ASTROM通信バックナンバー

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2021.12.15

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<232号>

~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

 

今年も残すところ約2週間となりましたが、いかがお過ごしですか?

 

海外の製造所向けウォーニングレターは、未だに除菌用ローションのエタノールの含有量に関する

指摘が多いため、今回も、アメリカ国内の製薬会社向けに出されたFDAのウォーニングレターを

2件取り上げたいと思います。

アメリカ国内向けとは言え、データ・インテグリティの不備等の指摘内容は参考になるものなので、

是非お読みいただければ幸いです。

 

 

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最近のウォーニングレターの概要  

注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。

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WL#614644

202138日~323日のカリフォルニア州の処方薬・OTC薬・原薬の受託試験機関の査察でみつかっ

CGMP違反について発した2021817日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられて

います。

 

●指摘1

貴社は、権限のある職員のみが製造指図記録、または、その他の記録の変更を開始することを確実に

するためにコンピュータ及び関連システムの適切な管理を実施することを怠った。

<指摘1詳細>

貴社は、リリース前の製品を試験するのに使用されるガス・クロマトグラフィー(GC)のデータ収集

システムの管理が不足していた。特に、貴社のGC(GC-XXGC-XX)のデータ収集システムは、ロー

データのファイルの削除または変更を防ぐための十分な管理がされていなかった。査察中、我々

査察官は、医薬品の分析を行っている試験職員がGC装置のオペレーティング・ソフトウエアXX

に対する管理者権限を持っていることを発見した。管理者権限は、これに限定されないが、

データ・シーケンスの削除、方法の変更/削除、方法、監査証跡の無効化/有効化ができる権限を

含んでいた。

さらに、少なくとも20184月から20212月まで、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)GCは、

各分析試験に関する情報を記録するための下記のような監査証跡を有効化していない状態で操作

されていたことがわかった:

・注入タイプ

・日付と時間

・分析者のID

・取られたアクションの理由(例:記録の修正)

貴社は、微生物の負荷試験のために試験職員により使用される電子的ワークシートをバリデート

することも怠っていた。レビュされた微生物ワークシートは、負の対数の換算や、黄色ブドウ球菌、

緑膿菌に関するXX%とXX%の減少率などの誤ったデータ生成につながる、バリデートされていない

セルの計算式が使われていることがわかった。これらのバリデートされていない計算は、これらの

スプレッドシートで生成されたデータの正当性に疑問を生じさせる。

我々は、20184月に、貴社の所有者が変わり、新しい組織構成が実装され、新しい職員がアサイン

されたことを知っている。しかし、これは、FDAが同様のCGMP違反で指摘した以前のウォーニング

レター(201682日付WT#38-16)で貴社の製造所で発見した違反の繰り返しである。前の経営陣は、

ウォーニングレターに対する回答として、2016822日に、その違反に関する具体的な改善を提案

していた。しかし、繰り返される不具合と適切な管理の実施の遅れは、経営陣の試験作業に対する

監督・管理が不十分なままであることを示している。我々は、貴社がヒト用医薬品と原薬の両方を

試験するのに同じプロセスを使用していることも指摘している。

貴社は回答の中で、分析を行う職員について、管理者権限XXをやめ、分析者の権限に変えることを

約束した。しかし、追加の対応で提出された裏付け文書は、貴社が約束した適切な管理を実装

していなかったことを示している。特に、ユーザは不適切な管理者権限を持ち続けている。

貴社の顧客は、医薬品の品質に関する判断をするために貴社が生成した試験データの完全性を信頼

している。全ての試験データが保持され、貴社の電子記録内の情報の追加、削除または修正は、許可

され適切に文書化されていることを保証するために、CGMPの電子データの厳格な管理を維持すること

が重要である。

さらに、貴社は、今後の試験分析について、監査証跡の一部のみのXXのレビュを実施すると約束した。

21 CFR 211.22は、バッチリリースの前に、監査証跡データを含むデータのレビュを求めているので、

貴社の回答は不適切である。この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ:

・監査証跡を有効にしている全ての試験器具とソフトウエアのリスト

・全ての分析者と適用可能な電子試験装置のオペレーティング・ソフトウエアについて貴社が是正

 したと述べた、GC-XXGC-XXに関する特定の職員のデータ権限についての構成変更を検証する文書

・全てのソフトウエアの構成(装置のソフトウエアと試験情報システム(LIMS)の両方)のリスト、

 管理者権限を含む全てのユーザの権限の詳細と、貴社の各試験システムの監督の役割のリスト

 ユーザの権限について、試験室のコンピュータシステムにアクセスできる全ての職員のレベルに

 ついて、ユーザの役割と権限と、それらの組織の所属と肩書を明記せよ。管理者権限が完全に分離

 され、品質部門の職員と独立していることを貴社がいかに保証するつもりかの詳細を述べよ。

・貴社の暫定的な管理と、全ての適用可能な試験装置と電子データシステムの監査証跡が有効化

 される時期と、CGMPの対象となる分析結果のリリース前の監査証跡のレビュに関する手順が実装

 される時期を述べた貴社のタイムライン付のアクションプラン

・貴社の試験装置と電子システムデータの監査証跡を有効化しなかったことと、この再発する不具合

 が生成されたデータに与えた影響に関する調査

 

●指摘2

貴社は、必要とされる試験管理のしくみを制定し、従うことを怠った。

<指摘2詳細>

貴社は、品質部門の文書化・アセスメント・承認により、電子の試験モニタリング作業への重大な

変更を適切に管理することを怠った。特に、品質部門の監督のない試験作業への重大な変更には、

これに限定されないが、以下のことを含んでいた:

・規格や試薬の追跡、モニタリングのための電子ワークシートの実装

・分析者のIDが付いた、事前に用意された微生物試験のワークシートへの変更

・管理手順や変更管理もなく、2021216日に装置のソフトウエアの監査証跡の活性化

貴社は回答の中で、変更管理フォーム(PAR A-0037)と、試験作業の変更管理を規定した文書化された

手順を改訂することを約束した。貴社は、我々がレビュするためのPAR A-0037と改訂された標準操作

手順書のコピーを提供しなかったので、貴社の回答の適切性を判断できなかった。さらに貴社は、

貴社の作業に実施された変更とCGMPの対象となる医薬品の分析への影響のシステム的な回顧的レビュ

を約束することを怠った。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ:

貴社の変更管理システムの包括的で独立したアセスメント

このアセスメントは、これに限定されないが、変更が正当化され、レビュされ、品質保証部門により

承認されていることを保証するための手順を含めよ。貴社の変更管理プログラムには、変更の効果を

判断するための規定を含めるべきである。

 

●データ・インテグリティの改善

貴社の品質システムは、貴社が試験した医薬品の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・

完全性を適切に保証していない。CGMPに従ったデータ・インテグリティの手順を制定して遵守する

ためのガイダンスとして、FDAのガイダンス文書Data Integrity and Compliance With Drug CGMP

を見よ。

我々は、貴社の改善を助ける適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ:

A.アメリカ国内に出荷された医薬品に関するデータのレビュ結果を含む、データの記録と報告の

  不正確性の範囲の包括的な調査

  貴社のデータの完全性の欠落の範囲と根本原因の詳細な記述を含めよ。

B.発見された不具合の貴社の医薬品の品質への影響の可能性に関する現在のリスクのアセスメント

  アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされた

  患者のリスクと、継続的な作業によるリスクの分析を含めるべきである。

C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略

  是正処置の詳細な計画では、微生物及び分析のデータ、試験記録、FDAに提出された全ての

  データを含む貴社が生成した全てのデータの信頼性と網羅性を保証するために貴社がどのように

  するつもりかを述べるべきである。

 

●受託試験機関の責任

FDAは、受託業者を製造業者自身の製造所の延長とみなす。貴社のCGMPの不順守は、貴社の顧客のため

に貴社が試験した医薬品の品質、安全性、効果に影響を与える可能性がある。CGMPを完全に順守して

作業をする責任を理解し、これらの医薬品の試験中に遭遇した規格外の結果や重大な問題を全ての

顧客に通知することが重要である。更なる情報については、

FDAのガイダンス:Industry Contract Manufacturing Arrangements for Drugs : Quality Agreements

を参照せよ。

 

CGMPコンサルタントの推奨

貴社は、繰り返しの違反の是正を怠ったので、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをする適格な

コンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための

貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、

全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する逸脱の包括的なリストでもない。貴社には、

これらの違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。

全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、

強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。

未解決の違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。

違反への対処の不履行は、輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての違反に

完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の受託試験機関としての

新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置

を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/adamson-analytical-laboratories-inc-614644-08172021

 

 

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CMS#615098

2021413日~426日のミシシッピ州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反

について発した2021921日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社の品質管理部門は、貴社で製造された医薬品がCGMPを順守し、同一性、濃度、品質、純度に

関して制定された規格を満たすことを保証する責任を果たすことを怠った。

<指摘1詳細>

貴社は、貴社の医薬品の製造、包装、出荷のために、貴社の代わりに使用されている受託製造機関

(CMO)を管理するための適切な監督と手順に欠けていた。貴社は貴社が実施するCGMP活動について

最終的に責任がある。

貴社は、貴社の制定した品質部門(QU)の手順や、品質協定で文書化された義務に従うことを怠った。

貴社は回答の中で、これに限定されないが、貴社の品質部門に関する文書化された手順を持つこと、

消費者の苦情の処理をすること、医薬品を出荷すること、貴社のCMOの適格性を評価し承認すること

を含むCGMPの責任を持っているという姿勢を継続した。品質部門の不備は以下の通りである:

■貴社のCMOの不十分なQUの監督

貴社のQUは、CMOの適切な監督、管理に欠け、基準を満たさないCMOの使用につながった。2017

以来、FDAは、貴社のCMOでみつかったCGMP違反に対応して、以下のアクションをとった。

例えば、XX日付でXX社にウォーニングレターが発行された。そこには、これに限定されないが、

製造の各段階の適切なタイムリミットの制定の不履行や、規格外(OOS)の結果の徹底的な調査の

不履行を含んでいた。

貴社は回答の中で、貴社のCMに関する承認プロセスに対応する手順を開発中であると述べた。

貴社は、QUの、貴社のCMOに対する監督と、貴社の医薬品の同一性、濃度、品質、純度の影響を

受けた可能性のある製品出荷に対する監督の欠如の回顧的なレビュを実施しなかったので、

貴社の回答は不十分である。

この文書への回答の中で、供給者が適切に適格性を評価され、適切な監督が維持されていること

を保証するための包括的なアセスメントの計画を提出せよ。このアセスメントには、これに限定

されませんが、以下の情報を含めるべきである:

・貴社の代わりに実施するCMOCGMP活動の全ての機能を網羅した、供給者の適格性の選択範囲と

 管理の手順

・貴社の供給者の適格性と、貴社の再適格性評価プログラム(例:監査)の重要な要素

QU手順の制定と順守の不履行

□バッチリリース手順の欠如

貴社は貴社のCMOによって製造されたロットのレビュに関する、適切に文書化された責任と手順の制定

を怠った。貴社は、XXと共にQAによる各ロットの処遇(却下または承認)に関する製造記録のレビュも

怠った。

貴社は契約製造所で貴社のために製造された医薬品のロットを承認または却下する最終的な責任を負う。

リリースのための各ロットの適合性を判断することは、貴社の品質部門の責任の重要な要素である。

貴社は回答の中で、CMOからの医薬品のリリースについて明記した文書化された手順がないことを認め、

手順を開発中であると述べた。貴社はこれらの手順が何を含み、それらがどのように適用される予定

であるかの詳細を提出しなかったので、貴社の回答は不十分である。

 

□変更管理手順の不順守

貴社のQUは、貴社が変更管理手順に従っていることを保証することを怠った。例えば、20193月の

前回のFDAの査察以降、貴社は、貴社の変更管理手順に従わずに、消費者の苦情や医薬品の回収の

手順の変更を実施した。さらに、変更管理手順に従わずに製品のラベリングに対する変更を承認した。

これらの各事象において、貴社は、貴社の変更管理手順で求められた通りにこれらの変更の正当化

や文書化をしなかった。

貴社は回答の中で、貴社が実施した変更について、貴社の変更管理手順に従っていなかったことを

認めた。提出されたフォームは、ラベルの材質の変更を含む変更の影響のアセスメントを含んで

いなかったので、貴社の回答は不十分である。

この文書への回答で、貴社の変更管理システムの包括的で独立したアセスメントを含めよ。この

アセスメントには、これに限定されないが、変更が正当化され、レビュされ、貴社の品質部門に

より承認されていることを保証するための手順を含めるべきである。貴社の変更管理プログラムは、

変更の有効性の判断のための規定も含めるべきである。

貴社は、貴社の医薬品の同一性、濃度、品質、純度に影響を与える可能性があるQUの手順の制定

及び順守の不履行の回顧的なレビュを実施しなかったので、貴社の回答は不十分である。

この文書への回答の中で、貴社のQUが効果的に機能するために権限とリソースが与えられている

ことを保証するための包括的なアセスメントと改善計画を提出せよ。アセスメントには、これに

限らないが以下のことを含めるべきである:

