ASTROM通信バックナンバー

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2020.04.01

【新型コロナウイルスの影響】ASTROM通信<191号>

 

~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

 

新型コロナウイルスの感染拡大が止まらない状況になってきてしまいましたが、皆様いかがお過ごし

でいらっしゃいますか。

今回は、新型コロナウイルスによる海外の規制当局への影響について見ていきたいと思います。

最後までお読みいただければ幸いです。

 

 

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2020.3.10 米国FDA コロナウイルス2019COVID-19)海外査察(改訂)

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今日、我々はCOVID-19の大流行に対応し、アメリカ国外におけるFDAの査察状況の最新情報を提供する。

慎重な考慮の結果、FDA4月までのほとんどの海外査察を即時に延期する。きわめて重要とみなされる

国外の査察は、ケースバイケースで検討されるだろう。

FDAのこの決定は、アメリカ政府職員の旅行を禁じるレベル4の渡航勧告、疾病対策センター(Centers

for Disease Control and Prevention)の渡航勧告、いくつかの国により海外の旅行客に課されている

アクセス制限、人事管理局のガイダンス、我々職員の健康と安全の重要性を含むたくさんの要素に基づ

いている。この行動をとる別の行動要因は、我々には海外の製造業者及び輸入された製品を、代替手段

を使って管理し続けることができる能力を持っているという自信である。

我々は、この行動が、製品の申請のレビュを含むFDAの責任にいかに影響を与える可能性があるかに

ついて気付いている。我々は非常に注意深く慎重に状況をモニタし、連邦政府全体と足並みをそろえ、

この大流行の潜在的な影響を和らげるつもりである。我々は、海外査察が実行可能になったらすぐに

再開する用意が出来ている。

FDAの規制下にある海外で製造された製品や製造業者を物理的に査察することが出来ない場合、我々は、

アメリカに輸入される製品の安全性を保障するために、過去に効果的であると証明された追加の方法を

使用する暫定的な手段をとる。これらには、アメリカへの安全でない製品が入ることの拒否、国境での

物理的な試験及び/または製品のサンプル、過去のコンプライアンスの履歴のレビュ、相互承認の一部と

して海外の政府からの情報共有の使用、オンサイトの医薬品の査察の代わりに機密保持契約と記録の提出

の要求を含む。例えば、中国での大流行の初期に、FDA規制対象製品の製造業者の現地査察を延期した

場合にこの権限を行使しはじめた。これは、適用される連邦の法律と規制への準拠と同様に、FDA

多方面の品質を保証するためにリスクベースのアプローチの一部である。

FDAは、規制要件をよく知らない初めての輸入業者、または、繰り返し法を避けて通ろうとする違反者

などの多様な供給業者から入ってくるFDA規制対象製品に関し、法的要求を違反してアメリカへ輸入され

ようとしている製品を対象に、アメリカの税関・国境警備局と一緒に働き続ける。FDAはアメリカ市場に

入ってきた特定の製品について高まった懸念事項に基づき、リスクベースの輸入審査手段(PREDICT)

を通じて、試験とサンプルの収集に重点的に取り組む能力がある。PREDICT審査は、COVID-19の大流行

中、必要に応じてリスクスコアを調整し続ける。我々は、港での取引や、貨物の目的地外着荷に目を

光らせ、国際郵便施設のような潜在的により高いリスクの現場の隅々まで出荷の監視を続ける。我々は

サンプルの試験が不合格になったか、または、その他の適用法律要件に違反する可能性のある製品の許可

を拒むことができる。

FDAがこの大流行と運用の影響を念入りに監視していることに、アメリカ人は安心できる。

我々が活発に疾病を診断し治療し予防する;サプライチェインの潜在的な不足や混乱に関して医薬品を

調査する;必要に応じてそれらの影響を軽減する助けをする; COVID-19の活動を止めるための手段の

施行を含む我々の公衆衛生の手段の全てを利用するという努力を促進するために、リーダシップチームは

直面している緊急の多数の問題について話し合うために毎日会合している。

この状態が続く間、我々は、この大流行との戦いの中で、連邦政府の対応努力を助けるために必要な

アプローチを評価し、調整し続けるつもりである。

アメリカの保健社会福祉省内の機関であるFDAは、人及び動物の医薬品、ヒト用のワクチンや他の生物学

的医薬品、医療機器の安全性、有効性、セキュリティを保証することにより、公衆衛生を守る。またFDA

は、我々国家の食料供給、化粧品、栄養補助食品、電子放射製品の安全性とセキュリティ、タバコ製品の

規制に責任を負っている。

出典:https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-disease-2019-covid-19-update-foreign-inspections?utm_campaign=031020_PR_Coronavirus%20%28COVID-19%29%20Update%3A%20Foreign%20Inspections&utm_medium=email&utm_source=Eloqua

 

 

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2020.3.18 米国FDA コロナウイルス2019COVID-19)国内査察(改訂)

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我々職員と彼らの家族の健康と安全を保護することは、FDAの最重要の懸念事項である。国家として

我々は、ウイルスの広がりを遅らせることを助け、COVID-19のパンデミックの曲線を平らにすること

を助けるために出来る全てのことをしなければならない。アメリカ人は、現在いよいよ我々を頼りに

している。我々は、アメリカ人の安全を守るために、FDAの重要な公衆衛生の使命を実施する全職員が

健康であり続けることを保証しなければならない。

ホワイトハウスのコロナウイルス対策本部と政府横断ガイダンスと足並みをそろえて、今週我々は、

全ての該当するFDA職員に在宅勤務を始めるよう指示した。これは、ラボの活動や輸入品のモニタリング

などの、ポータブルでない活動には適用できないが、我々は、食品・動物飼料・医薬品・生物学的製剤・

医療機器・タバコなどの全てのFDA規制対象製品に関する製造所の査察を含む多数の我々の活動を調整

し続けるつもりである。

今月初め、我々は、4月いっぱい、ほとんどの海外の製造所の査察を延期し、極めて重要とみなされる

アメリカ国外の査察は、この大流行が広がり続ける間は、ケースバイケースで検討すると発表した。

今日、我々は、我々職員と、国家レベルの契約のもとで政府機関のために査察を実施する人々の健康と

幸福のため、そして、訪問者についての業界の懸念により、全ての国内の定期的な製造所査察を一時的に

延期したことを発表している。これらは、リスク分析に基づいてFDAが伝統的に数年毎に実施する製造所

査察のことである。重要な事として、全ての国内の正当な理由がある査察業務は、きわめて重要であれ

ば、評価され開始される。我々は、FDA規制対象製品に関連する、自然災害、大流行、その他の公衆衛生

の緊急事態に対応し続ける。

私は、我々が、すべての人が毎日使用する製品の安全性と品質に完全な自信を持ち、FDAは規制する製品

の完全性を保証し続けるために全ての利用可能な権限を活用し続けることをアメリカの一般大衆に保証し

たい。

重要な事として、我々は、しばらくの間、公共の安全を危険にさらさず、企業とFDA職員の両方を守る査

察業務を実施するための追加の方法を判断している。これは、移動が許可されない場合、しばらくの

間、現地査察を実施するかわりに記録を評価することを含む。

実際、査察は、安定したFDA規制対象製品の安全性と品質を監視する多方面からのアプローチの1つである

が、査察は、品質に影響を与えるものではない。安全性と品質は企業が持つ必要があり、企業は、確実

に品質の高い製品を製造する根本の責任を負う。例えば、我々が規制する医薬品及び食品産業は、それら

の製造所について必ず報告をしなければいけない。また、食品の安全性の危険を減らす、または、取り除

くための予防的管理だけでなく、例えば、作業手順、製造、衛生、工程管理に付属するCGMPの要件を着実

に実行しなければならない。

我々の経験から、我々は、FDA規制対象企業が、サプライチェインの完全性を保証するための共通の責任

を理解し真価を認めることを信じている。また我々は、このパートナーシップを明確に示すために、この

時間に彼らとコミュニケーションをとり続けるつもりである。実際、前回の会計期間に、国内の全体の

違反率は5%程度だけだった。

FDAは、アメリカの患者と消費者のためにFDA規制対象製品の安全性と品質を監督するための全ての入手

可能な手段を使用することを約束し続ける。この状態が続く間、我々は、必要なアプローチを評価し、

調整を続けるつもりである。また、我々は、いかなる延期された査察も、実現可能になったらすぐに再開

する準備ができている。

アメリカの保健社会福祉省内の機関であるFDAは、人及び動物の医薬品、ヒト用のワクチンや他の生物学

的医薬品、医療機器の安全性、有効性、セキュリティを保証することにより、公衆衛生を守る。またFDA

は、我々国家の食料供給、化粧品、栄養補助食品、電子放射製品の安全性とセキュリティ、タバコ製品の

規制に責任を負っている。

出典:https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-focuses-safety-regulated-products-while-scaling-back-domestic?utm_campaign=031820_PR_Coronavirus%20%28COVID-19%29%20Update%3A%20FDA%20Focuses%20on%20Safety%20of%20Regulated%20Products&utm_medium=email&utm_source=Eloqua

