈央子
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2014.07.01
【EMA情報：原薬製造のGMP適合に関わる適格者（QP）申請】ASTROM通信＜５３号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
7/2～7/
いらっしゃいますか？
さて、今回は、欧州医薬品庁（EMA)
関わる適格者（Qualified Person:QP）申請テンプレートのガイダンス」
たいと思います。
QP申請とは、
されたことを確認し、その旨を申請するというものです。
QP申請は、
で、現時点で直接このガイダンスは関係ないですが、
様は、QP申請をしなければいけないヨーロッパの企業から、
提供を依頼されたりする機会が増えるかもしれません。
また、今は直接関係ない製薬会社様も、昨今、
ますので、将来的には同様の管理が必要になる可能性があります。
今後の動向を予想するうえで、
思います。
ガイダンス原文：
http://www.ema.europa.eu/docs/
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「原薬製造に関するGMP適合に関わる適格者（QP）
ガイダンス」について
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
注）ガイダンスは、重要部分の抜粋版になっています。
■ガイダンスおよび適格者(QP) 申請テンプレートの目的
根拠のしっかりした申請を提出すること、
すること、審査中に発生する疑問を見越し、
する規制上の提出物のタイムリーな処理も含め、
したがって、
レートを使用することを強く勧める。
■ガイダンスの概要
・販売許可には、人及び動物用医薬品の原薬がGMP Part2：“出発物質として使用される原薬
の基本的要求”
・もし次の記述に書かれたことが明白になっていなければ、
使用し、かつ／または 人または動物用医薬品の完成バッチのQP承認に責任を負う欧州経
地域（EEA)の製造登録者や輸入許可を持つ業者（
Holder：MIAH）に義務付けられる。
・複数のMIAHが関係している場合は、もし、
するより、
-申請が、
-合意は、技術契約により裏打ちされている
-申請を提出したQPは、
される1人の人物である
MIAH（原薬を出発物質として使用している製造所、かつ/
次のことを行うために適切に役割を果たさなければいけない。
-たとえ、この製造所が日常的に使用されていなくても、
適合していることを確かめる
-サプライ・チェーンを明確にして完全に理解し、
サプライ・チェーンを通じて提供されていることを確かめる
-
な監査に責任を負う会社と適切な技術契約または合意が整っている
いけない。
■QP申請の原則
●監査
人及び動物用医薬品のQP申請は、
実施する現地監査が実施されるべきである。監査は、
よっては、第三者的請負業者により、MIAH、
監査は当局から得たGMP証明書で代用することはできない。
●範囲
人用医薬品のGMPの適用に関して、ICH Q11では、” 収束する原薬の製造工程における各々の
分岐点は、一つ又はそれ以上の出発物質から始まる。ICH Q7で記述されたGMP条項が、各分岐に
おける出発物質の最初の使用から適用される。
することにより、原薬の品質の保証が提供されることになる”
出発物質として使用される原薬のGMPの基本的要求は、
の原薬製造所の各分岐に対して適用される。
化学的に合成された原薬については、
供給者の適合性は、
にでも評価されるべきである。
■QP申請の適用
QP申請は、全ての人及び動物用医薬品に適用される。
更新の申請や出発物質メーカーの変更（追加または差替え）及び／
またはバッチの輸入／
提出を求められる。
製造所変更が監督当局による審査手続きの間に行われたら、
下記の場合、QP申請は必要ではない。
(a)血液または血液構成成分について：
従うものである。
(b) 出発物質として原薬を使用しないMIAH製造所、例えば、
管理のためのテストを行う製造所
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適格者（QP）申請テンプレートの書式について
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QP申請テンプレートは、
のにふさわしい手段を提供する。
QP申請テンプレートの書式は5つのパート（Part AからPart E）からなる。
■Part A：原薬製造所について■
原薬の名称を提示する。
指定された出発物質の最初の使用から始まり、
名前と住所を提示する。
中間体製造所を含め、全ての製造所を提示する。
EDQM 適合証明 (EDQM CEP)に関し、MIAHは、原薬メーカーに、
いかなる中間体の製造所を含む、
ならない。各製造所の運用／活動、例えば、完全な合成、