〇貴社で使用されている手順が安定していた適切かどうかの判断

〇適切な手順の順守を評価するための、貴社の作業全体のQUの監督に関する規定

QUの出荷判定の前の各ロットの完全で最終的なレビュとそれに関連する情報

 アメリカ市場にあり、この文書の日付時点で使用期限内にある全てのロットの回顧的なレビュと、

 分析でみつかったことをまとめたレポートを含めよ。

〇全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、QUの調査の監督・承認、及び、QU

 その他の職務からの解放

 

●指摘2

貴社は、製品に関する全ての書面及び口頭の苦情の取り扱いについて述べた適切な文書化された手順を

制定しそれを順守することを怠った。

<指摘2詳細>

貴社は、貴社の代わりにCMOを使用する際、これに限らないが、消費者の苦情や問い合わせの取り扱いを

含む、関連するCGMPの責任があることを認めている。しかし貴社は、苦情の取り扱い手順を適切に制定

し、それを順守することを怠った。例えば、貴社の手順は、貴社の”医薬品安全性スペシャリスト“と

”最高科学責任者“に対して顧客の苦情の取り扱いと調査に関する責任を規定した。調査中、これらの

肩書と職員のポジションは貴社に存在しなかった。

さらに、XXを持つ貴社のQAは、フィールドアラートや回収が発生する可能性がある苦情をXXに通知し、

XXは苦情調査を実施し完了する予定であると述べた。全ての品質関連の苦情は、それらの域を超えて、

211.198に従い調査されるべきである。

貴社は回答の中で、存在しない肩書を削除し、これらの役職を”最高執行責任者“に置き換えるために、

苦情取り扱い手順を改訂したと述べた。貴社は、この個人が、苦情取り扱い手順に従い、苦情が重大で

予期しない医薬品の有害事象を示しているかどうかを判断するためのレビュを実施することを示す

エビデンスを提出しなかったので、貴社の回答は不十分である。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・貴社が受け取り、貴社のCMOに共有されている、または、共有されているはずの、フィールドアラート

 や回収につながらない可能性のある品質関連の内容を含む、苦情に関する回顧的なアセスメント

・貴社のCMOが受け取ったものも含む、全ての情報源から受け取った苦情のリスト

・品質関連の苦情を貴社のCMOとどのように共有するつもりかの詳細を示した手順

 

●指摘3

貴社は、正しいラベル、ラベリング、包装が貴社の医薬品のために使用されていることを保証するために

設計し文書化された手順を制定しそれを順守することを怠った。

<指摘3詳細>

貴社は、貴社のCMOで製造された製品のためのラベリングをレビュし承認しているが、ラベルのレビュと

承認に関する貴社の手順は不十分である。例えば、貴社の手順は、保管条件や分注量などのラベルの

全ての要素の検証を求めていない。さらに、貴社の手順は、レビュ、または、承認されたマスタまたは

参照ラベルとの比較を含んでいない。

貴社は回答の中で、マスタラベルを使用していて、202171日までにラベルのレビュ手順を改訂して

いる最中であると述べた。貴社の回答は不十分である。

貴社は、貴社が医薬品のラベルのレビュや承認をする際にマスタまたは参照ラベルを使用しているという

エビデンスを提出しなかった。さらに、貴社は、この所見に対する回答の中で、改訂された手順を提出

していない。さらに、貴社の回答は、適切なラベリングが、現在販売中の全ての製品にされていることを

保証するための回顧的レビュに欠けている。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ:

・ラベリングのレビュと承認、管理監督、その他の必要とされるアクションのための適切な手順を含む

 ラベル作業を改善するための貴社の是正処置・予防処置(CAPA)の計画

・文書化手順が不十分かどうかを判断するための、貴社の製造及び試験作業を通して使用されている

 文書化システムの完全なアセスメント

 貴社が作業を通して、帰属可能で、判読可能で、完全で、原本性があり、正確で、同時性のある記録

 を保持していることを保証するために、貴社の文書化手順を包括的に改善する詳細なCAPAの計画を

 含めよ。

 

●製造所での繰り返しの違反

20158月、20193月の査察で、FDAは同様の所見を挙げた。貴社は回答の中で、これらの所見について

の具体的な改善を提案した。これらの繰り返される違反は、貴社の経営陣が医薬品の製造の適切な監督

と管理の実施の不履行を示している。貴社はシステム、手順、最終的に製品がFDAの要求に従っている

ことを保証するために、貴社の全ての製造作業をすぐに包括的に評価すべきである。

この文書への回答の中で、以下の情報を提出せよ:

・これに限定されないが、継続的な管理状態を保証するために、新たに発生した製造/品質の問題に

 積極的に対応するためのタイムリーなリソースの提供を含む、経営陣がいかに品質保証と信頼できる

 作業をサポートするか述べよ。

・貴社のCAPAプログラムの独立したアセスメントと改善の計画

 適切な調査能力を持つ職員を評価し、根本原因の分析を効果的に実施し、CAPAの効果を保証し、

 定期的に調査の傾向をレビュし、必要に応じてCAPAプログラムの改善を実施し、適切な品質部門の

 決定権を保証し、経営陣により完全にサポートされた報告書を提出せよ。

 

●契約製造業者の使用

医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者は、製造設備、試験

機関、包装業者、ラベル貼付業者のような独立した受託業者を使用していることを認識している。FDA

は、受託業者を製造業者の延長とみなす。

貴社が回答で述べたように、貴社のCMOXXが貴社のために製造された医薬品の全てのロットについて

微生物試験を実施していることを確認せよ。

受託製造所との契約に関わらず、貴社は貴社の医薬品の品質に責任がある。貴社は、安全性、同一性、

濃度、品質、純度を保証するために、医薬品がFD&C Act 501(a)(2)(B)に従って製造されていることを

保証する必要がある。

FDAのガイダンス文書:Contract Manufacturing Arrangements for Drugs : Quality Agreementsを見よ。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する逸脱の包括的なリストでもない。貴社には、

これらの違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。

全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、

強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決

の違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。

違反への対処の不履行は、輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての違反に完全

に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の受託試験機関としての新しい

申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了した

ことを確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/sircle-laboratories-llc-615098-09212021

 

 

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まとめ

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いかがでしたでしょうか。

 

データ・インテグリティの不備、委託先の不十分な管理は、非常に身近な内容だったと思います。

皆様の業務の参考にしていただければ幸いです。

 

さて、今年も1年間、ASTROM通信をお読みいただきましてありがとうございました。

 

☆次回は、1/1(土)に配信させていただきます。

 来年もどうぞよろしくお願いいたします。

 

 

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インターフェックスジャパンのお礼

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インターフェックスジャパンにて弊社ブースにご来場いただきました方、誠にありがとうございました。

次回は202239日~11日に、インターフェックスWeek大阪(インテックス大阪)に出展いたします。

また、よろしくお願いいたします。

 

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【発行責任者】

株式会社プロス

ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2021.12.01

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<231号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

 

今日から師走に突入ですが、いかがお過ごしですか?

 

さて、今回は、アメリカ国内の製薬会社向けに出されたウォーニングレターを2件取り上げたい

と思います。

 

最後までお読みいただければ幸いです。

 

 

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最近のウォーニングレターの概要  

注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。

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WL#612765

2020107日~1028日のニューヨーク州の製造所の査察でみつかった原薬製造の重大なCGMP

違反について発した202176日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

原薬の同一性または純度の取り違えや紛失を防ぐために、適切なCGMPのもとで原薬の再包装、

再ラベル貼付、保管をすることの不履行

<指摘1詳細>

貴社は原薬間の交叉汚染を防ぐための適切な管理をすることを怠った。しかし、我々の貴社の記録

のレビュで、貴社がロムスタチンのロットXXの再包装について細胞毒性を有する化学療法の

エージェントである顧客に請求したことを発見した。貴社は時々再包装をしていたと認めたが、

具体的なロムスタチンの再包装作業を思い出すことが出来なかった。この再包装作業は、バッチ

レコードや装置の使用ログを含む作業の基本的な文書が欠けていた。

更に貴社は、品質低下を防ぐために、製造業者の分析証明書(COA)で要求されている通りに冷蔵

する代わりに室温でロムスタチンとヒト絨毛性ゴナドトロピンを不適切に保管したことを認めた。

また貴社は、除草剤、エンジン不凍冷却剤、ドライウォール修理製品を、原薬や包装資材を保管

しているのと同じ部屋で保管した。貴社は、原薬や化学薬品を保管している冷蔵庫内で、ラベルが

表示されていないアルミのバッグに入った個人的な食品と正体不明の製品を一緒に保管もしていた。

適切な施設の設計、有効な手順の制定、貴社の活動の記録の保持、安定した管理の実装を怠った

ので、貴社により販売される医薬品は、汚染のリスクやその他の危険がある。

貴社は回答の中で、別々の棚を使うことで、医薬品の保管エリアを、細胞毒性化合物、ベータ

ラクタム、強力な化合物、その他の原薬の4つの区域に分けるつもりであると述べた。

貴社の回答は不適切である。貴社は、貴社が取引している医薬品に関するリスクの特定や、交叉汚染

や取り違えを防ぐための改善を保証するための適切な是正処置・予防処置(CAPA)の提出を怠った。

FDAは、原薬がCGMPに従って製造されたかどうかを判断する際、ICH Q7に概要が述べられた期待を

考慮する。原薬の製造に関し、

FDAのガイダンス文書 Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients

を見よ。

更なる情報については、業界向けガイドライン

 Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs : A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination

を見よ。

我々は、貴社が再包装作業を一時的に停止したことを認識している。

この文書への回答の中で、以下の情報を提出せよ:

・貴社により販売された原薬が汚染されているか、ラベルの取り違えが起きているかどうかを判断

 するための独立した回顧的なリスクアセスメント

・全ての医薬品の製造における、使用目的の適合性を判断するための貴社の施設、装置、工程、

 原材料の独立したアセスメント

 適性のあるコンサルタントにより特定された全ての不適切な状態と手順をまとめたレポートを、

 CAPACAPA完了に関連したタイムラインと共に提出せよ。

・貴社がベータラクタムや強力な化合物を取り扱う(即ち、開封、サンプリング、秤量、移動)つもり

 なら、隔離保管のための包括的な計画

 より具体的には:

 〇ベータラクタムの原薬に関し、これに限定されないが、非ベータラクタム原薬がむき出しに

  される可能性のある施設からの完全かつ包括的に分離された設備を含む詳細なCAPAを提出せよ。

 〇非常に強力な原薬に関し、交叉汚染や保管の安全性に対する危険を防ぐための、封じ込めを

  保証する適切なCAPAを提出せよ。適切な設計と、装置、空気システム、部屋、手順に関する

  管理規定を含めよ。

 

●指摘2

原薬製造に使用する装置の洗浄やリリースに関する文書化された手順の制定と、手順をバリデート

することの不履行

<指摘2詳細>

貴社は、そのいくつかは非常に強力な原薬のために使用される、非専用の製造装置に関する洗浄

のための適切に文書化された手順を制定することを怠った。さらに、貴社は、再包装装置の使用

と洗浄を文書化することを怠った。例えば、貴社は、202049日あたりに使用された装置や、

細胞毒性薬、ロムスタチンの再包装後に洗浄が実施されたかどうかを文書化していなかった。

査察中、貴社は、排気フード、用具(ステンレスのスプーン)、秤を洗浄するために、洗濯洗剤が

使用されたと述べた。貴社は、適切な洗浄用の化学物質を使用することや、貴社の洗浄用物質

や手順が効果的であることを示すための洗浄バリデーションを実施することを怠った。

貴社は回答の中で、“ただの小さい道具や装置がこれらの作業に使用され、これらの装置は使用前

に視覚的にきれいであった。従って、我々は、販売されている原料の汚染のリスクは非常に小さい

と信じている”と述べた。貴社は、販売された原薬について交叉汚染が発生していなかったことを

裏付ける説得力のあるエビデンスを提出しなかったので、貴社の回答は不適切である。例えば、

装置の使用ログや、いつ、どのように洗浄が行われたかを示す記録がなかった。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ:

・貴社が販売した原薬で不十分な洗浄手順の影響を受けた可能性のあるすべてのロットについて、

 影響を判断するための独立したアセスメント

 もし、リスクアセスメントが貴社の不適切な洗浄手順により貴社の医薬品の品質が損なわれて

 いる可能性を示したら、顧客への通知や、製品の回収など貴社がとろうとしているアクション

 を明記せよ。

・貴社の洗浄バリデーションの戦略、手順、プロトコル、検証のタイムラインを含む包括的な計画

・貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に

 重点を置いた洗浄バリデーションプログラムの適切な改善

それには、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである:

〇より高い毒性を持つ医薬品

〇より高い有効性を持つ医薬品

〇洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品

〇洗浄を難しくする特性を持った医薬品

〇洗浄を最も難しくする拭き取り場所

〇洗浄前の最大保持時間

さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に、貴社の変更管理システムで取られるはずの

手順を述べよ。

・製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションに関する適切なプログラムが整っている

 ことを保証する、改訂されたSOPのサマリ

 