 

 

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2020.3.19 TGA 海外のGMP査察とQMS監査の延期について

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オーストラリア政府の最新の旅行制限に協調し、オーストラリアの医薬品局(TGA)は、次の通知まで、

全ての海外のGMP査察とQMS監査を中断した。

海外の製造業者がGMPQMS要件を満たしていることを保証する我々の責任に加えて、我々には、これら

の遅れの影響を受けたスポンサーに透明な情報提供する必要性も気に留めている。GMP査察の中止にすぐ

に影響されるスポンサーには、該当する場合は連絡がとられ、存在するGMP許可の妥当性の維持について

アドバイスがされている。

現在、国内の査察と監査については影響がない。しかし、我々は、状況を監視し続けていて、この状態に

変化があれば適時最新情報を提供する予定である。

出典:https://www.tga.gov.au/media-release/tga-suspends-overseas-gmp-inspections-and-qms-audits-until-further-notice

 

 

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2020.3.29 EMA ニトロソアミン不純物のリスクアセスメントの締切の延長

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欧州医薬品庁(EMA)は、ニトロソアミン不純物または(交叉)汚染の存在に関して全てのヒト用医薬品

に存在しているリスクのリスクアセスメントに関する提出期限が2020101日に延長される予定である

と発表した。発表は2020326日に計画されていた、もともとの締切の1日前に発表された。これは、

全ての企業の、製造工程のレビュと必要なリスクアセスメントの実施の時間の延長につながる。

この措置が与えられた理由は、COVID 19のパンデミックと戦う立場での制限の挑戦とインパクトである。

補足:2018年に、サルタン系の医薬品で発ガン性物質であるニトロソジメチルアミンを含むニトロソアミン

不純物がみつかったことが発端となって、ニトロソアミン不純物のリスクアセスメントが行われていました。

出典:https://www.gmp-publishing.com/content/en/gmp-news/news-about-gmp-cgmp/d/extended-deadline-for-risk-assessment-of-nitrosamine-impurities

 

 

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まとめ

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新型コロナウイルスの感染拡大に伴い、海外規制当局の査察が続々と中止になっています。

FDAの記事からは、査察を中止しても公衆衛生には問題がないと宣言し、アメリカ国民を安心させよう

とする意図が伝わってきます。

 

海外からの原薬供給が滞っているうえに、外出禁止措置が取られて国内の移動すらままならない状況

なので、査察の中止は当然のことと言えますが、医薬品の品質への影響が気になるところです。

 

私たちも、どうしても浮足立って業務への集中がしづらい状況ではありますが、このような時期だから

こそ気を引き締め、今出来ることを着実に行っていきたいものです。

 

 

☆次回は、4/15(水)に配信させていただきます。

 

 

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【発行責任者】

株式会社プロス

ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2020.03.15

【PIC/Sドラフト:変更管理関連のPQS評価】ASTROM通信<190号>

 

~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは
ASTROM
通信担当の橋本奈央子です。

 

WHOが新型コロナウイルスのパンデミックを宣言し、国内でも、時差出勤・在宅勤務・小中高一斉休校等これまで経験したことのない事態が発生していますが、皆様いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

今回は、20191128日にPIC/Sが発表した、“リスクベースの変更管理との関連で、PQS(医薬品品質システム)の効果の評価・実証方法の提言”のドラフト(PI-054-1(Draft 1))について見ていきたいと

思います。

最後までお読みいただければ幸いです。

 

 

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“リスクベースの変更管理との関連で、PQSの効果の評価・実証方法の提言”のドラフト

(PI-054-1(Draft 1))
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※1章 文書履歴、2章 序論 省略

3章 目的

3.1 この文書の目的は、リスクベースの変更管理との関連で、PQS(医薬品品質システム:Pharmaceutical Quality System)の効果を評価し実証する指針を提供することにある。

  これは、PIC/S GMPガイドラインが企業に対し、PQSの効果を示し、変更管理活動にQRM(品質リスクマネジメント)の原則の適用を求めていることによる。

 

3.2  PIC/S GMPガイドライン1章では、PQSの効果と計画された変更に関し、以下のように述べていることに注意したほうがいい。

  ●原則

GMPQRMを取り入れ、包括的に設計され、正しく実装されたPQSがあるはずである。それは

完全に文書化され、その効果がモニタされているはずである。

  ●1.3

   システムの効果は、通常は、現場レベルで実証される。

  ●1.5

   経営層は効果的なPQSが実施されていることを保証する最終的な責任を持つ。

  ●1.4(xii)章 

   計画された変更の予想される評価と実施前の承認のための取り決めがされていなければならない。

 

3.3 変更管理に関連しPIC/S GMPガイドラインのAnnex15は以下のことを述べている。

  ●11.1

   変更管理は、ナレッジ管理の重要部分であり、医薬品品質システムの中で管理されるべきであ

る。

  ●11.4

品質リスクマネジメントが、計画された変更の評価、必要なプロセスバリデーション、検証または、再適格性評価の取り組みを計画するために使用されるべきである。

  ●11.7

   変更の効果の評価が実施されるべきである。

 

3.4 この文書の5章のガイダンスは、以下の点に対応している:

  ●リスクベースの変更提案に含まれている可能性がある重要な要素

  ●変更提案を行った医薬品製造業者による、変更提案のリスク視点からのアセスメント

その厳しさ、取り組み、文書作成は、リスクのレベルに釣り合っていて、変更による製品品質、安全性、効能、他の製品、工程、システムに対する潜在的なリスクと利点を適切に評価したリスクアセスメントを行っていること

●リスクレベルに基づく、医薬品製造業者による変更のカテゴリ化

●リスクアセスメントの結果と割り当てられたリスクレベルが、変更計画、優先順位付け、実施とそのタイムラインをコントロールするような変更の計画と実施の役割

  ●医薬品製造業者における変更のレビュと効果のアセスメント

変更が意図した目的と事前に定義した効果の基準を満たすかという観点で、残りのリスクが評価され、許容可能なレベルになるよう管理され、管理状態の維持を保証するために変更が継続的なモニタリングシステムによってモニタされていること

 

3.5 5章以下で立案されているガイダンスの製薬会社による適用は、リスクベースの変更管理に関連して、企業で、PQSの効果のエビデンスを提供することが検討されている。もし、そのようなリスクベースの変更管理システムが企業のPQSにあるならば、よりよい品質と製造能力、継続的な改善とイノベーションはもちろん、製品品質、患者の安全性に対する迅速なリスク管理にもつながるはずである。

 

3.6 前述のPIC/S GMPの要求の文脈だけでなく、効果的なPQSがあること(Appendix 1参照)を示したようなリスクベースの管理を述べたICH Q10の文脈も重要である。このガイダンスは、変更管理の承認後に関して、現在ICHで開発中のICH Q12のガイドラインの原則やコンセプトの実施をサポートするのにも有効かもしれない。

 

3.7 この提言とこのガイダンスで見込まれる利点の背景に関するより多くの情報は、PIC/S Concept Note PS/INF 88/2019(https://picscheme.org/en/publications)で提供されている。

 

4章 範囲

この文書は、医薬品と原薬の製造業者のGMP査察に適用される。

 

5章 リスクベースの変更管理との関連でPQSの効果の評価と/または実証のガイダンス

―以下のチェックリストはこの評価のために使えるツールである。

5.1 変更提案―いつ変更が必要かの判断

  □ 変更のトリガと、それに関連するエビデンスが明確に文書化されている。

    変更を引き起こすライフサイクルのファクタは以下のものを含む:

    ・装置や設備のアップグレード

    ・原材料の改善

    ・製造の能力と(ばらつきを減らし、生産量を向上するため等の)一貫性の改善

    ・生産能力の増強

    ・品質問題の是正

    ・逸脱、苦情/有害事象、是正処置・予防処置(CAPA)、製品品質レビュ、運用レビュ、マネジ

     メントレビュ、新しい法規制、適合性のギャップ

    ・イノベーションの実装または継続的な改善構想

  □ 提案された変更の目標、範囲、期待される結果、予想される利点が文書化されている。

  □ 提案された変更の、他の製品、工程、システム、製造所への潜在的な影響が評価され、論理的根

拠が文書化されている。

  □ 変更提案の作成と承認に、関連する専門家や利害関係者(例:さまざまなSME(主題専門家:Subject Matter Expert)、特定の部署)が関わっている。

  □ 保留中/承認された提案書類や規制上の義務に対処されている。

  □ システムは、変更がタイムリーに提案され、提案された変更が正式に評価され、提案の受理/

下が文書化されていることを保証している。却下された変更提案に関し、システムは、それらの却下の論理的根拠が文書化され、継続するリスクが適切に管理されていることを保証している。

 