製造所の住所は、場所が正確であることを保証するために、
例えば、正確な建物番号が住所に含まれていなければいけない。
それ自身が原薬となる中間体で、独立した原薬マスタファイル（
されている場合、
QP申請の対象となる。
■Part B:QP申請適用の製造／輸入許可保持者（MIAH）■
前書きで述べたように、
もし複数のMIAHが関係している場合は、
された1つの申告を提供するほうがよいであろう。
このセクションでは、
登録されたMIAH製造所と数、
■Part C:申請の基本■
現地監査が望ましい。また、監査では、セクション(i)の□
確認されるべきである。
監査者の現場立ち入りが合理的な理由なしに制限されたり、
なかったりする場合は、公衆衛生の観点で、
現場査察が実際的でない(例えば特殊な活動)例外的な状況では、
範囲外となる。
遠隔または、紙ベースのオフサイト査察は、
が、ケースバイケースの原則に基づいて考慮する。
完成品メーカーにより、
その場合、原則として、原薬が目的に適合していて、
さないという信頼性を提供しなければ
いけない。QPには、科学的根拠に基づく管理を正当化し、
評価を記録することが期待される。
非伝統的（または特殊）
される。
これらの特別な状況において、QP申請は、下記で担保される
(a)現地監査の代わりとして、GMP適合性評価の正当性
(b)たとえば、アンケート、文書の調査、
経験、リスク分析のようなオフサイト査察における文書の列挙
●セクション(ii)製造所監査、監査の監査人と日付
Part Aに列挙された原薬の製造所の監査は、MIAHまたは、第三者、
て請負業者が行うだろう。
表は、委託したMIAHと受託した監査者で完成するべきである。
企業グループ内の代表）により行われる場合、
監査された製造所と、監査の日付が提示されなければならない。
GMP適合に関わる各製造所の監査は、
日付が、前回の監査からこの期間を超過する場合、
ならない。
●セクション(iii)補足情報
セクション(iii)は、メーカーによる、
アプローチを支援するためにQP申請に添付される補足情報につい
査察報告の結果、または、EEA・相互承認協定（MRA)
発行されたGMP証明書が、
関しては、
関連する付属資料の列挙を、表中で行わなければならない。
■Part D:QP申請■
このセクションはQP申請を形成する提示物の一覧からなる。
QP申請に署名をするQPは、これらの提示物が正確で、
基礎であることを確認している。
提示物は次のものと関係している。
●QPの責任
署名QPは、
監査報告及びQP申請に関わる他の全ての文書が、
ことを確認する。
●GMP適合
署名QPは、原薬製造がGMPに準拠していること、
GMPに準拠していることを確認する。
●監査
署名QPは、第三者の監査の場合、契約請負者が、評価され、
確認する。
署名QPは、全てのケースにおいて、監査は適切に資格があり、
ていることも確認する。
●複数のMIAHの場合の責任■
署名QPは、申請がPart Bで特定されたMIAHの全ての関連するQPを代表して申請がな
こと、
指定された会社間で技術契約が存在することを確認する。
■Part E:申請に責任のあるQPの名前とサイン■
申請はサインされ、関連するQPの詳細情報（名前、地位、
QPの詳細情報は、関連する規制上の提出物の申請用紙内 及び／または、製造承認にあげら
れた名前と一致するはずである。
MRAパートナー国内に位置するメーカーを含め、
人物からの申請は受け入れられない。
しかし、後者は、
（PART C(iii)参照）
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まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
今回のガイダンスを見ると、
重要視しているかがよくわかります。
ところで、このQP申請は、QP(Qualified Person）の役割を明確化すると同時に、以前にも
まして、QPに責任を集中させているように思います。
今後、日本も、
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
インターフェックスジャパンのご案内
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
7月2日(水)～7月4日(金)
製造技術国際展『インターフェックスジャパン』
します。
是非、弊社ブースにお運びいただければ幸いです。
インターフェックスジャパンについて：
http://www.interphex.jp/
最後までお読み頂き、ありがとうございました。
☆次回は、7/15(火)に配信させていただきます。
◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇
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