●指摘3

貴社の製造所で製造された原薬がCGMPに従っていることを保証するために、品質部門がその責任を

果たすことの不履行

<指摘3詳細>

貴社には、原薬の製造に関する品質部門(QU)の適切な監督が不足していた。例えば、貴社のQUは、

以下のことを怠った:

・リリースと出荷の前の、貴社の原薬に関する適切な試験と、その結果の承認の実施

 貴社は、原薬の品質を確実にするための同一性試験を実施しなかった。貴社は、適切な

 適格性評価を通して供給者の分析の信頼性を立証せずに供給者のCOAをもっぱら信頼した。

 例えば、貴社は、貴社の顧客により試験され、非常に強力であることがわかったオキシトシン

 のロットXXXXを出荷した。

・もともとの密閉容器から別の密閉容器に再包装された原薬(例:ロムスタチン、アゼライン酸)

 の保管条件だけでなくリテストや使用期限を裏付ける安定性データがあることの保証

・貴社が受け取った原薬に関する規格の制定

・貴社の原薬の受領、リリース、出荷活動に関する適切に文書化された手順の制定

・製造指図の制定と承認及び、貴社の製造所で製造(例:再包装、再ラベル貼付)された原薬の

 全てのロットに関するバッチ製造記録を持つこと

CAPA、変更管理、調査(例:規格外の結果、不適合、苦情)に関する適切な手順の制定

貴社は回答の中で、入荷原料の受け取り、保管、リリースに関し、最近制定された手順を提出した。

貴社は、製造業者がCOAの規格への合格を報告しているかどうかに基づき、入荷原料を拒否・受入

するつもりであると述べた。

貴社は、入荷した原薬、容器、蓋の各ロットを評価しリリースするのに使用する予定の規格制定

に関するCAPAを提出しなかったので、貴社の回答は不十分である。貴社は、貴社の供給者の適格性

評価プログラムの詳細を提出することも怠った。

我々は、貴社が適正な文書化手順を実装したことを知っている。しかし、貴社は今後の原薬の製造

作業のための製造指図を制定・提出していない。

この文書への回答の中で以下の情報を提出せよ:

QUが効果的に機能するための権限とリソースを与えられていることを保証するための包括的な

 アセスメントと改善の計画

 アセスメントには、これに限定されないが以下のことを含めるべきである。

 〇貴社で使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断

 〇適切な手順の順守を評価するための、貴社の作業全体のQUの監督に関する規定

 〇QUの出荷判定の前の各ロットの完全で最終的なレビュとそれに関連する情報

 〇全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、QUの調査の監督・承認、及び、

  QUのその他の職務からの解放

・貴社が製造に使用するために入荷した成分の各ロットを試験しリリースするのに使用する化学

 及び微生物の品質管理規格

・同一性、濃度、品質、純度に関する全ての規格への一致について、各成分のロットをいかに

 試験するつもりかの記述

もし貴社が濃度、品質、純度に関し各成分のロットを試験する代わりに供給者のCOAから得られる

結果を受け入れるつもりなら、最初のバリデーションと再バリデーションを通じて貴社の供給者の

結果の信頼性をいかに安定して実証するかについて明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロット

について、少なくとも1つの同一性試験を常に実施するという約束を含めよ。

・今後の製造作業(例:開封、サンプリング、秤量、移動、再包装、再ラベル貼付)のための

 製造指図と、貴社が作業を再開したら、製造されたはじめの5つのバッチレコード

・原材料に適切な使用期限またはリテスト日が付与されているかどうかを判断するための包括的

 で独立したレビュ

 レビュには、成分、容器、蓋の不適切な使用を防ぐために、入荷した原材料の管理が、適切か

 どうかの判断も含めるべきである。

・もともとの密閉容器から別の密閉容器に再包装された各原薬のリテスト日または使用期限を

 裏付けるための安定性の検証

 この検証には、これに限定されないが以下のことを含めるべきである:

 〇安定性を示す方法

 〇各工程(タイムポイント)で試験される特定の特性の詳細な定義

 〇貴社の改善された安定性プログラムにおける、これら及びその他の要素を述べた全ての手順

・貴社が販売する医薬品を試験するために使用される予定の契約施設の適格性評価及び監督に

 関する貴社のプログラムのサマリ

 

●不良医薬品の受け取り

我々は貴社の供給者のリストをレビュし、貴社の原薬供給者の3社から得た全ての医薬品はこれら

の会社から輸入した時点で輸入警告措置の対象であったことに気付いた。原薬供給者のうち2

から得た貴社で使用される医薬品は、供給者のCGMP不履行により輸入警告措置IA66-40のリストに

載っていた。原薬供給者のうち1社から得た貴社で使用される医薬品は、供給者が海外の製造所の

FDA査察または査察官の正当なアクセスの提供の先延ばし・拒否・制限したことにより輸入警告

措置IA99-32のリストに載っていた。更に、貴社の原薬供給者のうち2社は、不良医薬品の原因と

なるCGMP遵守に関する問題でFDAがウォーニングレターを発行していた。不良医薬品の受け取り

と配送または提供はFD&C Actの違反になる。

例えば:

XXからの全ての医薬品はXX年から、FDAの輸入警告措置IA66-40のリストに載っていて、今の時点

 で輸入警告措置が続いている。XXは、CGMP遵守の不履行によりFDAからウォーニングレターを

 受け取った。貴社は、この製造業者により2019624日~1021日に製造された 

 ニトロフラントインの複数ロットを輸入し、2019816日~1118日に貴社の顧客に販売した。

XXからの全ての医薬品はXX年から、FDAの輸入警告措置IA66-40のリストに載っていて、今の時点

 で輸入警告措置が続いている。XXは、CGMP遵守の不履行によりFDAからウォーニングレターを

 受け取った。貴社は、この製造業者によりXXに製造されたピモベンダン(欧州薬局方)を輸入し、

 2019515日に貴社の顧客に販売した。

XXからの全ての医薬品はXX年から、FDAの輸入警告措置IA99-32のリストに載っていて、今の時点

 で輸入警告措置が続いている。貴社は、この製造業者により201783日、201869日と

 1010日に製造されたエストリオール(米国薬局方)を輸入し、2018221日~2019226

 に貴社の顧客に販売した。

貴社には、貴社が販売した医薬品が全ての関連するCGMP要件に従って製造されていることを保証

する責任がある。輸入警告に関する最新情報は、FDAのウェブサイトで見つけることができる。

 

●品質システムのガイドライン

貴社の品質システムは不適切である。CGMPの要件21 CFR part 210, 211を満たすための

品質システムとリスクマネジメントアプローチの実装の助けのためにFDAのガイダンス文書

Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。

 

CGMPコンサルタントの推奨

我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために貴社の全ての作業を徹底的に評価する適格な

コンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するため

の貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、

全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。

 

●停止された医薬品製造

我々は、この製造所で医薬品の製造を停止するという貴社の約束を認識している。この文書への

回答の中で、貴社が今後この製造所で作業を実施するつもりか明確にせよ。もし貴社が医薬品の

作業を再開するつもりなら、活動を再開する前に我々に通知せよ。

さらに、貴社が貴社の所有権の移動、作業の外注、新しい場所への引っ越しを決めたら、貴社の

作業を再開する前に我々に通知せよ。

 

●結論

この文書で挙げた逸脱は、貴社の製品に関する貴社の製造所に存在する逸脱の包括的なリストでも

ない。貴社には、これらの逸脱を調査し、原因を判断し、再発やその他の逸脱の発生を防止する

責任がある。

全ての逸脱を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、

強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決

の逸脱は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。

逸脱への対処の不履行は、輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての逸脱に完全

に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新しい申請や

リストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての逸脱に対する是正処置を完了したこと

を確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/syntec-pharma-corp-612765-07062021

 

 

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CMS#614278

202131日~35日のフロリダ州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反に

ついて発した2021727日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘

貴社の品質管理部門は、製造された医薬品がCGMPに従い、同一性、濃度、品質、純度に関して

制定された規格を満たすことを保証する責任を果たすことを怠った。

〇バッチリリースの品質管理の不足

貴社はアルコールフリーの手の除菌用ローションとラベル表示されたOTC医薬品を製造し販売した。

貴社の品質部門は、少なくとも20203月から12月まで、総好気性微生物数(TAMC)と

カビ/酵母(Y/M)の最終製品規格に不合格のアルコールフリーの手の除菌用ローションを合格と

し、リリースした。さらに貴社は、手の除菌用ローションXXロット#XX、手の除菌用ローションXX

ロット#XX、除菌用ティッシュロットXXにセパシア菌、日和見病原菌を発見した。貴社は

20204月、7月、12月にそれらのロットを販売用にリリースした。

202135日に貴社の最高経営責任者によりサインされた宣誓供述書内で、貴社は、202031

から630日に製造された製品は、汚染された状態で出荷されたと述べた。

これらの外用剤は、傷ついた皮膚や感染リスクの高い集団に適用されるかもしれない。これらの

製品の好ましくない微生物の汚染は、消費者に深刻な危険をもたらしうる。さらに、貴社は我々

査察官に、貴社のトップスリーの顧客は、幼児、歩き初めの子供、幼稚園に入る前の子供を含む

学校組織であると述べた。

微生物汚染のされた製品のリリースに関し、貴社のQUは、以下のことに関して職務と監督を行う

ことを怠った:

・貴社の最終製品が微生物に関する規格を満たさなかった時の規格外(OOS)の結果の開示と徹底的

 な調査

 貴社は、貴社の医薬品の成分を作る水設備XXの、水サンプル内の数えきれない微生物数(TNTC

 の発見を含む不具合の開示と徹底的な調査も怠った。

・貴社のOTC医薬品を製造するために使用される水設備が使用目的に合っていたという保証

 水設備は、2020323日にTNTCレベルが記録された微生物で汚染された水を製造した。

 これらの発見にも関わらず、貴社のQUはこのシステムから作られた医薬品成分を不合格にする

 権限を行使せず、かわりに、貴社は、好ましくない微生物で汚染されたOTC医薬品を製造し

 リリースすることを続けた。

貴社の水設備に関する欠陥は新しいことではない。FDAは、20191029日に貴社と規制に関する

会議を実施し、貴社の水設備の状態について議論した。貴社は会議中にXXを計画していると述べた。

FDAは水設備の不適切なモニタリングについて議論し、貴社は、適切でないモニタリングの理由は、

限定された製造によると述べた。

FDAは非無菌の医薬品と好ましくない微生物に関係した業界内の微生物汚染問題により開始された

回収数に関する情報を提供した。貴社は、もし水に関するOOSの結果を得たら、製品を隔離し、

調査を開始し、回収が必要か判断するつもりだと述べた。しかし、貴社のQUは規制に関する会議

の間にされた貴社の誓約に従わず、故意に製造で使用するために汚染された水をリリースし、

TNTCとして記録された危険なレベルの微生物で汚染された製品を販売した。

 

〇最終製品規格と安定性プログラムに関する手順と責任の不足

貴社のQUは、以下のことに関するその職務と監督を実施することを怠った:

・有効成分の塩化ベンザルコニウムに関する最終製品規格の制定

 貴社は、最終製品の分析に関する規格を何度も変更し、まだ、規格の“最適化”と正当である

 根拠を示している最中であると述べた。

・医薬品がその属性を使用期間を通じて保持していることを保証する安定性プログラムの制定

貴社は回答の中で、“消費者の強い要求”により、それが合格である前提で充填し出荷するという

判断がより優先的なリーダーシップによりされたと述べた。その後の最終製品の試験では時々

バクテリアに関し陽性であることが示されたが、大部分は無視され、試験結果に一貫性がなく

それらがなぜ陽性だったかの明白な相関もないため、結果は信用できないものと判断された。

貴社は、前の経営陣がこれらのリリースの判断をしたと述べたが、現在の経営陣が微生物で高度

に汚染されている医薬品を少なくとも23回出荷した。

貴社の回答は不適当である。貴社は、安全で効果のある医薬品が市場に出荷されることを保証する

ために、いかに品質部門が医薬品の製造工程の必要な監督を行うつもりかの詳細を提出しなかった。

例えば、貴社の回答は、貴社の品質部門が、いかに品質部門の責任の重要な要素である医薬品の

全てのロットの適合性を判断するつもりかが詳細に述べられていない。さらに、製品ロットを

リリースするための正当化のための微生物試験を単純に信頼することができない。汚染は、特に

欠陥のあるシステム内では、通常は均一に分布していないので、それ故に、サンプルはロットの

他のユニット内に存在するかもしれない汚染のタイプやレベルを表現していないかもしれない。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・市場にあり使用期限内の全ての製品に関する貴社の責任の書面での認識