5.2 変更のリスクアセスメント

  変更は通常は、変更管理システムの中で影響評価がされている。しかし、提案された変更に関する影響評価は、リスクアセスメントのように包括的でないことがしばしばある。影響評価は、変更を進めるために提案された変更を分類し、それらの影響等を判断する。しかし、提案された変更に発生するかもしれない問題にいつも完全に対処しているわけではない。また、現在の製品や工程の知識、管理戦略、製品ライフサイクルの状況のもとで、改善できることにしばしば対処していない。

  そのために、変更に関する体系的なリスクアセスメントが実施されるべきであり、可能であれば、変更は製品の品質リスクと/または患者の安全上の危険を減らすべきである。少なくとも、変更は、現在のレベルを超えてリスクを増やすべきでないし、工程のばらつきが起こる可能性があってはならない。

  変更管理システムは、下記のポイントを考慮し、変更に関する科学とナレッジベースのリスクアセスメントが実施され、文書化されていることを保証する:

   厳しさ、取り組み(例:試験、バリデーション、レビュ)と文書化がリスクのレベルに一致している。

   リスクアセスメントが、変更による、製品品質、安全性、有効性に対する潜在的なリスクと利点を評価している。

   リスクアセスメントが、他の製品、工程、システムに対する潜在的なリスクと利点を評価している。

   リスクアセスメントが現在のリスク管理及び必要とされるリスク管理を特定し文書化している。

   現在の製品と工程の知識を使って、変更とそれらのリスクが評価されている。適切なデータと情報がそれらのリスクアセスメントを裏付けるために使用(または、必要であれば生成)されている。

   変更の分類が適切でリスクのレベルに基づいている。

 

5.3 変更の計画と実施

  □ リスクアセスメントの結果と、割り当てられたリスクレベルが変更の計画、優先順位付け、実施

とそれらのタイムラインを決定している。

   許容基準や変更の効果の基準はもちろん、変更を裏付けるデータが、変更計画の中で予め定義されている。これらは、リスク管理の定量的な評価を助けるための継続的なプロセスバリデーション(CPV)や、統計的な評価(例:CpK/PpK)等を含んでいる。

   現在のリスク(変更が実施されるまで)と、変更の過程で一時的にもたらされるリスクが適切に評価されている。

   現在の状況(変更が実施されるまで)と関連するリスクをモニタし、リスクを軽減するために、暫定的な管理(短期的処置)がタイムリーに特定され実施されている。

   発見されたリスク管理の方法がタイムリーに適切に実施されている。

   システムは、変更の実施を進めるための承認が文書化されていることを保証している。

   変更が実施された後、関連するリスクアセスメントがレビュされ、改訂されている。

   妥当と判断された場合は、関連するタイムリーな改訂が文書にされている。

(例:年次報告は関連する全ての変更を含んでいなければならない)

 

5.4 変更のレビュと有効性

●変更の完了前

   変更が、意図した目的と予め定義された有効性の基準を満たしている。それらの基準からのいかなる逸脱も適切に評価/承認され、管理/妥当である根拠が示されている。可能であれば定量的なデータが、変更の有効性(例:統計的な信頼度と範囲)を客観的に判断するために活用されている。

   品質リスクマネジメント活動の一環として、残存リスクが評価され、許容可能なレベルまで管理され、適切な手順の適応と管理が実施されている。

   変更の結果として生じた意図しない結果やリスクは評価され、文書化され、承認され、適切に処理され、予め定義されたモニタリングの時間枠の対象となっている。

 

 ●変更管理前または変更完了後

  □ 必要とされる実施後のアクション(予め定義された許容基準からの逸脱と/またはCAPAを含む)が特定され、適切に完了している。

  □ 有効性のアセスメント後に、関連するリスクアセスメントが更新されている。

    それらのリスクアセスメントに起因する新しい製品/工程の知識は、品質及び作業の文書(例:SOP、報告書、製品管理戦略文書等)に保存されている。

   管理状態の維持を保証するために、変更は継続的なモニタリングシステムによって監視されていて、学んだ教訓が保存され、共有され伝えられている。

 

5.5 結論

上記ガイダンスの適用には、効果的で科学的なリスクベースの変更管理システムの十分なエビデンス

を提供しなければいけない。それは、可能であれば、製品品質と患者の安全性のリスクの適切でタイ

ムリーな管理を通じて、よりよい品質性能、製造実績、継続的な改善とイノベーションを保証するた

めのリスク軽減につながらなければならない。

 

 

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まとめ
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この文書は、医薬品及び原薬製造業者に対するGMP査察官向けに作られた、リスクベースの変更管理に関連して医薬品品質システムが効果的に運用されているかを評価するためのガイダンスのドラフトで、正式版の適用はまだ先の話となります。

 

ドラフトというだけあって、わかりづらい部分もあるのですが、5章は、リスクベースで変更管理が正しく行われているかを評価するためのチェックリストとして利用できそうです。

 

変更というと、どうしても、変更前後の状態に注目しがちですが、5.3章で変更の過程(変更の実施中)のリスクにも注目している点が参考になります。

 

次回は、4/1(水)に配信させていただきます。

2020.03.01

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<189号>

 

~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは
ASTROM
通信担当の橋本奈央子です。

 

新型コロナウイルスの感染が広がっていますが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

 

今回もFDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から出されたウォーニングレター(2)について見ていきたいと思います。

最後までお読みいただければ幸いです。

 

 

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最近のウォーニングレターの概要  
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名です。
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WL:320-20-10

オーストラリアの製造所の査察(2019/5/202019/5/24)でみつかった医薬品製造における重大なCGMP違反に関する2019/12/5付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社は、権限のある職員のみが製造指図書原本及びその他の記録の変更を行えることを保証するために、

コンピュータ及び関連システムの適切な管理を実施することを怠った。

<指摘1詳細>

貴社は、局所用OTC医薬品XXの製造を契約している。貴社は、出荷前に製品を試験するために使用さ

れているガス・クロマトグラフィ(GC)の機器の十分な管理が欠けていた。特に貴社は、Empowerクロマ

トグラフィソフトウエアデータシステムを使って日常の分析試験を行っている分析者に管理者の特権を与

えていた。

貴社の医薬品に関連し、Empowerクロマトグラフィソフトウエアの監査証跡のレビュ中、我々査察官は、

貴社が201710月以来、100件以上の試験結果を削除したことを発見した。また、貴社は同じ期間に調

査をせずに100件以上のサンプルの試験を中断した。

貴社の品質システムは、貴社が製造した医薬品の安全性、効能、品質を裏付けるためのデータの精確性と

完全性を保証していない。完全で精確なレコードなしに、貴社は出荷判定、製品の安定性、及びその他の

継続的な品質の保証の基本となる事に関する適切な判断を保証できない。

貴社は回答で、分析者がデータの削除の意味を理解していないことと、貴社のデータ・インテグリティの

教育の欠如に原因があることを認めた。また貴社は、標準操作手順(SOP)の中に監査証跡の定期的な

レビュがなかったと述べた。

貴社は、手順の改訂には、ユーザの管理、管理者特権の割り当て、管理者権限を使える場合の状況のガイ

ダンスを含めるだろうと述べた。しかし、貴社が改訂した手順はまだ、分析者が通常の分析とは分けたフ

ォルダ内に保持する意図の “試験的な作業”を実施することを許している。

これは受け入れられない手順である。医薬品のサンプルの分析から得られる全てのデータは、保持されレ

ビュされることが絶対不可欠である。

貴社は以前に削除されたデータと中断されたサンプルの試験を調査することを約束した。貴社はこの調査

の結果により、さらなるアクションをとるつもりであるとも述べたが、貴社の回答は不十分である。貴社

は、品質への影響がないことを保証するため、または、貴社の試験室で生成された全てのデータのより広

範囲のレビュをすることに責任を持つために、アメリカ市場に販売された製品の全てのロットに関する

GCデータを評価しなかった。貴社の回答は、これに限定されないが、品質管理データの削除につながっ

た行動や判断の発端の評価を含む独立したレビュに欠けている。

貴社は、貴社の将来のデータ・インテグリティの問題を防ぐための改善と経営層の監督の範囲の詳細を提

供しなかった。この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。

・貴社の試験の活動、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント

 このレビュに基づき、貴社の試験システムの効果を改善し評価するための詳細な計画を提出せよ。

・貴社の品質部門が効果的に機能するために権限とリソースが与えられていることを保証するための包括

的なアセスメントと改善の計画

 そのアセスメントには、これに限定されないが、以下のことも含めるべきである。

 〇貴社で使用されている手順が安定していて適切であるかどうかの判断

 〇適切な手順の順守を評価するための貴社の作業全体の品質部門の監督の体制

 〇品質部門がロットの処遇を判断する前の各ロットの完全な最終のレビュとそれに関連した情報

 〇全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための品質部門の監督の調査の承認及び他の全ての職務からの解放