・販売中の医薬品に関する有害事象や顧客の苦情の継続的なレビュを含む、品質アセスメントを

 いかに維持するかを示せ。

・市場にあり使用有効期限内にある貴社が回収していない全ての医薬品の完全な突き合わせ

・貴社が回収した全ての医薬品と、在庫に残っている医薬品の完全な突き合わせ

・貴社が処分した医薬品に関し、貴社がいかに在庫し、突き合わせをし、処分したかを明確に示す

 文書を提供せよ。

・連絡先情報、医薬品製造業者を解体しFDAの登録を抹消したことを示す文書を含む、貴社の

 ビジネスの解体に関する詳細な計画を提供せよ。この計画の中で、貴社がいかに装置と資産を

 処分したかを示せ。

 

●好ましくない微生物

セパシア菌群は、非無菌の水性医薬品への汚染のリスクをもたらす。医薬品のセパシア菌群の

汚染の深刻さに関する更なる情報は、FDAの注意書を見よ。

 

●製造所での製造の中止

我々は、2021630日以後、医薬品の全ての製造と販売を中止するという貴社の判断を認識して

いる。

もし、貴社、後継者、取得者がアメリカ市場のためにこの製造所で医薬品の製造作業を再開する

なら、これらのCGMP違反の改善が必要となることに注意せよ。もし貴社がこの製造所、または、

他の場所で医薬品製造作業を再開するつもりなら、貴社の作業を再開する前に、指摘された

CGMP違反に関し、詳細の裏付文書を含む全ての改善の確認文書と共に、当局に連絡せよ。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製品に関する違反の包括的なリストでもない。貴社には、これら

の違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。

この文書で挙げた違反を速やかに是正せよ。これらの違反への即座の適切な対処の不履行は、制限

のない差し押さえ、強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながる

かもしれない。未解決の違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。

違反への対処の不履行は、輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての違反に

完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新しい

申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了

したことを確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/sanit-technologies-llc-dba-durisan-614278-07272021

 

 

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まとめ

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いかがでしたでしょうか。

 

アメリカの話とはいえ、2件ともなかなか衝撃的だったと思います。

1件目の、洗浄バリデーションを実施せず、洗濯洗剤を使っていたという話に衝撃を受けました。

また、2件目の微生物で汚染された水を使って除菌用ローションやティッシュを製造し販売をした

という内容を読み、ドラッグストアで購入した、海外製の除菌用ローションは大丈夫だろうか?

と心配になりました。

 

消費者を危険にさらしたり不安にさせたりしないために、粛々とGMPを順守していくしかないと

あらためて思いました。

 

☆次回は、12/15(水)に配信させていただきます。

 

 

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インターフェックスジャパンのご案内

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2021128日~1210日に幕張メッセにて開催されるインターフェックスジャパンに出展

いたします。

弊社ブースは【7-20】となります。

新型コロナのオミクロン株の状況が気になるところではありますが、弊社システムにご興味が

おありの方は是非ご来場ください。

 

 

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★弊社サービスのご案内

https://drmarketing.jp/cch/73/520/3/425/395819/c04859

 

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PROS.社長の滋養強壮ブログ

https://drmarketing.jp/cch/73/520/1/425/395819/5e4315

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本メルマガは、名刺交換させていただいた方に、毎月1日、15日に配信いたしております。

今後メルマガが必要ない方は、お手数ですが下記まで配信停止依頼のメールをお願いします。

hashimoto@e-pros.co.jp

 

【発行責任者】

株式会社プロス

ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2021.11.15

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<230号>

   ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

 

こんにちは

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

 

紅葉は見ごろになってきましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

 

さて、今回は、FDA(米国食品医薬品局)から海外の製造所に出されたウォーニングレターと、

アメリカ国内の製薬会社向けに出されたウォーニングレターを1件ずつ取り上げたいと思います。

 

最後までお読みいただければ幸いです。

 

 

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

最近のウォーニングレターの概要  

注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。

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#320-21-57

FDAOTC医薬品を製造しているホンジュラスの製薬会社から2020116日、2021324日に

提出された記録及び情報をレビュし、医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2021915

付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社は、成分、医薬品の容器、蓋、中間材料、ラベル、医薬品が、同一性、濃度、品質、純度の

適切な標準に従うことを保証するために設計された科学的に妥当で適切な規格、標準、サンプ

リング計画、試験手順を含む試験管理を定めることを怠った。

<指摘1詳細>

我々の704(a)(4)の要求に対する貴社の回答及びその後の対応で、貴社は、貴社の最終製品XX

内の有効成分である塩酸リドカイン及びメンソールに関する適切な規格を制定することを怠って

いることを示した。例えば、704(a)(4)に従った記録及びその他の情報提供に関する我々の要求

に対する貴社の回答の中で、貴社は、アメリカに出荷されたと確認されたロットに関する

最終製品の試験記録を提出した。これらの記録の我々のレビュで、貴社は、最終製品の中の

有効成分メンソールに関する規格の制定を怠っていたことを示した。さらに、貴社は、入荷した

メンソールを試験したように見えない。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・最終製品試験の適切さを保証するための、包括的で独立したアセスメントと、是正処置・予防

 処置の計画

 貴社の改善されたプログラムは、これに限定されないが以下のことを含むべきである:

 〇(摘要できる場合は)現在のアメリカ薬局方(USP)公定承認基準の規格を使用するという約束

・ロットの出荷判定をする前に製品の各ロットを分析するために使用される試験方法を含む化学

 及び微生物の規格のリスト

 〇この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された製品の全てのロットの品質を

  判断するために保管サンプルの全ての化学及び微生物の試験を実施するためのアクション

  プランとタイムライン

 〇各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ

  それらの試験で医薬品が品質の基準を満たさないことが明らかになったら、顧客への通知や

  製品の回収等の迅速な是正処置を行うこと。

・貴社の試験業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント

 このレビュに基づき、貴社の試験システムを改善し、その効果を評価するための詳細な計画を

 提出せよ。

 

●指摘2

貴社は、医薬品の安定性を評価するために設計された文書化された試験プログラムを制定しそれに

従うことと、適切な保管条件と使用期限を決定するために安定性試験結果を使用することを怠った。

<指摘2詳細>

我々の704(a)(4)の要求に対する貴社の回答及びその後の対応は、貴社には、貴社の製品の化学的

特性がラベルに表示された3年の有効期間を通して許容可能であることを示すための、適切な安定性

ラムが欠けていることを示している。例えば、我々は、貴社の製品XXに関するラベルに示された3

の使用期間を裏付けるために使用された全ての安定性の検証または(制定された安定性プログラム

と切り離された)記録・データのリストを含む詳細の提出を要求した。貴社はは、“全ての製品は

加速安定性及び在庫(実時間)の安定性を持っていると説明した。しかし、704(a)(4)に基づく

記録及びその他の情報に関する我々の要求に対する、アメリカ向けに出荷され販売された製品に

関する貴社の回答は、貴社が適切な安定性プログラムを制定していないうえに、評価されたロット

は、ラベルの使用期限の表示を裏付けるための定量分析の判断の対象とされていないことを示して

いる。さらに、貴社は、アメリカに出荷され販売された手の除菌用ローションの有効期限を裏付け

る適切な安定性データを提出しなかった。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・貴社の安定性プログラムの適切さを保証するための、包括的で独立したアセスメントと、

 是正処置・予防処置の計画

 貴社の改善されたプログラムは、これに限定されないが以下のことを含むべきである:

 〇分析試験及び微生物試験の方法を含む安定性を示す方法

 〇ラベルの表示を裏付けるための定量分析に基づく各製品の安定性の検証

 〇保管期間が妥当か判断するために、各製品の代表的なロットが毎年プログラムに追加される

  ような継続的な計画

 〇各工程(タイムポイント)で試験される特定の特性の詳細な定義

・貴社の改善された安定性プログラムにおける、これら及びその他の要素を述べた全ての手順

・手の除菌用ローションの有効期間を裏付ける安定性データ

・アメリカで流通している製品の製品品質や患者の安全性のリスクに対応するための、顧客への

 通知、回収、市場からの撤退の可能性を含む貴社のアクションプラン

 

●指摘3

貴社は、純度、濃度、品質に関する全ての適切な文書化された規格への一致について、各成分の

サンプルを試験することを怠った。

<指摘3詳細>

入荷した成分の試験に関する我々の704(a)(4)の要求に対する貴社の回答及びその後の対応は、

貴社が、リリースもしくはアメリカへの出荷前に貴社の医薬品の製造に使用される入荷成分の

純度または同一性に関する適切な試験を示すことを怠った。例えば、704(a)(4)に関連する記録

及びその他の情報提供に関する我々の要求に対する貴社の回答は、貴社がXXに関する適切な成分

の試験を保証することを怠っていることを示した。特に、エチルアルコールの不純物に関して

評価することと、同一性試験を実施することを怠った。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・製造に使用する成分の入荷した各ロットの試験やリリースに使用している化学及び微生物の

 品質管理の規格

・同一性、濃度、品質、純度に関する全ての適切な規格への一致について、各成分のロットを

 いかに試験するかの記述

 制定された試験方法の代わりにその他の方法が使われるなら、正当性を提供することを要求

 する。各成分の濃度、品質、純度の試験をする代わりに、供給者の分析証明書(COA)から

 得られる結果を受け入れるつもりなら、初期のバリデーションと定期的な再バリデーション

 を通して貴社の供給者の試験結果の信頼性をいかに確実に立証するつもりかを明記せよ。

 さらに、入荷した成分の各ロットの少なくとも特定の1つの同一性試験を常に実施するという

 約束を含めよ。

・各成分の製造業者のCOAの信頼性を評価するために全ての成分の試験から得られた結果のサマリ

 このCOAのバリデーションプログラムについて述べた貴社のSOPを含めよ。

・貴社が製造した医薬品を試験する契約施設の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムの

 サマリ

・成分、容器、蓋の全ての供給者にそれぞれ適格性があり、原材料には適切な使用期限または

 リテスト日が付与されているかどうかを判断するための原材料システムの包括的で独立した

 レビュ

 レビュでは、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐのに適切である

 ことも判断せよ。

・アメリカで流通している製品の製品品質や患者の安全性のリスクに対応するための、顧客への

 通知、回収、市場からの撤退の可能性を含む貴社のアクションプラン

 

●未承認の新薬と虚偽表示の違反

省略

 

●ベータラクタムの封じ込め

貴社が提出した記録は、貴社が貴社の製造所で他の医薬品に加えて、強力な化合物を製造して

いることも示している。ベータラクタムの管理について明らかにせよという複数の要求に対する

貴社のそれぞれの回答の中で提供された記録は、ベータラクタム製品と非ベータラクタム製品

の間の完全で包括的な分離が確立されていたことを保証していない。例えば、モニタリングと

人の流れに関する以下の管理は確立されていなかった。

・封じ込めを立証する環境モニタリング

・休憩室やジムなどの共有空間内の人の流れの制限

極めて低い閾値量でアレルギー反応が起こりうるため、ベータラクタムの設備は、非ベータラク

タムの設備と完全かつ包括的に分離されている必要がある。さらなる情報については、業界の

ガイドラインである

Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs : A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination

を参照せよ。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製品に関する違反の包括的なリストでもない。貴社には、

これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。

FDAは貴社で製造された全ての医薬品について、2021616日に輸入警告措置66-40をとった。

違反が解決されたことを示すエビデンスがあり、当局が今後の輸入品がFD&C Actを遵守すると

いう信頼をするまで、貴社で製造された全ての医薬品は輸入警告リストに残る。基準に適合して

いない状況に対処されたとFDAが認める前に査察を行うかもしれない。

全ての違反に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者

としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/laboratorio-pharma-international-srl-614766-09152021

 

 

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

CMS#613385

インドの製造所の査察(2020910日~2020115日)でみつかった医薬品製造の重大な

CGMP違反について発した2021611日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげ

られています。

 

●指摘1

貴社は装置の洗浄及びメンテナンスに関する適切に文書化された手順を制定し、それに従う

ことを怠っ

た。

<指摘1詳細>

貴社の打錠機及びXXを含む非専用装置の洗浄手順は不十分である。我々の査察官は、品質部門

によって”クリーン“と保証されリリースされた打錠機の1つのXの内側に、前に製造された

製品の残留物をみつけた。貴社はいくつかの強力な医薬品と非強力な医薬品を製造するために

この打錠機を使用していた。

査察官は、XXの上と、XXのダクトXXの中でも残留物を発見した。2008年に設置されたXXに関する

洗浄と予防的保全の手順は、これらのエリアまたはエアダクトの定期検査に関する洗浄の指図

を含んでいなかった。

貴社は回答の中で、前に製造された医薬品の活性残留物が確認された打錠機XXから収集された

残留物の分析試験を実施したと述べた。また貴社は、2つの異なる有効成分トリメトプリムと

チニダゾールの存在が確認されたXXのダクトXXから収集された残留物の分析試験も実施したと

述べた。

貴社はアメリカに出荷され使用期限内で、これらの非専用装置で製造された製品の保管サンプル

について、交叉汚染に関する試験をしなかったので、貴社の回答は不十分である。貴社は、

残留物XXの試験結果は、許容可能なキャリーオーバーの最大値(MACO)を下回っていると述べた。

しかし、それは、交叉汚染が発生しなかったことを保証してはいない。さらに、残留物を覆う

XXが発見され、交叉汚染防止の完全性の保証にならない。

貴社の是正処置・予防処置(CAPA)は製品の切り替え時、ダクトXXの洗浄を含むことを怠った

ので、貴社が交叉汚染を防げるという保証はない。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・交叉汚染の可能性に関して、上記に示したように貴社の打錠機とXXで製造され、使用期限内