 〇これに限定されないが、新たに発生した製造/品質の問題に積極的に取り組み、継続した管理状態を保証するためのタイムリーなリソースの提供を含んだ、トップの経営層がいかに品質保証と信頼できる作業をサポートするかについても述べよ。

・コンピュータシステムの性能と安全性の包括的で独立したアセスメント

 設計、管理の中の脆弱性を確認するレポートと、以下の要素に取り組む試験室の各コンピュータシステ

ムの詳細な是正処置・予防処置の計画

 〇貴社の試験室で使用される全てのハードウエア(スタンドアロンとネットワークの両方)とソフトウエアのリスト

 〇これに限定されないが、構成設定、管理者の権限、パスワードの管理、監査証跡の機能と、各システムの実装の状態、適格性評価/バリデーションの状態、逸脱の履歴、バックアップの機能、ネットワーク要件、データの記録の完全性、使用目的に関する現在のハードウエア/ソフトウエアの適合性、変更管理、管理者の監督を含む、これら全てのコンピュータシステムの性能と安全性に関する脆弱性の特定と評価

 〇各システムのユーザの権限に関する詳細

  *試験室のコンピュータシステムへのアクセス権を持つ全ての職員の役割と関連する権限を述べよ。

   また、組織的な所属、責任と肩書を提出せよ。管理者権限を持つ全ての職員を明確に述べよ。

  *ラボの試験に関連する貴社の職員について、管理者の権限からの分離をいかに保証するかを十分に

述べよ。管理者権限を持つことを許された全ての職員の役割に関し、特権の範囲とタイプを明確

に述べよ。 

 〇ユニークなユーザ名とパスワードが使用されているかどうかを判断するために各システムを評価せよ。

 〇監査証跡、データ削除の禁止、結果の変更に特に重点を置いた、コンピュータとデータガバナンスに関するポリシーと手順を評価せよ。貴社がデータの削除と、文書化されていない/不適切なデータの修正をいかに防ぐかを明確に述べよ。また、オリジナルのデータと情報が常に保存されていることをいかに保証するかにつても述べよ。監査証跡のレビュの手順を提出せよ。

 〇全ての試験システムのデータの保持とバックアップに関する要件を提出せよ。

 〇全ての品質管理試験が分析者により実施され、分離された権限のある個人(例:ラボの管理者)による二番目のレビュを受けることを貴社がいかに保証するかを述べよ。関連する手順を提出せよ。

 〇CAPAの計画を実施しながら、信頼できる性能と安全性を保障するための貴社の内部の管理についてまとめよ。

 

●指摘2

貴社は、貴社が製造した製品が、それが持つとされる同一性、濃度、品質、純度を持つことを保証するた

めに設計された製造と工程管理に関する文書化された手順を制定することを怠った。

<指摘2詳細>

貴社は、貴社の製品を製造するために使用されるXXのような装置の適格性評価をしていなかった。さら

に貴社は、バッチレコードの中で、製造中の各段階で使用されるXXXXを記録していなかった。

医薬品のバッチレコードは、XXXXにおける成分のXXを必要とするが、貴社のXXXXの値を保証せ

ず、XXの保証もせず、代わりに、XXによりXXの範囲XXからXXの最大値XXに一致していると示した。

貴社は回答の中で、装置が意図した使用に適合していることを示すために、タンクXXXXの適格性を評

価をするつもりであると述べた。特に貴社は、タンクXXXXを正確にセット出来ることを保証するた

めにXXの適格性を評価する計画をしている。貴社は、過去のプロセスバリデーションの研究を使用する

ことにより、XXの値の適格性を評価した。

貴社は回答の中で、異なる目盛りの設定でスピードを決定したと述べ、装置が意図した使用に適している

ことを保証するために適格性の検証を実施するつもりであると述べた。貴社の回答は不十分である。貴社

は、もしXXが、プロセスバリデーション中に定められたXXの値で機能しなかった場合の品質(例:XX)

の潜在的な影響を評価していなかった。過去に販売されたロットが、意図した使用に適し、適格性の評価

された装置で製造されたという保証はない。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。

・貴社の製造及び包装工程が適切な製造基準とパラメータを満たすような、データ駆動型のばらつきを特

定し管理する科学的に合理的な適格性評価プログラム

 プログラムはこれに限定されないが、装置の意図した目的への適合性の評価、投入原料の品質の保証、

各製造工程のステップと管理の能力と信頼性の判断を含むべきである。

・既に販売された貴社の医薬品のアセスメント

 販売された全ての製品で確認された製品の品質リスクに対応するための貴社の計画を提出せよ。

 

●指摘3

貴社は、成分・製品が、同一性、濃度、純度の規格を満たすことを保証するために設計された科学的に

合理的で適切な規格、標準、サンプリング計画、試験手順を含む試験室の管理方法を制定することを怠っ

た。

<指摘3詳細>

貴社は、XXに関する分析の計算を行うために使用されたExcelのスプレッドシートをバリデートするこ

とを怠った。貴社の手順には、計算シートをいかにチェックし手動で検証するかについてのガイダンスが

欠けていた。査察中、我々査察官は、スプレー度シート内に計算エラーを発見した。内部標準のピークエ

リアの平均に関する不正確な式が使われていた。

記録された関連する分析結果が信頼出来て精確である保証はない。

貴社は回答の中で、過去に正しい手順を使って市場にある製品を回顧的に試験していたと述べたうえで、

バリデーションの範囲の中に、スプレッドシートが含まれていることを保証するために、バリデーショ

ン・マスタ・プランを改訂するつもりであると述べた。貴社は、ファイルを偶然の変更から守るだけでな

く、スプレッドシードのバリデーションのアプローチについて詳細に述べた新しい手順を作った。また

貴社は、ロットXXに関する全てのExcelのスプレッドシートの計算は回顧的にレビュされたと述べた。

レビュ中、貴社は、Excelのスプレッドシート内に別のエラーを発見した。ロットXXXXに関する分析

試験結果は有効なピークエリアの書き写し入力エラーにより不正確だった。貴社は新しいスプレッドシー

トを使い、正しい有効なピークエリアの入力をした。結果は再計算され、その最終結果が報告された。

製品は、再計算された試験結果も規格内にあったのだが、正しくない計算を使った試験結果と一緒に既

にリリースされていた。貴社はスプレッドシートがバリデートされるまで計算を手動でチェックすると約

束していた。

貴社は、分析の計算をし、最終のロットリリースのために報告された結果を判断するためのEXCELのスプレッドシートを信頼していた。貴社のコンピュータ化システムは満足のいくように機能を果たさなければいけない。しかも、貴社は継続的で適切なシステムの動作を保証するために文書化されたプログラムを制定しなければならない。

貴社の回答は不十分である。貴社は、重要なCGMPの機能に関し、バリデートされておらず、安全でないスプレッドシートから得られるデータを使用することの潜在的な影響を完全に評価していなかった。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。

・貴社の試験室の活動、手順、方法、装置、分析者の能力の包括的なレビュ

 レビュに基づき、貴社の試験システムを改善するための詳細なCAPAの計画を提出せよ。貴社の計画

は、実施されるCAPAの計画の効果を評価するために貴社が使用するつもりの手順を含めるべきで

ある。

・文書化の手順が不十分な箇所を判断するために、貴社の製造及び試験の作業全体で使用される文書化シ

ステムの完全なアセスメント

 貴社が作業を通して、帰属可能・判読可能・完結した原本性のある正確で同時に作成した記録を保持す

ることを保証するために、貴社の文書化の手順を包括的に改善する詳細な是正処置・予防処置(CAPA)

計画を含めよ。

 

●受託業者としての責任

医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、多くの医薬品製造業者が、製造設備、試

験機関、包装、ラベル貼りのように、独立した受託業者を使用していることを知っている。FDAは受託業

者を製造業者の延長としてみなす。

貴社はプロダクトオーナーとの契約の有無に関わらず、受託製造所として、貴社が製造する医薬品の品質

に責任がある。貴社には、医薬品が安全性、同一性、濃度、品質、純度に関し、FD&C Act

501(a)(2)(B)に従って製造されていることを保証する必要がある。FDAのガイダンス文書Contract

Manufacturing Arrangements for Drugs : Quality Agreementsを見よ。

 

●データ・インテグリティの改善

貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの精確性・完全性を適切に保証していない。CGMPを遵守したデータ・インテグリティの手順を制定して遵守するためのガイダンスとして、FDAのガイダンス文書Data Integrity and Compliance With Drug CGMPを見よ。

我々は、貴社が貴社の作業を監査しFDAの要件を満たす手伝いをするためのコンサルタントを雇っていることを知っている。この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。

A.アメリカ市場に販売された医薬品のデータのレビュ結果を含む、データの記録と報告の不正確性の範囲の包括的な調査

  貴社のデータ・インテグリティの欠落の範囲と根本原因の詳細な記述を含めよ。

B.貴社の医薬品の品質において発見された不具合の潜在的な影響に関する現在のリスクアセスメント

  貴社のアセスメントには、データ・インテグリティの欠落の影響を受けた医薬品の出荷により患者に引き起こされるリスクの分析と、継続的な作業により引き起こされるリスクの分析を含めるべきである。

C.グローバルな是正処置・予防処置の計画の詳細を含む、貴社のマネジメント戦略

  詳細な是正処置の計画には、貴社が微生物及び分析のデータ、製造記録、FDAに提出する全てのデータを含む貴社によって生成される全てのデータの信頼性と完結性を、貴社がいかに保証するつもりかを述べるべきである。

  

●グリセリンを含む製品

貴社の医薬品XXはグリセリンを含む。ジエチレン・グリコール(DEG)で汚染されたグリセリンの使用は、

世界中の人にさまざまで多大な被害をもたらす可能性のある中毒事件を引き起こす。

グリセリンを含む医薬品を製造する場合、貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするためのFDAのガイダン

ス文書Testing of Glycerin for Diethylene Glycolを見よ。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。

・貴社の医薬品を製造するために使用される全てのグリセリンのロットの保管サンプルの中のDEGEG

 に関する試験結果

・アメリカ市場にある、使用期限内のグリセリンを含む医薬品の完全なリスクアセスメント

 迅速に是正処置・予防処理をとり、供給者の適切な選択、継続的のサプライチェインの精査、適切な入

荷ロットの管理を保証するための貴社の今後のアクションの詳細を述べよ。

 

●未承認新薬の違反

“Thursday Plantation Tea Tree Antiseptic Cream”は、病気の診断、治療、緩和、手当、予防を意図

していて、かつ/または、体の構造や機能に影響を与えることを意図しているので“医薬品”にあたる

が、OTCTFMTentative Final Monograph)で提案された状態でないし、臨床試験の記録がないし、ア

メリカ市場内で類似のOTC医薬品で市販されていることを知らない。

“Thursday Plantation Tea Tree Antiseptic Cream”は、科学的専門家の間で安全で効果があると認め

られていないので“新薬”であり、“新薬”はFDAに承認された申請がなければ州際通商の対象にはなら

ないので、販売が禁止されている。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。

貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品製造業者としてのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/tismor-health-and-wellness-pty-limited-588104-12052019

 

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WL:320-20-12

アメリカの会社の運営と監督のもとで医薬品を製造しているメキシコの製造所の査察(2019/7/82019/7/12)でみつかった医薬品製造における重大なCGMP違反に関し、アメリカの会社に出された2019/12/13付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社は、ロットが既に出荷されたかに関わらず、説明のつかない食い違いや規格を満たさないロットまた

はその成分の徹底的な調査を行うことを怠った。

<指摘1詳細>

貴社は、XX CFU/gと同等の高い結果を含み、不合格にしたOTC医薬品XXXX個のロットの規格外

(OOS)の微生物汚染について適切に調査しなかった。しかし一方で、貴社は年次製品レビュの中にこれ

らのOOSの結果を記録した。貴社は、アメリカ市場向けに製造する製品において、再発もしくは微生物汚

染を防ぐために適切な調査をすることを怠った。

我々は、貴社の医薬品の微生物試験は、貴社の契約試験施設により、“修正されたUSP61”と記載されて

いることにも気付いている。貴社の医薬品の微生物試験の文書化された手順は、アメリカ薬局方

(USP)<61>章で定義した微生物試験に関する培養パラメータXXでサンプルの総生菌数に関する培養を指定

しているが、それは貴社の実際の手順と異なっている。医薬品の各ロットが、微生物の品質規格に一致す

るか判断するために適切に試験されることは絶対不可欠である。

貴社は回答の中で、“エラー、OOS、不合格の製品の調査を完全にとらえるために”文書化された手順を

制定するつもりであると述べた。さらに貴社は、“全てのOOSと不合格の製品”を調査すると述べた。

貴社の回答は不十分である。貴社は微生物汚染の源の調査の詳細情報について提出を怠った。また貴社は

微生物汚染により品質が損なわれているかもしれない、既に出荷された製品のロットの対処をしなかっ

た。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。

・逸脱、食い違い、苦情、OOSの結果、不具合に関する総合的なシステムの包括的なアセスメント

 このシステムを改善するための詳細なアクションプランを提出せよ。貴社のアクションプランには、こ

れに限定されないが、調査の能力、範囲の決定、根本原因の評価、是正処置・予防処置(CAPA)の効

果、品質部門の監督、文書化された手順の大幅な改善を含むべきである。また、調査の全ての段階が適

切に実施されていることを貴社がいかに保証するつもりか述べよ。

・総菌数または好ましくない微生物のみつかった全てのロットの完全な調査

 改善された調査は、汚染のもっともありうる根本原因の調査結果を明記すべきである。調査に応じて貴

社がとろうとしている顧客への通知や製品の回収を含むアクションを明記せよ。

・貴社の各医薬品のロットの微生物の出荷基準(すなわち、総菌数、好ましくない微生物を検知するため

のバイオバーデンの確認)

・製品のバイオバーデンの回収や、微生物が製品の意図した使用に関して好ましくないかどうかの判断

や、薬の投与経路、患者(すなわち消費者)の個体数の判断ができるUSP<61><62>に従った微生物試

験の方法

・ロットの処遇の最終判断をする前に、最終製品の規格に一致することを保証するために適格性な方法を

使って各ロットの試験をするという約束

・微生物のコントロールと汚染の防止に重点を置いた貴社の製造作業の包括的なアセスメント

 

●指摘2

貴社は、医薬品の各ロットの製造、加工、包装、保持の各重要なステップの完了の文書化を含む製造指図

記録を作成することを怠った。

<指摘2詳細>

貴社のバッチレコードは、これに限定されないが、充填作業の重要なステップの確認、医薬品製造の重要

な各ステップを行った職員を含む製造の詳細な情報を含んでいない。この文書は、製造工程が一貫して進

められ、再現可能であることを証明するために必要である。

貴社は回答の中で、以下の情報を提供せよ。

・重要でバリデートされている各ステップを完全に記録していることを示すための貴社の医薬品に関す

る製造指図記録

・文書化手順が不十分かどうかを判断するための貴社の製造作業全体で使用されている文書化システムの

完全なアセスメント

 貴社が作業を通して、帰属可能・判読可能・完結した原本性のある正確で同時に作成した記録を保持す

ることを保証するために、貴社の文書化の手順を包括的に改善する詳細な是正処置・予防処置(CAPA)

計画を含めよ。

 

●指摘3

貴社は、装置の洗浄とメンテナンスに関する文書化された手順を制定することを怠った。

貴社は共有装置を使ってさまざまな医薬品を充填し包装する。貴社は、貴社の医薬品が同じ装置で製造さ

れた他の医薬品によって汚染されていないことを保証するために洗浄手順を適切にバリデートしていなか

った。

貴社は回答の中で、XXに関する作業、保持、洗浄の手順を改訂し、洗浄バリデーションの検証のチェッ

クリストを作成するつもりであると述べた。

貴社は、潜在的な交叉汚染のリスクと、その製品品質への影響と、この共有装置で製造された医薬品の販

売されたロットを評価することを怠ったので、貴社の回答は不十分である。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。

・貴社の製造作業のワーストケースとして特定される状態を組み込むことに特に重点を置いた洗浄バリデ

ーションプログラムの改善

 改善には、これに限定されないが、全てのワーストケースの特定と評価を含めるべきである。

*高い毒性を持つ医薬品

 *高い有効性を持つ医薬品

 *洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品

 *洗浄を難しくする特性を持った医薬品

 *洗浄を最も難しくする部分の拭き取り場所

 *洗浄前の最大保留時間

加えて、新しい製造装置または新しい製品の導入前に、貴社の変更管理システムでとられるべき手順を

述べよ。

・製品、工程、装置に関する洗浄手順を確認しバリデートするため適切なプログラムが整っていることを

保証する改訂されたSOPのサマリ

 

CGMPコンサルタントの推奨

貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR

211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また、我々は、

適格性のあるコンサルタントが、貴社の全ての作業のCGMP順守について包括的な監査を実施し、貴社が

実施してきた全ての是正処置・予防処置の完了と効果を評価することを勧める。

貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経

営陣には、全ての不備とシステムの欠陥を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。

貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品製造業者としてのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/baja-fur-sa-de-cv-590791-12132019

 

 

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
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いかがでしたでしょうか。

 

2つ目のウォーニングレターの製造指図記録が適切に作られていないというのは、ありえない内容かと思いますが、1つ目のウォーニングレターの

・監査証跡の定期的なレビュがない

Excelのスプレッドシートがバリデートされていない

という指摘は、非常に身近な内容だと思います。

どこの会社様でも、複数のシステムやExcelのスプレッドシートをお使いだと思いますので、この機会に是非、それらの管理について不備がないかを確認していただければと思います。

 