 でアメリカ市場に出荷された製品の全ての保管サンプルを試験するという約束

 貴社の調査は、全ての潜在的な汚染源の評価を含めるべきである。さらに、試験には、目的

 に合っていて、製品が持つとされる濃度、品質、純度を持っていることを示すバリデート

 された試験方法を使った分析を含むべきである。これに限定されないが、製品の名前、

 ロット番号、使用期限、実施された試験、試験方法の名前、規格、試験結果を含むサマリを

 提出せよ。もしそれらの試験で製品が品質の基準を満たさないことが明らかになった場合は、

 顧客への通知や製品の回収等の迅速な是正処置をとること。

・交叉汚染の危険の範囲を評価するための、洗浄の効果の包括的で独立した回顧的なアセス

 メント

 残留物の特定、不適切に洗浄されたかもしれないその他の製造装置、交叉汚染された製品が

 販売のために出荷されたかどうかのアセスメントを含めよ。

 アセスメントは洗浄の手順や業務の不十分さを確認し、2製品以上を製造するために使用

 される製造装置も網羅すべきである。

・手順や業務の適切な改善、頻度の評価、完了までのタイムラインを含む、貴社の洗浄及び

 予防的保全プログラムの回顧的アセスメントに基づくCAPAの計画

 装置の洗浄と予防的保全のライフサイクル管理に関する貴社の手順の脆弱性のサマリを提出

 せよ。効果の増大、全ての製品と装置に関する適切な実行の改善された継続的な検証、

 その他の全ての必要とされる改善を含む、これらのプログラムの改善について述べよ。

・貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに

 特に重点を置いた洗浄バリデーションプログラムの適切な改善

 それには、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきで

 ある:

 〇より高い毒性を持つ医薬品

 〇より高い有効性を持つ医薬品

 〇洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品

 〇洗浄を難しくする特性を持った医薬品

 〇洗浄を最も難しくする拭き取り場所

 〇洗浄前の最大保持時間

・さらに、新し製造装置や新しい製品を導入する前に、貴社の変更管理システムで取られる

 はずの手順を述べよ。

・製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションを実施するための適切なプログラム

 を保証する改訂されたSOPのサマリ

 

●指摘2

貴社は、貴社が製造する医薬品が、それが持つとされる同一性、濃度、品質、純度を持って

いることを保証するために設計された製造と工程の管理に関する文書化された手順を制定

することを怠った。

<指摘2詳細>

貴社は、製品の製造を新しい建物に移す前に、XX15㎎とXX30㎎に関する製造工程を適切に

バリデートすることを怠った。貴社は、貴社の製造作業に対し行った、工程や装置の変更

(例:有効成分の投入順番、異なるモデルXX)を適切に評価せず、製品品質への影響の確認

を怠った。貴社は、これらの変更が行われたロットを製造し、アメリカ市場に製品を出荷

した。これらのバリデートされていない変更のもとで製造されたいくつかのロットは、

含量均一性に関し規格外(OOS)だった。

貴社のOOSの結果は、貴社の工程が安定していないことを示している。貴社は、製造工程が

再現可能で、均一の性質と品質を持つ医薬品を一貫して製造するために管理されている

ことを適切に証明しなかった。

貴社は回答の中で、XXカプセルの製造作業において、OOSの根本原因である最適以下の

工程性能の発生を認めたと述べた。貴社は、15㎎と30㎎の濃度に関する装置と工程の変更

の実施と共に、各ロットの全ての規格への一致についてXXロットのバリデーションを完了

したとも述べた。さらに貴社は、改善の実施と共に、濃度について、製造されたXXロット

をモニタするための継続的な工程モニタリングの検証のためのサンプリング手順を開始

したと述べた。

貴社は、バリデーション前に製造され、アメリカ市場に出荷されたロットが適切な濃度や

品質を持っているという保証を提出しなかったので、貴社の回答は不十分である。これらの

ロットについて実施された追加の同一性試験は、他の全ての製品の品質特性が適合している

ことを保証していない。

さらに、貴社は、安定した製造作業と一貫した製品品質を保証するための工程管理のモニタ

リングに関する適切な継続的プログラムを持っていない。貴社の継続的な工程モニタリング

の検証のためのサンプリング手順は同一性しか評価していない。製品を移すタイミングで

製造作業への変更がされた時、傾向外(OOT)の分析結果が確認された。

FDAがプロセスバリデーションの適切な要素と考える一般的な原則とアプローチについて、

FDA のガイダンス文書Process Validation : General Principles and Practicesを見よ。

この文書への回答の中で、以下の情報を提出せよ:

・製品のライフサイクルを通して管理状態を保証するための貴社のバリデーションプロ

 グラムの、関連手順も含めた詳細なサマリ

 XX30mgの継続的な工程モニタリングの検証のためのサンプリング手順のバリデーション

 レポート、XX15mgXX30mgに関するリスクアセスメントのレポートを含めよ。継続的な

 管理状態を保証するための工程の性能適格性評価、ロット内及びロット間のばらつきの

 継続的なモニタリングに関するプログラムについて述べよ。

・貴社が販売した各医薬品の適切な工程の性能適格性評価の実施に関するタイムライン

・各ロットの製造中のばらつきの検知を高めるための、改善された工程内の試験とモニタ

 リング

 これに限定されないが、上流の工程管理をより確実にモニタするための改善されたサンプ

 リングを含む、改善された工程内の品質基準を含めよ。その改善が、工程のばらつきと

 製造の不具合の早い検知をいかに保証するかについて述べよ。また、消費者が品質の基準

 を満たさない医薬品にさらされることを防ぐこと。

 

●指摘3

貴社は、品質管理部門に適用する適切に文書化された責任と手順を制定し従うことを怠った。

<指摘3詳細>

貴社の品質部門(QU)は、貴社が製造した医薬品の濃度、品質、純度を保証するために適切に

文書化された手順を制定してそれを順守することを怠った。例えば、

・貴社の、許容可能なキャリーオーバーの最大値(MACO)を変更するためのレビュと承認に

 関する洗浄バリデーションプロトコルの手順は、適切なQUの管理を必要としていなかった。

 特に、この手順は、非専用装置で製造された強力な医薬品と非強力な医薬品に関し、試験

 方法と、承認された洗浄のMACOの限界値のQUによるレビュを必要としていなかった。貴社は、

 これらの医薬品の試験方法が新しく制定された限界値を量ることができることを保証しな

 かった。

・貴社は、211.180(e)及び貴社の制定された手順で必要とされている年次製品照査(APR)

 適切に履行することを怠った。2019年がAPRの期限のいくつかの製品は査察時点で保留の

 ままだった。貴社の手順は医薬品の契約日のXX日以内にAPR完了を必要求めていた。

貴社は以前に、全ての製造所で、分析方法の等価、洗浄バリデーションの手順、APRの手順を

強化し、会社の品質保証の管理をすると全社規模で約束した。

貴社は回答の中で、貴社の洗浄バリデーションプログラムのより確実なQUの監督の必要性を

認め、リスクアセスメントと影響評価の方法を含めるよう貴社の洗浄バリデーションと検証

の手順のSOP NL-VA-002に改訂したと述べた。貴社は、QU以外の試験管理部門が、試験方法の

バリデーションに関する標準操作手順書(SOP)をレビュし承認する権限を持っていることも

明らかにした。貴社は、SOPは連携と一貫性のある実行のために調和がとられていたと述べた。

さらに、貴社は、主としてAPRに責任のある個人が追加のQUの任務も責任を負い、XXの表計算

の手順は、XXシステムに置き換えられたとも述べた。

貴社は、製造された医薬品の同一性、濃度、品質、純度に影響を与える手順を承認する責任

QUに付与することを保証する全ての文書化された手順の包括的なアセスメントを提出する

ことを怠ったので、貴社の回答は不十分である。

この文書への回答の中で以下の情報を提出せよ:

・貴社のQUが効果的に機能するための権限とリソースを与えられていることを保証するため

 の包括的なアセスメントと改善計画

 アセスメントには、これに限定されないが、以下のことも含めるべきである:

 〇貴社で使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断

 〇貴社のQUが、任命されたQUの権限を行うために、適切な教育、訓練を受け、経験を

  持っているかどうかの判断

 〇適切な手順の順守を評価するために、貴社の作業全体のQUの監督に関する規定

 〇QUの出荷判定の前の各ロットの完全で最終的なレビュとそれに関連する情報

・これに限定されないが、新たに発生した製造/品質の問題に積極的に対応し、継続的な

 管理状態を保証するために、リソースのタイムリーな提供を含んだ、経営陣がいかに

 品質保証と信頼できる作業をサポートするかについても述べよ。

 

●複数製造所での繰り返しの違反

FDAは貴社の組織内の製造所で同様のCGMP違反を挙げていた。

2019910日、XXの製造装置の不十分な洗浄と不十分なプロセスバリデーションに関し

 て、ウォーニングレターが発行された。

2017116日に2か所の製造所にCGMPに関するウォーニングレターが発行され、それに

 対して、会社の品質コンプライアンスとグローバルな品質ガバナンスを強化するという

 約束がされた。

複数の製造所での繰り返される違反は、貴社の医薬品の製造に関する監督や管理が不適切

であることを示している。貴社は、全ての製造所で、システムや工程、最終的には、貴社

で製造される医薬品がFDAの要件に従うことを保証するために貴社の製造作業をより包括的

に評価すべきである。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製品に関する違反の包括的なリストでもない。貴社には、

これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。

もし貴社が貴社の製造所で生産される医薬品の供給に混乱を引き起こしそうなアクション

を検討しているならば、FDAが貴社の作業が法律に従うために最も効果的な方法で働くため

に、FDACDERの医薬品不足スタッフにすぐに連絡をとることを要求する。

医薬品不足スタッフへの連絡は、貴社の医薬品製造の中断または休止を報告する義務を果たす

こともできる。これは、FDAが出来るだけ早く貴社の製品の不足を防ぎ、貴社の製品に依存

する患者の健康を守るために必要なアクションを考えることを可能にする。

全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限、差し

押さえ、強制命令を含むさらなる通知をせず、規制または法的なアクションにつながるかも

しれない。未解決の違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。

違反への対処の不履行は、輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての

違反に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者と

しての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に

対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/novel-laboratories-inc-dba-lupin-613385-06112021

 

 

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まとめ

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いかがでしたでしょうか。

 

今回も、入荷成分や製品の不十分な試験、安定性の不十分な管理が指摘されていましたが、

それに加えて、封じ込めや交叉汚染対策の不備の指摘がみられました。

専用設備・装置が使えればそれに越したことはないですが、それが出来ない場合は、製造

する側は洗浄や保全の手順の整備と順守、また査察する側は交叉汚染対策の確認が必要で

あるとあらためて思いました。

 

 

☆次回は、12/1(水)に配信させていただきます。

 

 

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インターフェックスジャパンのご案内

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2021128日~1210日に開催されるインターフェックスジャパンに出展いたします。

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新型コロナの感染状況次第ではあると思いますが、ご興味のある方は是非ご来場ください。

 

 

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今後メルマガが必要ない方は、お手数ですが下記まで配信停止依頼のメールをお願いします。

hashimoto@e-pros.co.jp

 

【発行責任者】

株式会社プロス

ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2021.11.01

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<229号>

~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

 

今年も残すところあと2ヶ月となりましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

 

さて、今回もFDA(米国食品医薬品局)から海外の製造所に出されたウォーニングレター2

について見ていきたいと思います。

最後までお読みいただければ幸いです。

 

 

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最近のウォーニングレターの概要

注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。

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#320-21-46

FDAOTC医薬品を製造しているトルコの製薬会社から2020423日に提出された記録及び

情報をレビュし、医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2021513日付ウォーニング

レターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社は出荷前に、医薬品の各ロットについて、各有効成分の同一性、濃度を含む最終製品

の規格に一致するという試験の判断をすることを怠った。

<指摘1詳細>

貴社は、XXXX%含むXXのようなXX等のOTC医薬品をFDAのリストに載せている。 704(a)(4)

基づいた我々の記録やその他の情報の提出要求に対する貴社の回答は、貴社がアメリカ向けに

出荷した医薬品の適切な最終製品試験を実施していないことを示していた。

貴社の回答文書の説明を受けるための2020716日の電話会議と、2021119日のフォロー

アップ電話会議中、貴社は、アメリカ市場向け製品の各ロットの出荷判定前に、有効成分XX

同一性と濃度の試験を実施していないことを認めた。貴社は、回答の中で、製剤が安定して

いるのでこの試験が必要とされていないということも認めた。

704(a)(4)の要求により、我々は、貴社がいくつかのロットをアメリカ向けに出荷したことに

気付いた。

この文書への回答の中で、704(a)(4)の要求の前後にアメリカが輸入した全ての製品に関する

以下の情報を提供せよ:

・ロットの出荷判定前に製品の各ロットを分析するために使用される試験方法を含む、化学

 及び微生物の規格

・この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された製品の全てのロットの品質を

 判断するために保管サンプルの化学及び微生物の全ての試験を実施するためのアクション

 プランとタイムライン

・各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ

 もしそれらの試験で、医薬品が品質の基準を満たさないことが明らかになったら、顧客への

 通知や製品の回収等の迅速な是正処置を行うこと。

・試験の業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント

 このレビュに基づき、貴社の試験のシステムを改善し、その効果を評価するための詳細な

 計画を提出せ

よ。

 

●指摘2

貴社は、医薬品の各成分の同一性を検証するための試験を少なくとも1つ実施することを怠った。

貴社は、適切な間隔で、成分の供給者の分析試験の信頼性をバリデートし証明することも怠った。

<指摘2詳細>

貴社が提出した記録や情報は、貴社が同一性を判断するため、OTC医薬品を製造するために使用

される有効成分の入荷したロットを試験していることを示していなかった。さらに、貴社は、

適切なバリデーションを通して供給者の分析の信頼性を確認していなかったが、成分の供給者

の分析レポートに基づき、医薬品の製造に使用するために有効成分をリリースした。

例えば、成分の各ロットの同一性試験の情報に関する我々の最初の704(a)(4)の要求への回答

において、貴社はそれらの試験のエビデンスを提出しなかった。そのすぐ後の2021119

に行われた電話会議で、貴社は、入荷したXXの各ロットの同一性試験を実施していなかったが、

ベンダの分析証明書(CoA)を信頼していると述べた。同じ電話会議内で、我々はXXの供給者

の適格性を評価するために実施された試験を含む文書を要求した。この要求にこたえて、貴社

202121日に、管理帳票、分析方法、XXに関するサードパーティの分析レポートを含む

文書を提出した。提出された文書は、ベンダの適格性を示し、貴社の有効成分XXの供給者の

信頼性を確証するために十分なエビデンスではない。

貴社がもし医薬品の製造に使用する前に各成分のロットの同一性を検証するために少なくとも

1つ試験を実施するならば、品質特性に関するベンダのCoAを信頼することができる。さらに、

貴社は、適切な初期のバリデーションと、その後の、適切な間隔での供給者の試験結果の検証

を通じて、供給者の分析の信頼性を実証すべきだった。

この文書への回答の中で、704(a)(4)の要求の前後にアメリカが輸入した全ての製品に関する

以下の情報を提供せよ:

・成分、容器、蓋の全ての供給者にそれぞれ適格性があり、原材料には適切な使用期限または

 リテスト日が付与されているかどうかを判断するための原材料システムの包括的で独立した

 レビュ

 レビュでは、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐのに適切で

 あることも判断せよ。

・製造に使用するための成分の各入荷ロットを試験しリリースするために貴社が使用する

 化学及び微生物の品質管理の規格

・各成分のロットが同一性、濃度、品質、純度に関する全ての適切な規格に一致することを

 貴社がいかに試験するつもりかの記述

 もし貴社が、濃度、品質、純度に関し、各成分のロットの試験をする代わりに供給者の

 CoAの結果を受け入れるつもりなら、貴社が最初のバリデーションと定期的な再バリデー

 ションを通じて供給者の分析結果の信頼性をいかに確実に確認するつもりかを明記せよ。

 さらに、各入荷成分のロットについて少なくとも1つの特定の同一性試験を常に実施すると

 いう約束を含めよ。

・各成分の製造業者から得られたCoAの信頼性を評価するための全ての成分の試験から得られた

 結果のサマリ

 このCoAのバリデーションプログラムを述べた貴社の標準操作手順を含めよ。

・貴社が製造した医薬品を試験する契約施設の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムの

 サマリ

・貴社のために原材料を製造する供給者の適切な選定を保証するための改善されたプログラム、

 意図した使用目的のために供給者から供給された各原材料の品質等級の適合性、サプライ

 チェインの継続的な監視、入荷したロットの適切な管理

 

●指摘3

貴社は、医薬品の安定性を評価するために設計された文書化された試験プログラムを制定し

それに従うことと、適切な保管条件と使用期限を決定するために安定性試験結果を使用する

ことを怠った。

<指摘3詳細>

貴社は、ラベルに表示された使用期間を通して、貴社の医薬品の化学的特性が許容可能な状態

であることを示すための適切な安定性のデータを提出しなかった。

例えば、704(a)(4)の要求に応じて提出されたXXに関する加速安定性データは、有効成分XX

関する試験を含んでいなかった。従って、データは、医薬品の有効成分が有効期間を通して

安定していることを示していなかった。さらに、提供されたデータは、品質の悪い製品の

テストを含んでいなかった。2021119日に行われた電話会議で貴社は、安定性の検証中に

XXに関する分析試験を実施してないと述べた。

適切な安定性のデータなしに、貴社は、製品に付与された有効期間を通じて、製品が、制定

された規格と予め定められた全ての品質の基準を満たすことを保証できない。

この文書への回答の中で、704(a)(4)の要求の前後にアメリカが輸入した全ての製品に関する

以下の情報を提供せよ:

・貴社の安定性プログラムの適切性を保証するための包括的で独立したアセスメントとCAPA

 計画

 これに限定されないが、貴社の改善されたプログラムには以下のことを含むべきである:

 〇安定性を示す方法

 〇出荷許可前に、販売されたコンテナ密閉システム内の各製品の安定性の検証

 〇保管期間が妥当か判断するために、各製品の代表的なロットが毎年プログラムに追加

  されるような継続的な計画

 〇各工程(タイムポイント)で試験される特定の特性の詳細な定義

・貴社の改善された安定性プログラムにおける、これら及びその他の要素を述べた全ての手順

 

●品質システム

貴社の品質システムは不十分である。CGMPの法律である21 CFR part210,211の要求を満たす

ために品質システムとリスクマネジメントアプローチを実装するための助けとして、FDA

ガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。

 

CGMPコンサルタントの推奨

我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために

21 CFR 211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、

貴社がFDAと共に貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格なコンサル

タントが貴社のCGMP遵守に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・

予防処置の完了と効果を評価することを勧める。

貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。

貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決

する責任が残る。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製品に関する違反の包括的なリストでもない。貴社には、

これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。

FDAは貴社で製造された全ての医薬品について、製造、加工、包装、保管のために用いられて

いる方法と管理がFD&C Act 501(a)(2)(B)の意味の範囲内でCGMPを遵守していないので、

2021329日に輸入警告措置66-40をとった。不良であるか、不正商標表示をしていると

思われる医薬品は、FD&C Act 21 U.S.C.381(a)(3)801(a)(3)に従う物理的な試験がなければ、

引き留められるか輸入拒否がされるかもしれない。

違反が解決されたことを示すエビデンスがあり、当局が今後の輸入品がFD&C Actを遵守すると

いう信頼をするまで、貴社で製造された全ての医薬品は輸入警告リストに残る。基準に適合

していない状況に対処されたとFDAが認める前に査察を行うかもしれない。

全ての違反を速やかに是正せよ。全ての違反に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を

確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留する

だろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察

を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/gulsah-uretim-kozmetik-sanayi-anonim-sirketi-611591-05132021

 

 

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

#320-21-56

FDAOTC医薬品を製造しているマレーシアの製薬会社から2020115日及びその後に提出

された記録及び情報をレビュし、医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2021913日付

ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社は出荷前に、医薬品の各ロットについて、各有効成分の同一性、濃度を含む最終製品の

規格に一致するという試験の判断をすることを怠った。

<指摘1詳細>

貴社は、アメリカ市場向けのメンソールを含むOTC医薬品XXを製造していた。704(a)(4)

基づく記録及びその他の情報に関する我々の要求に対する貴社の回答は、貴社がアメリカ向け

に輸出された全ての製品の適切な最終製品試験を実施していなかったことを示していた。

例えば、アメリカ国内への販売用製品のリリース規格とそれらを評価するために使用されて

いる試験方法に関する我々の提出要求に応じ、貴社は、有効成分メンソールの同一性と濃度

に関する適切な試験を実施していなかったことを示す貴社のOTC医薬品に関する分析証明書

(CoA)を提出した。貴社はその後の回答で、アメリカに輸出された最終製品の中のメンソール

に関する同一試験と分析試験を実施していなかったことを明確に追認した。

適切な試験をせずに、リリース前に貴社の医薬品のロットが適切な規格に従うことを裏付ける

科学的なエビデンスがない。

この文書への回答の中で、アメリカに輸入された全ての医薬品について、以下の回答を提出

せよ:

・出荷判定前の貴社医薬品の各ロットを分析するために用いられる試験方法も含めた、化学

 及び微生物の規格のリスト

 〇この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された医薬品の全てロットの品質

  を判断するために保管サンプルの化学及び微生物の試験を実施するアクションプランと

  タイムライン

 〇各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ

  もしそれらの試験が基準を満たさない品質を示した場合、顧客への通知や製品の回収の

  ような迅速な是正処置を実施せよ。

・貴社の試験業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント

 このレビュに基づき、貴社の試験システムを改善し、効果を評価するための詳細な計画を

 提出せよ。

 

●指摘2

貴社は、各成分のサンプルの同一性と、全ての適切な純度・濃度・品質に関する文書化された

規格に一致するのを試験することを怠った。

<指摘2詳細>

貴社が提供した記録と情報は、貴社のOTC医薬品を製造するために使用される有効成分の入荷

した各ロットの同一性を判断するために試験をしていることを示していなかった。

例えば、成分の各ロットに関する同一性試験の情報に関する我々の要求に対し、貴社は、

それらの試験のエビデンスを提出しなかった。XXを製造するために使用された入荷した

有効成分の同一性試験が実施されたかどうかをはっきりさせるための、我々の繰り返しの

リクエストに対する回答の中で、貴社はベンダから受け取ったCoAを提出し、入荷した

有効成分に関する同一性試験は実施されなかったと述べた。

704(a)(4)の要求の前後の、アメリカに輸入された全ての医薬品について、以下の回答を

提出せよ:

・成分、容器、蓋の全ての供給者が適格性を評価され、原材料に適切な使用期限または

 リテスト日付が付与されているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの

 包括的で独立したレビュ

 レビュは、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を避けるために

 適切かどうかも判断すべきである。

・製造で使用するための成分の入荷した各ロットを試験しリリースするために貴社が使用

 する化学及び微生物の品質管理の規格

・同一性、濃度、品質、純度に関する全ての適切な規格への一致について、貴社が各成分

 のロットをいかに試験するつもりかの記述

 もし、濃度、品質、純度に関し、各成分のロットを試験する代わりに供給者のCoAから

 得られる結果を受け入れるつもりであれば、初期のバリデーションと定期的な再バリ

 デーションを通じて供給者の試験結果の信頼性をいかに確実に証明するかを明記せよ。

 さらに、入荷した成分の各ロットについて、少なくとも1つの特定の同一性試験を常に

 実施するという約束を含めよ。

・各成分の製造業者から得られるCoAの信頼性を評価するための、全ての成分の試験から

 得られる結果のサマリ

 CoAのバリデーションプログラムを述べた貴社のSOPも提出せよ。

・貴社が製造した医薬品を試験する契約設備の適格性評価と監督に関する貴社のプログラム

 のサマリ

 

●指摘3

貴社は、適切な安定性試験により裏付けられた使用期限に耐えることを保証することを

怠った。

<指摘3詳細>

貴社は、付与された使用期間を通じて、貴社の医薬品の化学的特性が許容できる状態のまま

であることを証明するために適切な安定性データを提供することを怠った。

例えば、全てのロットの安定性のリストと、全ての安定性試験のリストに関する我々の

704(a)(4)の要求に対する回答の中で、アメリカに出荷されたXXに関する有効期限を裏付ける

ために安定性データがないことを認めた。さらに、貴社は、2021322日付のe-mailで、

0ヶ月目のデータを収集することの管理のみしていたと述べた。e-mailに添付された

安定性データの文書は、初期の試験結果のみを報告していて、貴社はその後の試験は保留に

されていたと述べた。

適切な安定性データがなく、貴社は医薬品に付与された有効期間を通じて、貴社の医薬品が

制定した規格と予め定めた全ての品質基準を満たすことを保証することができない。

この文書への回答の中で、アメリカに輸入された全ての医薬品について、以下の回答を提出

せよ:

・貴社の安定性プログラムの妥当性を保証するための、包括的で独立したアセスメントと

 是正処置・予防処置

 貴社の改善されたプログラムは、これに限定されないが以下のことを含むべきである。

 〇分析試験及び微生物試験の方法を含む、安定性を示す方法

 〇出荷許可前に、販売されたコンテナ密閉システム内の各製品の安定性の検証

 〇保管期間が妥当か判断するために、各製品の代表的なロットが毎年プログラムに追加

  されるような継続的な計画

 〇各工程(タイムポイント)で試験される特定の特性の詳細な定義

・貴社の改善された安定性プログラムにおける、これら及びその他の要素を述べた全ての手順

 