次回は、3/15(日)に配信させていただきます。

 

 

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インターフェックス大阪について

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2020226日~228日のインターフェックス大阪ですが、最終日は新型肺炎の状況を考慮し、出展を急遽中止させていただきました。弊社ブースにお立ち寄りいただきました方には心よりお詫び申し上げます。

また、26日、27日も、ブースの説明員を減らして出展させていただいていたため、十分なご対応ができず

申し訳ございませんでした。

2020.02.15

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<188号>

 

~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

 

新型肺炎が気がかりですが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

 

今回もFDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から出されたウォーニングレター(2)について見ていきたいと

思います。

最後までお読みいただければ幸いです。

 

 

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最近のウォーニングレターの概要  

注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名です。

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WL:320-20-14

トリニーダド・トバゴの製造所の査察(2019/5/272019/5/31)でみつかった医薬品製造における重大な

CGMP違反に関する2019/12/19付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社は各成分のサンプルについて、同一性と純度、濃度、品質に関する全ての文書化された規格に一致する

ことを試験するのを怠った。また貴社は、適切な間隔で、供給者の成分の分析の信頼性をバリデートし

証明することも怠った。

<指摘1詳細>

貴社は、入荷した原料の同一性、純度、濃度、その他の品質特性について試験することを怠った。特に、

XXに関し、USP(アメリカ薬局方)モノグラフに記載もされている同一性の試験を実施することを怠った。

さらに貴社は、XXに関し、USPモノグラフにも記載されている不純物試験を実施することを怠った。貴社

は、適切なバリデーションを通して分析の信頼性を証明していなかったが、成分の供給者の分析レポート

に基づき医薬品の製造のために原薬をリリースした。

貴社は回答の中で、入荷した原材料に必要とされる試験を実施する能力を持っていないので、原薬XX

試験を完了させるために外部の試験機関と契約したと述べた。

原薬について実施しようとしている試験のタイプについて詳細を述べなかったので貴社の回答は不十分で

ある。さらに、貴社は、原材料供給者の試験結果のバリデーションと、貴社の契約試験機関の適格性評価

に関する計画を述べなかった。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。

・成分、容器、蓋の全ての供給者の適格性評価が実施され、原材料に適切な使用期限とリテスト日付が

 割り当てられているかどうかを判断するための貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ

 レビュでは、入荷した原材料の管理が不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために適切かどうかも判断

 すべきである。

・製造に使用するために、入荷した成分の各ロットを試験しリリースするために貴社が使用する化学及び

 微生物の品質管理の規格

・同一性、濃度、品質、純度に関する全ての規格への一致に関し、各成分をいかに試験するかの記述

 もし貴社が濃度、品質、純度の各成分のロットを試験する代わりに貴社の供給者の分析証明書(COA)

 から得られた結果を受け入れるつもりなら、最初のバリデーションと、定期的な再バリデーションを

 通して、いかに確実に供給者の試験結果の信頼性を証明するかを詳細に述べよ。さらに、入荷した成分の

 ロットについて、少なくとも1つの同一性試験を常に実施することの約束を含めよ。

・この分析証明書のバリデーションプログラムを述べた貴社の標準作業手順(SOP

・貴社が製造した医薬品を試験する契約施設の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムのサマリ

 これらの契約施設に関する貴社の適格性評価が完了していることをいかに保証するかを述べよ。

 

●指摘2

貴社は、製品の各ロットについて、出荷前に、同一性、各有効成分の濃度を含む製品の最終規格への一致

の試験室の判断を行うことを怠った。

<指摘2詳細>

貴社の分析証明書は、XXに限定されないが、有効成分の分析や同一性試験を含む重要な試験が不足して

いたにもかかわらず、局所用OTC医薬品XXをアメリカ市場に出荷した。さらに貴社は、製品の特性が

が品質保持期間を通じて基準を満たしていることを示す安定性のデータに不足していた。

出荷前の各ロットの試験は、貴社が製造した製品が制定された規格を満たすという保証の根幹である。

我々はXXの割合に関し、アメリカ市場に出荷される製品の各ロットを試験するために外部の試験機関と

契約していることを知っている。しかし、貴社の回答には有効成分の分析に関する詳細が不足している。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。

・貴社の試験の実務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したレビュ

 このレビュに基づいて、貴社の試験システムの効果の改善と評価のための詳細なプランを提出せよ。

 同様のアセスメントは、全ての機能について、契約試験機関のかわりに実施されるべきである。

・ロットの処遇を判断する前に、製品の各ロットを分析するために使用されている化学及び微生物の試験

 方法と規格とそれに関連する文書化された手順

・各ロットの保管サンプルから得られた全ての試験結果のサマリ

 もしその試験で製品の基準を満たさない品質が明らかになった場合は、顧客への通知や製品の回収など

 の迅速な是正処置をとれ。

・製品の安定性プログラムの開発と実装のためのタイムライン付きの貴社の計画

 

●指摘3

貴社は、装置の洗浄及びメンテナンスに関わる文書化された手順を制定して従うことを怠った。

<指摘3詳細>

我々は、貴社が医薬品と化粧品を製造するために使用している非専用装置の製品の接触面にさびやはがれた

塗料があるのを発見した。さらに貴社は、洗浄の効果を保証するために、洗浄方法が再現可能であることを

示す洗浄方法のバリデーションを実施していなかった。

貴社は回答で、FDAの規制に従うことを保証するために、関連する文書化された手順をレビュし改訂する

つもりであると述べた。

装置の洗浄プログラムの改善に関する記述が不足しているので、貴社の回答は不十分である。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。

・施設と装置の作業の日常の慎重な監督を実施するための是正処置・予防処置(CAPA)の計画

 この計画は、とりわけ、装置/施設の性能の問題の迅速な検出、修理の効果的な実施、適切な予防保全

 スケジュールの順守、装置/施設のインフラへのタイムリーな技術的改善、継続的なマネジメントレビュ

 に関する改善を保証すべきである。

・交叉汚染の危険の範囲を評価するための洗浄の効果の包括的で独立した回顧的なアセスメント

 アセスメントには、残留物の特定、不適切に洗浄されているかもしれない他の製造装置、交叉汚染され

 た製品が出荷されたかどうかのアセスメントを含めよ。このアセスメントでは、洗浄手順や実務の

 不十分さを確認すべきであり、2つ以上の製品を製造するために使用される装置の各部品も網羅すべきで

 ある。

・貴社の洗浄手順と業務の改善、洗浄バリデーション正当化、完了までのタイムラインを含む、回顧的

 アセスメントに基づくCAPAの計画

 装置のライフサイクルマネジメントに関する手順の脆弱性を詳しくまとめよ。洗浄効果の向上、全ての

 製品と装置に関する洗浄の実施の継続的な検証の改善、その他全ての必要とされる改善を含む、貴社の

 洗浄プログラムの改善について述べよ。

・貴社の医薬品の製造作業におけるワーストケースとして特定される条件を取り入れることに特に重点を

 置いた洗浄バリデーションプログラムの改善

 改善には、これに限定されないが、全てのワーストケースの特定と評価を含めるべきである。

 *高い毒性を持つ医薬品

 *高い有効性を持つ医薬品

 *洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品

 *洗浄を難しくする特性を持った医薬品

 *洗浄を最も難しくする部分の拭き取り場所

 *洗浄前の最大保留時間

 さらに、新しい製造装置または新しい製品の導入前の変更管理システムでとられるはずのステップに

 ついて述べよ。

 

●指摘4

貴社は、医薬品の製造、加工、包装、保持において、適切な設計と適切なサイズで、意図した使用目的に

対応し、洗浄・メンテナンスの作業を円滑に進めるために適切に配置された装置を使用することを怠った。

<指摘4詳細>

貴社は、医薬品を製造するために使用される貴社のXXシステムから生成されたXXが目的に合っていること

を保証しなかった。貴社はバリデートされておらず、有害な微生物をモニタせず、XXを製造するために

設計されていないXXシステムから得たXXを使って医薬品を製造した。貴社のXXシステムは、日常的にXX

つながり非衛生的になりうるXXだった。

貴社は回答の中で、これに限定されないが、装置の適格性評価、バリデーション、XXのコントロールを

含む文書化された手順のレビュと改訂をするつもりであると述べた。貴社はまた、貴社の外部の委託業者

XXシステムの交換を推奨し、貴社もXXを交換するかもしれないと述べた。

貴社は、XXシステムのバリデーションプログラムはもちろん、システムの設計、モニタリング管理の改善

を含めることを怠ったので、貴社の回答は不十分である。貴社がUSP(アメリカ薬局方)の規格XXを満たす

ために製造作業に使用されるXXを必要としているかどうかも不明確である。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。

・貴社のXXシステムの設計、管理、メンテナンスに関する包括的で独立したアセスメント

・適切なXXシステムを設計し運転するための徹底的な改善計画

 計画には、USPモノグラフの規格と微生物の限界値を遵守したCCを一貫して製造する新システムを保証

 するための、強固で継続的な管理、メンテナンス、モニタリングのプログラムを含めよ。

・貴社により製造される製品の使用目的を考慮して、XXに関する微生物の総数が適切であることを保証

 せよ。

・設計が包括的に改善され、全ての保守修繕が完了した後に得られるXXシステムに関するバリデーション

 レポート

 システムのバリデーション手順、完全な試験結果、最終的なバリデーションレポートを含めよ。

・製造作業における全てのユースポイントにおける所定のXXのサンプリングと分析の改訂された手順

・現在アメリカの流通内にある医薬品の全てのロットの品質に対するXXシステムの欠陥の潜在的な影響

 に取り組んだ詳細なリスクアセスメント

 

CGMPコンサルタントの推奨

我々は、我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために

21 CFR 211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また、我々は、貴社が

FDAとコンプライアンス状態を遵守しようとする前に、適格性のあるコンサルタントが、貴社の全ての作業

CGMP順守について包括的な監査を実施し、貴社が実施してきた全ての是正処置・予防処置の完了と効果

を評価することを勧める。

貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣

には、全ての不備とシステムの欠陥を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。

 

●未承認新薬の責任

貴社の石けんXXは、病気の診断、治療、緩和、手当、予防を意図していて、かつ/または、体の構造や機能

に影響を与えることを意図しているので“医薬品”にあたる。特に、XXは、殺菌を目的としている。

しかし、臨床試験の記録がないし、我々は、アメリカ市場内で類似のOTC医薬品で市販されているものが

あると知らない。これらは、科学的専門家の間で安全で効果があると認められていないので、 新薬

である。“新薬”はFDAに承認された申請がなければ州際通商の対象にはならないので、販売が禁止され

ている。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、これらの

違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。

FDA20191121日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。

貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品製造業者と

してのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/cga-limited-589028-12192019

 

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

 

WL:320-20-15

カナダの製造所の査察(2019/8/122019/8/16)でみつかった医薬品製造における重大なCGMP違反に

関する2019/12/23付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社は、医薬品の製造、加工、包装、保持に使用されるコンピュータを含む、自動の機械的な電子装置

や、その他のタイプの装置の性能を保証し、キャリブレーションチェックや調査の文書化された記録を保持

するために設計され文書化されたプログラムに従って、定期的にキャリブレートし調査またはチェックする

ことを怠った。

<指摘1詳細>

貴社は、そのうちのいくつかは子供用というラベルが貼られている複数のOTC医薬品を受託製造している。

貴社のバルクXXロットXXの中のXXに関する規格外(OOS)の調査のレビュ中、我々の査察官は、人と機械の

インタフェース(HMI)データと、バッチ記録の中の作業者により作成された値の間に複数の食い違いを確認

した。例えば、作業者はXX時にXXXX工程中にバッチのXXを記録した。しかし、HMIデータは、操作時の

ものでないことを示していた。

査察中、貴社の品質部門は、作業者はバッチレコードが示すようなXXをしていないと認めた。しかし貴社は、

この食い違いを適切に調査して解明することを怠った。

貴社は回答の中で、HMIと比べるためにバッチレコードをランダムに選び、バッチレコードとHMIデータの

間の食い違いを調査するつもりであると述べた。貴社の回答は不十分である。貴社は、HMIデータとバッチ

レコードの食い違い、または、バッチの指図に従わない作業者の手順の範囲を完全に評価することを

約束しなかった。貴社はこれらの食い違いの根本原因を検証しなかった。また貴社は、他の作業エリア内

の潜在的な記録の食い違いを含めるために調査の範囲を広げず、販売された製品のアセスメントの情報を

提供しなかった。さらに貴社は、作業の管理と、品質部門の文書化とデータ・インテグリティの監督の

不履行に適切に取り組まなかった。

貴社の品質システムは、貴社が製造する医薬品の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確さと完全性

を保証しなかった。完全で正確な記録もなしにロットの出荷判定に関する判断、製品の安定性、継続的な

品質の保証の基礎となるその他の事を保証することはできない。

CGMPに従ったデータ・インテグリティの手順を制定して従うためのガイダンスとして、FDAのガイダンス

文書“Data Integrity and Compliance with Drug CGMPを見よ。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。

・アメリカに販売された医薬品のデータレビュの結果を含むデータ記録及び報告の不正確の範囲の包括的

 な調査

 貴社のデータ・インテグリティの欠落の範囲と根本原因の詳細な記述を含めよ。

・発見された不具合が貴社の医薬品の品質に与える潜在的な影響の現在のリスクアセスメント

 貴社のアセスメントには、データ・インテグリティの欠落の影響を受けた製品の出荷により引き起こさ

 れる患者へのリスクの分析と、継続的な作業によりもたらされるリスクの分析を含めるべきである。

・貴社のグローバルな是正処置・予防処置の計画を含む管理戦略

 詳細の是正処置の計画には、貴社が微生物及び分析のデータ、製造記録、FDAに提出された全ての

 データを含む、貴社により生成された全てのデータの信頼性と網羅性を貴社がいかに保証するつもりかを

 述べるべきである。

・文書化の手順が不十分かどうかを判断するための貴社の製造及び試験の作業全体で使用される文書化

 システムの完全なアセスメント

 貴社の作業を通じて保持される、帰属可能・判読可能・完結した原本性のある正確で同時に作成した

 記録を保証するために、貴社の文書化の手順を包括的に改善する詳細な是正処置・予防処置(CAPA)

 含めよ。

 

●指摘2

貴社は、貴社が製造する医薬品が、それが持つとうたっている同一性、濃度、品質、純度を持っている

ことを保証するために設計された製造と工程管理に関する文書化した手順を制定することを怠った。

<指摘2詳細>

貴社は、貴社の医薬品を製造するために使用される複数の製造工程をバリデートすることを怠った。

例えば、XXに関するプロセスバリデーションが欠けていた。

これは、201612月に実施した査察中にも挙げられた繰り返しの所見である。

また、貴社の作業者は、バッチレコードの指示に従い、逸脱を文書化することを怠った。逸脱の文書は、

逸脱が最終製品に影響を与えるかを調査し評価するために使用されるかもしれないものである。

さらに貴社は、医薬品の充填前のXXの非常に長いバルクの待機時間を許可した。貴社は、この手順が、

貴社の医薬品の化学及び微生物上の品質に影響を与えないということを保証することを怠った。

貴社の回答には、プロセスバリデーションを実施するためのアプローチの詳細が欠けている。

プロセスバリデーションは、そのライフサイクルを通じて、工程の設計と管理状態の安定性を評価する。

製造工程の重要な各手順は適切に設計され、投入される原材料・中間材料・最終製品の品質を保証しな

ければならない。工程の適格性評価の研究は、初期の管理状態が達成されたかどうかを判断する。良好な

工程の適格性評価の研究は商用の販売の前に必要である。その後、工程の性能と製品の品質の継続的で

慎重な監督は、貴社が製品のライフサイクルを通じて安定した製造作業を維持していることを保証する

ために必要である。

FDAがプロセスバリデーションの要素と考えるプロセスバリデーションの一般的な原則とアプローチに

関して、FDAのガイダンス文書Process Validation : General Principles and Practicesを見よ。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。

・製品のライフサイクルを通じた管理状態を保証するための、関連する手順と合わせた貴社のバリデー

 ションプログラムの詳細なサマリ

・貴社で販売されている各医薬品の工程の性能適格性評価(PPQ)を実施するためのタイムライン

・装置と施設に関する工程の性能適格性評価のプロトコルと文書化された手順を含めよ。

・継続的な管理状態を保証するためのロット内及びロット間のばらつきの慎重なモニタリングを含む

 貴社の各製造工程の設計、バリデーション、保持、管理、モニタリングに関する詳細なプログラムの

 情報を提供せよ。

 また、貴社の装置と施設の適格性評価のプログラムを含めよ。

 

●指摘3

貴社は、ロットが既に出荷されたかに関わらず、説明のつかない食い違いや規格を満たさないロットまた

はその成分の徹底的な調査を行うことを怠った。

<指摘3詳細>

貴社は適切な調査を怠った。例えば

a.貴社はXXのロットXX内のXXの小片の存在を調査し文書化することを怠った。

  貴社は、小片は充填ラインの破損したベルトから生じたものと結論づけ、貴社の是正処置はこの

  ロットのXX個を不合格とした。しかし、この是正処置は、同じラインで先に充填されたロットや、

  同様の事象の再発を防ぐための予防保全計画をカバーするために広げられなかった。

b.貴社の製品XXロットXXの低含有量のOOSの試験結果の適切な調査を実施することを怠った。貴社の調査

  は、OOSの各サンプルが示す通り、充填工程のはじめの時点で、低含有量が不合格の結果を説明する

  希釈物に影響しているかもしれないと述べた。その後、貴社は、13:45時点以降に充填されたユニット

  をリリースした。貴社は調査中にXX工程から得られた残留水がロットのはじめにすすぎ水の汚染に

  つながったことを解明したが、残留水が根本原因だと確認する製造の調査の情報を提供できなかった。

  貴社は、このロットから得られたリリース済のユニットが汚染されていないという保証に欠けていた

  が、XX工程を評価するために調査の範囲を広げなかった。

貴社は回答の中で、貴社の調査手順を改善するつもりであると述べた。貴社の回答は不十分である。

貴社は、根本原因を適切に特定し、OOSの結果を正確に報告し、適切なCAPAを実装することを保証する

ために、貴社の全ての製品の回顧的なレビュを実施することを約束しなかった。

これは、201612月に実施した査察中にも挙げられた繰り返しの所見である。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。