●未承認の新薬と虚偽表示の違反

省略

 

●工程管理

貴社は、プロセスバリデーションのプロトコルを作成したり、貴社のXXや充填装置の適格性

評価を実施したりしなかった。貴社のバッチレコードは、製造工程の重要な手順の文書を

含んでいなかった。製造及び工程の管理に関して制定された手順がなくて、貴社は安定した

製造作業と一貫した製品品質を保証することはできない。

FDAのガイダンス文書であるProcess Validation :  General Principles and Practices, for general principles and elements for process validationを見よ。

 

●品質システム

貴社の品質システムは不十分である。CGMPの法律である21 CFR part210,211の要求を満たす

ために品質システムとリスクマネジメントアプローチを実装するための助けとして、FDA

ガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。

 

CGMPコンサルタントの推奨

我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするため

21 CFR 211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、

貴社がFDAと共に貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格なコンサル

タントが貴社のCGMP遵守に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・

予防処置の完了と効果を評価することを勧める。

貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。

貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決

する責任が残る。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製品に関する違反の包括的なリストでもない。貴社には、

これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。

FDAは貴社で製造された全ての医薬品について、製造、加工、包装、保管のために用いられて

いる方法と管理がFD&C Act 501(a)(2)(B)の意味の範囲内でCGMPを遵守していないので、

202157日に輸入警告措置66-40をとった。不良であるか、不正商標表示をしていると

思われる医薬品は、FD&C Act 21 U.S.C.381(a)(3)801(a)(3)に従う物理的な試験がなければ、

引き留められるか輸入拒否がされるかもしれない。

違反が解決されたことを示すエビデンスがあり、当局が今後の輸入品がFD&C Actを遵守すると

いう信頼をするまで、貴社で製造された全ての医薬品は輸入警告リストに残る。基準に適合

していない状況に対処されたとFDAが認める前に査察を行うかもしれない。

全ての違反を速やかに是正せよ。全ての違反に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を

確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留する

だろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察

を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/furley-bioextracts-sdn-bhd-614592-09132021

 

 

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

まとめ

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

いかがでしたでしょうか。

 

2件とも、

・成分の試験が不十分

・出荷前の試験も不十分

・安定性管理が不十分

という指摘で、輸入警告措置がとられていました。

作る前も、作った後も、品質の管理が不十分となれば、輸入警告措置は当然かもしれません。

 

☆次回は、11/15(月)に配信させていただきます。

 

 

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

インターフェックスジャパンのご案内

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

今年は、幕張メッセにて2021128日~1210日に開催されるインターフェックスジャパン

に出展いたします。

弊社ブースは【7-20】となります。

ご都合が合えば、是非ご来場ください。

 

 

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★弊社サービスのご案内

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★ブログ毎日更新中!

PROS.社長の滋養強壮ブログ

https://drmarketing.jp/cch/73/512/1/425/382508/65d10d

◆ プロス橋本のブログ

https://drmarketing.jp/cch/73/512/2/425/382508/7a542c

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本メルマガは、名刺交換させていただいた方に、毎月1日、15日に配信いたしております。

今後メルマガが必要ない方は、お手数ですが下記まで配信停止依頼のメールをお願いします。

hashimoto@e-pros.co.jp

 

【発行責任者】

株式会社プロス

ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2021.10.15

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<228号>

~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

 

こんにちは

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

 

新型コロナの第5波がおさまりホッとしているこの頃ですが、いかがお過ごしでいらっ

しゃいますか。

 

さて、今回は、FDA(米国食品医薬品局)から日本の製薬会社を含む、アメリカ国外の製造所に

出されたウォーニングレター2件について見ていきたいと思います。

最後までお読みいただければ幸いです。

 

 

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

最近のウォーニングレターの概要  

注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

#320-21-49

FDAOTC医薬品を製造しているオーストラリアの製薬会社から2020416日に提出

された記録及び情報をレビュし、医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2021/6/9

ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社は、リリース前に医薬品の各ロットについて、各有効成分の同一性、濃度を含む

最終規格への一致についての試験の判断を怠った。

<指摘1詳細>

貴社はOTC医薬品XXFDAのリストに載せている。FD&C Act 704(a)(4)に基づいた我々の

記録やその他の情報の提出要求に対する貴社の回答は、貴社がアメリカ向けに出荷した

医薬品の適切な最終製品試験を実施していないことを示していた。

例えば、我々は貴社に、アメリカ市場向けに販売される前に貴社の医薬品の各ロットに

ついて、有効成分の分析試験が実施されているかどうか確認するために質問をした。

貴社は、最終製品の各ロットに関し、有効成分の分析試験が最近実施されていないと

回答した。

適切な試験をせずに、リリース前に貴社の医薬品のロットが適切な規格に従うことを

裏付ける科学的なエビデンスがない。

我々は、貴社が704(a)(4)の要求に従い、アメリカ向けにXX製品のいくつかのロットを

出荷したこと認識している。

704(a)(4)の要求の前後の、アメリカに輸入された全ての医薬品について、以下の回答

を提出せよ:

・出荷判定前の貴社医薬品の各ロットを分析するために用いられる試験方法も含めた、

 化学及び微生物の規格のリスト

・この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された医薬品の全てロットの

 品質を判断するために保管サンプルの化学及び微生物の試験を実施するアクション

 プランとタイムライン

・各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ

 もしそれらの試験が基準を満たさない品質を示した場合、顧客への通知や製品の回収

 のような迅速な正処置を実施せよ。

・貴社の試験業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセス

 メント

 このレビュに基づき、貴社の試験システムを改善し、効果を評価するための詳細な

 計画を提出せよ。

 

●指摘2

貴社は、医薬品の各成分の同一性を検証するために少なくとも1つの試験を実施する

ことを怠った。

<指摘2詳細>

貴社が提出した記録と情報は、貴社がOTC医薬品を製造するために使用する有効成分

の入荷ロットについて、同一性を判断するために試験をしていることを示していな

かった。

例えば、我々の最初の704(a)(4)の情報の要求に対する成分の各ロットの同一試験に

関する回答は、貴社が入荷した原材料の分析証明書(COA)をチェックしているが、

同一性試験を実施していないことを示している。さらに、2021128日のメールで、

貴社は、同一性試験は、使用前に有効成分の同一性試験が実施されていないことを

追認した。

貴社が医薬品の製造において、使用前に各成分のロットの同一性を検証するために

少なくとも1つの試験を実施するならば、品質特性に関するベンダのCOAを信頼する

ことができる。

704(a)(4)の要求の前後の、アメリカに輸入された全ての医薬品について、以下の

回答を提出せよ:

・成分、容器、蓋の全ての供給者が適格性を評価され、原材料に適切な使用期限

 またはリテスト日付が付与されているかどうかを判断するための、貴社の原材料

 システムの包括的で独立したレビュ

 レビュは、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を避けるため

 に適切かどうかも判断すべきである。

・製造で使用するための成分の入荷した各ロットを試験しリリースするために貴社

 が使用する化学及び微生物の品質管理の規格

・同一性、濃度、品質、純度に関する全ての適切な規格への一致について、貴社が

 各成分のロットをいかに試験するつもりかの記述

 もし、濃度、品質、純度に関し、各成分のロットを試験する代わりに供給者のCOA

 から得られる結果を受け入れるつもりであれば、初期のバリデーションと定期的

 な再バリデーションを通じて供給者の試験結果の信頼性をいかに確実に証明する

 かを明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロットについて、少なくとも1つの特定

 の同一性試験を常に実施するという約束を含めよ。

・各成分の製造業者から得られるCOAの信頼性を評価するための、全ての成分の試験

 から得られる結果のサマリ

 COAのバリデーションプログラムを述べた貴社のSOPも提出せよ。

・貴社が製造した医薬品を試験する契約設備の適格性評価と監督に関する貴社の

 プログラムのサマリ

 

●指摘3

貴社は、医薬品の安定性を評価し適切な保管条件や使用期限を判断するために

安定性試験の結果を使用する目的で設計・文書化された安定性試験プログラムを

制定しそれに従うことを怠った。

<指摘3詳細>

貴社は、付与された使用期間を通じて、貴社の医薬品の化学的特性が許容できる

状態のままであることを証明するために適切な安定性データを提供することを

怠った。

例えば、我々の704(a)(4)の要求に対する回答の中で提出された医薬品XXに関する

安定性試験の報告は、有効成分に関する試験を含んでいなかった。さらに貴社は、

医薬品の各ロットの安定性について、有効成分の分析試験を実施しなかったこと

を認めた。

適切な安定性データがなく、貴社は医薬品に付与された有効期間を通じて、

貴社の医薬品が制定した規格と予め定めた全ての品質基準を満たすことを保証

することができない。

704(a)(4)の要求の前後の、アメリカに輸入された全ての医薬品について、以下の

回答を提出せよ:

・貴社の安定性プログラムの妥当性を保証するための、包括的で独立したアセス

 メントと是正処置・予防処置

 貴社の改善されたプログラムは、これに限定されないが以下のことを含むべき

 である。

 〇安定性を示す方法

 〇宣伝されている使用期限が妥当かどうかを判断するために各製品の代表的な

  ロットが毎年プログラムに追加されるような継続的な安定性プログラム

 〇各工程(タイムポイント)で試験される特定の特性の詳細な定義

・貴社の改善された安定性プログラムについて述べた全ての手順

 

●工程管理

貴社は、貴社の製造所で製造された各医薬品に関する重要な管理ポイントを示す

プロセスフロー図を持っていないことを認めた。重要工程パラメータの特定や、

工程管理のモニタリングに関する継続的なプログ

ラムがなく、貴社が安定した製造作業や一貫した製品品質を保証することはできない。

FDAのガイダンス文書である

Process Validation :  General Principles and Practices, for general principles and elements for process validation

を見よ。

 

●品質システム

貴社の品質システムは不十分である。品質システムを実施するための助けとして、

FDAのガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations

を見よ。

 

CGMPコンサルタントの推奨

我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、貴社がアメリカ市場向けの医薬品製造を

再開するつもりなら、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR 211.34

に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、貴社

FDAと共に貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格な

コンサルタントが貴社のCGMP遵守に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、

貴社の是正処置・予防処置の完了と効果を評価することを勧める。

貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するもの

ではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備と

システムの欠陥を解決する責任が残る。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製品に関する違反の包括的なリストでもない。

貴社には、これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を

防止する責任がある。

FDAは貴社で製造された全ての医薬品について、製造、加工、包装、保管のために

用いられている方法と管理がFD&C Act 501(a)(2)(B)の意味の範囲内でCGMPを遵守

していないので、2021323日に輸入警告措置66-40をとった。不良であるか、

不正商標表示をしていると思われる医薬品は、FD&C Act 21 U.S.C.381(a)(3)

801(a)(3)に従う物理的な試験がなければ、引き留められるか輸入拒否がされる

かもしれない。

違反が解決されたことを示すエビデンスがあり、当局が今後の輸入品がFD&C Act

遵守するという信頼をするまで、貴社で製造された全ての医薬品は輸入警告リスト

に残る。基準に適合していない状況に対処されたとFDAが認める前に査察を行う

かもしれない。

全ての違反を速やかに是正せよ。全ての違反に完全に対応され、我々が貴社の

CGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの

補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了

したことを確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/natural-beauty-care-pty-ltd-611974-06092021

 

 

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

#320-21-55

2021215日~19日、2021222日、2021224日~25日に日本の医薬品の製造所

を査察し、医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2021/8/19付ウォーニングレター

には、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘

貴社は、そのロットが既に出荷されているかどうかに関わらず、規格を満たすため

にロットやその成分の説明のつかない食い違いや不具合を徹底的に調査することを

怠った。

<指摘詳細>

A.貴社は、外因性の微粒子汚染の再発事象を含む、無菌医薬品の中の重大な微粒子

  の不具合を適切に調査しなかった。

2019年から2020年の間、注射液XXの多数のロットで、重大な微粒子汚染の不具合が

みつかり、それらの多数は貴社の手順と、外部(即ち外因性)の影響とされた。

ロット内に外因性の微粒子が確認された際、貴社は、根本原因を判断するための

タイムリーな調査と、医薬品への影響の評価を行うことを怠った。我々のレビュは、

調査のための貴社の工程内の品質基準、限界、分類、トリガが、内因性と外因性の

微粒子汚染を十分に区別していないことを明らかにした。

2021618日にFDAに提出された最近の調査の最新情報(FDAの査察後4か月)は、

貴社の手順が改善され、供給者の監査を実施していることを示している。貴社の

調査は、貴社の洗浄及び殺菌プロセスが、ストッパまたはバイアルに付着した

XXの一部のいくらかの微粒子を除去できなかった可能性が高いと結論付けた

が、貴社は汚染の上流の根本原因に適切に対処することと、是正処置・予防処置

(CAPA)をタイムリーに実施することを怠った。

さらに貴社は、この汚染に関し、免疫原性の反応により有害事象を誘発する可能性

を含む、目に見える微粒子の特定の検証中に見つかったXX第一鉄複合体の多数の

事象に対処することを怠った。貴社は、XXは医薬品の製剤設計によるものと思われる

と述べた。

貴社の回答は、セルロースの繊維、ガラス繊維、XX、黒と白の微粒子、さまざまな

色の微粒子のような汚点のような、目に見える微粒子が見つかった査察中に指摘

された12ロットについて論じていた。貴社は使用期限内のXXロットを包含するため

に調査を広げ、外因性または“ストッパでない素材”の更なる事象を確認した。

注目すべきは、ストッパの汚点の不具合は2017年にも調査されていた。しかし、

貴社のストッパの供給者は、その時点でそれらのプロセスは原因ではないと述べ、

貴社のCAPAは問題を解決するために不適切だった。

貴社の回答は不十分である。貴社は外因性・内因性の微粒子の汚染問題の両方を

適切に調査することを怠った。貴社は根本原因を特定し、起こり続ける貴社の

注射剤の中の外因性微粒子汚染の事象に対処するためにタイムリーに効果的な

CAPAを実施しなかった。外因性微粒子汚染はまれに起こるべきもので、完全に調査

されるべきである。

この文書への回答の中で以下の情報を提出せよ:

・逸脱、食い違い、苦情、規格外の結果、不具合を調査するための全体的なシステム

  の包括的で独立したアセスメント

 このシステムを改善するための詳細なアクションプランを提出せよ。

 貴社のアクションプランはこれに限定されないが、調査能力、範囲の決定、

  根本原因の評価、CAPAの効果、品質部門の監督、文書化手順の大幅な改善を含む

  べきである。貴社が、調査の全てのフェーズが適切に実施されることをいかに

  保証するか述べよ。

・以下のことを含む販売されたロットに関する最新のリスクアセスメント:

 〇使用期限内のロットの中に見つかった外因性微粒子の評価

 〇貴社の調査の一環として調査されるバイアルを選ぶためのサンプリング手順の

    プロトコルと基準

 〇安全性と貴社の製品の効能に対する鉄XX複合体の潜在的な影響

・これに限定されないが、以下のことを含む、全ての注射物質の不良限界の独立

  したレビュ:

 〇100%の検査と合格品質基準(AQL)の限界と関連する論理的根拠

 〇外部の微粒子に関し、調査開始のトリガとなり得る全ての品目の包括的なリスト

  を提出せよ。

・根本原因と全てのCAPAの活動を含む、注射液XXの外因性微粒子の汚染の最新の調査

 

B.XX内で当局に報告されたデータ・インテグリティ違反の調査は貴社の製造所の

問題の範囲を判断するのに不十分である。

貴社は、下記の繰り返し起こる事象を確認した:

・オペレータは、ISO 7 エリア(グレードB)を去る前に、更衣表面を職員モニタリング

 プレートに接触することを着実に保証するのを怠った。 

・オペレータは、ISO 5 エリア(グレードA)ISO 7 エリア(グレードB)にある装置表面

 を、環境モニタリングプレートに接触することを着実に保証するのを怠った。

・表面をモニタする際、オペレータはサンプリング前にXXで装置の表面をふき取って

 いた。

・微粒子の結果がアラートレベルより高い時、ISO 5 エリア(グレードA)の非生存粒子

 のデータがISO 7 エリア(グレードB)として報告された。

・オペレータは携帯の微粒子カウンタを使ってISO5(グレードA)の空中の微粒子の値を

 報告することを怠り、代わりに、空中の微粒子のモニタリングを繰り返した。

貴社の調査は、データ・インテグリティの違反の範囲に関する十分な情報が欠けて

いる。貴社の調査は、“空中の微粒子の測定記録の改ざん”の範囲と、製造所内で

発生している他のデータ・インテグリティの違反の包括的なアセスメントに欠けて

いた。オペレータ及び装置表面の環境モニタリング(EM)データと、非生存粒子の

モニタリング環境は信頼できず、製品の無菌保証の懸念を引き起こした。

貴社の調査は、データ・インテグリティの違反はまれでないことも示していた。

貴社は、全てのXXの環境モニタリングオペレータが非生存粒子の測定データの改ざん

に関与しているうえに、XXXXのオペレータが接触プレートの測定の改ざんに関与

していることに気づいた。

我々の査察でも、管理されていない試験のワークシートや、試験文書の照合に関する

不完全なシステムを含む、文書の信頼性の更なる脆弱性を挙げた。

貴社の調査に基づき、2016年から2020年に製造されたXXの合計XXロットは、これら

の実務の影響を受けていることがありえる。しかし、影響を受けた可能性のある

ロットの範囲についての貴社の回答において、判断を裏付けるためのデータが

不十分であった。

無菌工程の作業の管理状態を評価し維持するために、正確な微生物のデータが基本

である。無菌工程の作業における微生物の逸脱の認識は、環境のコントロールを

維持する迅速なアクションを発動させるのに絶対不可欠である。さらに、アクション

レベルの逸脱のタイムリーで徹底的な評価、汚染の潜在的なルートの特定、適切な

追跡調査方法の決定は、製品への汚染リスクを防ぐために必要である。

正確なデータの報告の不履行は、製造所から出荷された医薬品の無菌保証を損ない、

患者へのリスクを増加させたかもしれない。

貴社は回答で、製品の影響のリスクアセスメントは実施され、製品の無菌状態は

損なわれていないと述べた。しかし、貴社の製造所で発生したデータ・インテグリ

ティの違反の範囲と性質を考えると、貴社のこの結論に関する適切な正当化の理由

が欠けていた。さらに、貴社の回答は、環境データと”無菌業務と無菌性保証の

教育と監視“のレビュに集中しているが、その範囲は、データ・インテグリティの

その他の不完全な分野に十分に対応していない。

貴社の回答は、根本原因は、“CGMP、データ・インテグリティの重要性、逸脱の

取り扱いの難しさを理解していない従業員”に関連していると言及している。

我々は、データ・インテグリティの不備を特定し、貴社の製造所で全ての職員の

報告義務を改善するためのアクションを開始した日を認識している。しかし、

無菌作業を実施・監督する従業員の能力を保証し、貴社の製造作業全体の

品質システムの効果とデータ・インテグリティの監視を改善するためには、更なる

アクションが必要である。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ:

・製造中の適切な無菌手順とクリーンルームでの行動を保証するための計画

 全ての製造ロットについての所定の効果的な監督者の監視を保証するための手順

 を含めよ。

 また、無菌工程とその作業中のQUの監視(例:日々の活動、監査)の頻度を述べよ。

・貴社の医薬品の品質と無菌性に影響を与える可能性のある無菌技術とクリーン

 ルームの行動がいかに不十分かを評価する徹底的な回顧的レビュとリスクアセス

 メント

・これに限定されないが以下のことの独立したアセスメントを含む貴社の無菌工程、

 装置、設備に関する全ての汚染の危険の包括的なリスクアセスメント

 ○ISO 5 エリア内の全ての人の作用

 ○装置の配置と人間工学

 ○ISO 5 エリア内及び周辺の部屋の空気品質

 ○施設のレイアウト

 ○職員の流れと原材料の流れ(無菌作業を実施しサポートするために使用される

  全ての部屋全体)

・汚染の危険のリスクアセスメントで見つかったことに対応するためのタイムライン

 を伴った詳細な改善計画

 無菌工程作業の設計と管理になされる明確で具体的な改善を述べよ。

・アメリカ市場にある使用期限内の、貴社の製造所で製造された無菌医薬品の全て

 のロットの保管サンプルの試験(無菌試験と貴社のリスクアセスメントで特定された

 その他の試験を含む)の実施計画

QUが効果的に機能するために権限とリソースが与えられていることを保証する

 ための包括的なアセスメントと改善計画

 アセスメントは、これに限定されないが以下のことを含めよ:

 ○貴社で使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断

 ○適切な手順の遵守を評価するためのQUの貴社の作業全体の監督の規定

 ○QUの出荷判定前の、各ロットとそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ

 ○全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、QUの調査の監督と

  承認及びその他の職務の放免

これに限定されないが、新たに発生した製造/品質の問題に積極的に対処し、継続的

な管理状態を保証するためのタイムリーな資源の提供を含む、最高経営者による

品質保証と信頼できる作業のサポートの方法について述べよ。

・製造所および装置の、所定の用心深い作業のマネジメントを実行するための貴社の

 CAPAの計画

 この計画は、特に、装置/設備または文書の問題の迅速な検知、確実に活動を実施

 するための適切な職員配置、必要な時の機能の改善、適切な予防的保全計画の遵守、

 効果的な交換の実施、装置/施設のインフラのタイムリーな技術的改修、日々の

 製造の監督と総合的な作業の管理のシステムの改善を保証すべきである。

 

●データ・インテグリティの改善

貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの

正確性・完全性を適切に保証していない。CGMPに従ったデータ・インテグリティの

手順を制定して遵守するためのガイダンスとして、FDAのガイダンス文書

Data Integrity and Compliance With Drug CGMPを見よ。

我々は、貴社が貴社の作業を監査し、FDAの要求を満たすことを助けるコンサルタント

を雇っていることを認識している。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。

A.データの記録と報告の不正確性の範囲の包括的な調査

  貴社の調査は以下のことを含むべきである:

・調査手順と方法論の詳細;アセスメントの対象となる全ての試験室、製造作業、

 システムの概要;貴社が除外を提案している作業の正当性を示す理由

・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在及びかつての

 従業員の面接

 我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨する。

・貴社の製造所におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセスメント

 記録の省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、その他の欠陥の

 特定をせよ。

 貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、貴社の製造所の

 全ての操作を述べよ。

・製造データのインテグリティの欠陥の性質についての包括的な回顧的評価

 我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識を持った適格な第三者が、

 すべてのデータ・インテグリティの欠陥について評価することを推奨する。

B.発見された不具合の貴社の医薬品の品質への影響の可能性に関する現在の

リスクアセスメント

アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により

引き起こされた患者のリスクと、継続的な作業によるリスクの分析を含めるべきで

ある。

C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略

貴社の戦略には下記のことを含めよ:

・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴社が生成した全て

 のデータの信頼性と網羅性を保証するために貴社がどのようにするつもりかを

 述べた詳細な是正処置計画

・現在のアクションプランの範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見つ

 かったことに釣り合うことを示すエビデンスを含んだ、データ・インテグリティ

 の欠落の根本原因の包括的な記述

 データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGMP関連または

 薬の申請データに依然として影響を与えるかどうかを示すこと。

・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するための安定性

 プログラムへのロットの追加、医薬品の申請アクション、改善された苦情の

 モニタリングのような、患者を保護し、薬の品質を保証するためにとられた

 処置、または、これから取ろうとしている処置を述べた暫定的な手段

・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、手順、工程、

 方法、管理、システム、経営者の管理、人的資源(例:訓練、職員の改善)

 の強化を述べた長期的手段

・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告

 

CGMPコンサルタントの推奨

我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は、貴社の作業を評価し貴社が

CGMP要件を満たす手伝いをするために適格なコンサルタントを雇うことを強く

勧める。また我々は、貴社がFDAと共に貴社のコンプライアンス状態の解決を

達成しようとする前に、適格なコンサルタントが貴社のCGMP遵守に関し貴社の

全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・予防処置の完了と効果を

評価することを勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための

貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証

するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製品に関する違反の包括的なリストでもない。

貴社には、これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を

防止する責任がある。

もし貴社が貴社の製造所で生産される医薬品の供給に混乱を引き起こしそうな

アクションを検討しているならば、FDAが貴社の作業が法律に従うために最も効果的

な方法で働くために、FDACDERの医薬品不足スタッフにすぐに連絡をとることを

要求する。医薬品不足スタッフへの連絡は、貴社の医薬品製造の中断または休止を

報告する義務を果たすこともできる。これは、FDAが出来るだけ早く貴社の製品の

不足を防ぎ、貴社の製品に依存する患者の健康を守るために必要なアクションを

考えることを可能にする。

全ての違反を速やかに是正せよ。全ての違反に完全に対応され、我々が貴社のCGMP

の遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の

承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したこと

を確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/toyobo-co-ltd-614177-08192021

 

 

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まとめ

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いかがでしたでしょうか。

 

日本の製薬会社向けのウォーニングレターとなると、非常に気になるところです。

データ・インテグリティの不備は、単にデータの管理の話にとどまらず、品質と

密接に関係しているということをあらためて感じました。

 

無菌医薬品の中の微粒子混入といえば、今年の8月に異物混入のあった新型コロナ

ワクチンが日本国内で使用され、問題のロット及び混入リスクのあるロットの使用

が禁止になるという事案がありました。

この件で不安な思いをされた方もいらっしゃったのではないでしょうか。実は私も

異物混入リスクのあるロットを接種し、結構不安を感じました。

そのため、いつにも増して今回のウォーニングレターの内容が他人事とは思えま

せんでした。

パンデミック下ということもあってか輸入禁止等の措置はとられていませんが、

FDAは是非この企業に査察に行ってほしいと思ってしまいました。(FDAに査察に

行ってほしいと思うなんて滑稽ですが。。。)

 

 

☆次回は、11/1(月)に配信させていただきます。

 

 

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