・貴社の逸脱・食い違い・苦情・OOSの結果・不具合の調査に関する総合的なシステムの包括的で独立した

 アセスメント

 このシステムを改善するための詳細なアクションプランを提出せよ。貴社のアクションプランは、これ

 に限定されないが、調査能力、決定の範囲、根本原因の評価、CAPAの効果、品質保証の監督、文書化

 された手順の大幅な改善を含むべきである。

 貴社は、調査が適切に実施されたことを全てのフェーズでいかに保証するかについて述べよ。

・貴社のCAPAのプログラムに関する独立したアセスメントと改善の計画

 計画が、適切な調査能力を持ったスタッフを含み、根本原因の分析を効果的に実施し、CAPAの効果を

 保証し、調査の傾向を定期的にレビュし、必要であればCAPAのプログラムの改善を実施し、品質保証

 の判断の権利を保証し、経営陣に完全にサポートされているかどうかを評価するレポートを提出せよ。

・効果的に機能するために貴社の品質部門に権限とリソースが与えられていることを保証するための包括

 的なアセスメントと改善計画

 アセスメントには、これに限定されないが、以下のことを含めよ。

 *貴社により使用される手順が安定して適切かどうかの判断

 *適切な手順の順守を評価するための貴社の作業全体の品質部門の監督に関する情報提供

 *品質部門によるロットの処遇の判断前の、各ロットの完全で最終的なレビュとそれに関連する情報

 *調査の監督と承認と、全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証する品質部門の職務以外の解放

 また、これに限定されないが、出現した製造/品質の問題に積極的に取り組み、継続した管理状態を保証

 するためのリソースのタイムリーな提供を含む、トップの経営陣が品質保証と信頼できる作業をいかに

 サポートするかについて述べよ。

 

CGMPコンサルタントの推奨

我々は、我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、もし貴社がアメリカ市場向けの医薬品の製造を再開

するつもりなら、貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR 211.34に規定されている適格な

コンサルタントを雇うことを強く勧める。また、我々は、貴社がFDAとコンプライアンス状態を遵守

しようとする前に、適格性のあるコンサルタントが、貴社の全ての作業のCGMP順守について包括的な監査

を実施し、貴社が実施してきた全ての是正処置・予防処置の完了と効果を評価することを勧める。

貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣

には、全ての不備とシステムの欠陥を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、これらの

違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。

FDA20191216日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。

貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品製造業者と

してのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/apollo-health-and-beauty-care-inc-593033-12232019

 

 

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まとめ

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いかがでしたでしょうか。

 

“トリニーダド・トバゴ”という国名を聞く機会がないので、ウォーニングレターも興味深く読みました。

 

それはさておき、今回も、試験の不足、文書化された手順の制定とその遵守の不履行、OOSの調査の不足な

ど、品質の根幹にかかわる指摘が多かったように思います。

ただ、根本原因の特定に至らないうちにOOSの調査をやめてしまうことは簡単に起こりえます。

また、手順を制定してあってもその後の変更管理を怠れば、手順制定の不履行と同様の状況になりえます。

ということで、どれも、身近で起こりうる内容ですので、是非、これらの指摘無内容を参考にしてみていた

だければと思います。

 

☆次回は、3/1(日)に配信させていただきます。

 

 

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インターフェックスジャパンのご案内

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

2020226日~228日のインターフェックス大阪(インテックス大阪)【ブース番号:75】に出展いた

します。

ご来場の折は、是非弊社ブースにお立ち寄りいただければ幸いです。

 

 

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本メルマガは、名刺交換させていただいた方に、毎月1日、15日に配信いたしております。

今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、こちらに配信停止依頼のメールをお願いいたします。

hashimoto@e-pros.co.jp

 

【発行責任者】

株式会社プロス

ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2020.02.01

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<187号>

 

~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

 

新型肺炎の話題でもちきりのこの頃ですが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

 

今回は、FDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から出されたウォーニングレター(3)について

見ていきたいと思います。

最後までお読みいただければ幸いです。

 

 

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

最近のウォーニングレターの概要  

注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名です。

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WL:320-20-09

中国の製造所の査察(2019/3/42019/3/7)でみつかった医薬品製造における重大なCGMP違反に

関する2019/12/3付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社は医薬品の各ロットについて、リリース前に、各有効成分の同一性、濃度を含む最終規格へ

の一致についての試験室の判断を怠った。

<指摘1詳細>

貴社は、アメリカ市場向けに、鎮痛薬“唐辛子プラスタHOTXXのようなさまざまな経皮貼付の

OTC医薬品を製造し出荷した。我々査察官は、貴社がアメリカ市場への出荷前に各ロットが同一性

と濃度の規格を満たすかどうかを判断するための最終製品のテストをしなかったことを発見した。

出荷前の各ロットの完全な試験は医薬品のロットが規格を満たすかどうかを判断のための不可欠な

要素である。品質部門は、最終的な品質の判断をするために権利を与えられなければならない。

ロットが既に出荷されたかどうかに関わらず、品質部門は、製品品質に影響を与えうる全ての試験

及び製造のデータを監視できることが不可欠である。ロットの処遇を判断する際、品質部門が完全

な情報に基づいて出荷の適合性に関する適切な判断を可能にするために、全ての逸脱と試験データ

を含む全ロットの製造と管理の記録が提供されなければならない。

貴社は回答の中で、適切な能力を持ったサードパーティの試験機関を探すつもりであると述べた。

さらに貴社は、製品が規格を満たすことを保証するために、アメリカ市場に販売された最終製品の

各ロットの有効成分に関する試験をすることを約束した。

サードパーティの試験機関に関する名前、所在地、試験方法、または、彼らが実施するつもりで

ある試験(例:同一性、濃度、純度)の詳細を含む情報がないので、貴社の回答は不十分である。

さらに、貴社は、意図した試験を実施するためにサードパーティの能力をどのように評価するか

の情報を提出しなかった。加えて、貴社は、現在アメリカ市場にある最終製品のロットに関する

試験の文書を提出しなかった。

この文書への回答の中で以下の情報を提出せよ。

・貴社の試験の実務、手順、方法、装置、分析者の能力の包括的で独立したレビュ

 このレビュに基づいて、貴社の試験システムの完全な改善のための詳細な是正処置・予防処置

 (CAPA)のプランを提出せよ。貴社のプランには、実施されるCAPAの効果を評価するために使用

 するつもりの手順も含めるべきである。

・ロットの処遇を判断する前に製品の各ロットを分析するために用いられる分析試験方法と規格

 のリスト

 関連する文書化された手順を含めよ。

・現在アメリカに流通している全ての製品のロットの保管サンプルの回顧的試験から得られた試験

 結果のサマリ

 サマリには有効成分の同一性と濃度の試験結果と、他の全ての化学及び微生物学的品質特性に

 ついて含めよ。

 もし貴社が、規格外のロットを出荷していたら、顧客への通知や製品回収など、貴社がとろうと

 している是正処置を示せ。

 この試験の完了のタイムラインを迅速に提出せよ。

・貴社が製造した医薬品の試験を行う契約試験機関の適格性評価及び監督に関する貴社のプログ

 ラムのサマリ

 サマリには、これに限定されないが、契約試験機関が貴社の代わりに実施する試験方法が、

 ロットの分析に使用する前にバリデートされていることを保証する貴社の手順を含めるべきで

 ある。さらに、実施の契約がされている試験を遂行するために、サードパーティの能力を評価

 するための手順を含めよ。

 

●指摘2

貴社は、医薬品の各成分の同一性を検証するための試験を少なくとも1回実施することを怠った。

貴社は、適切な間隔で、成分の供給者の分析試験の信頼性をバリデートし証明することも怠った。

<指摘2詳細>

貴社は、貴社の医薬品を製造するために使用される、入荷した有効成分及びその他の原材料

(例:XX)の同一性、純度、濃度、及びその他の品質特性を判断するための試験を怠った。代わりに、

我々査察官は、貴社が原材料の容器の中身の外観検査と成分の供給者の分析レポートのレビュのみに

基づいて、原薬とその他の原材料をリリースしていることを発見した。貴社は、これらの供給者の

分析レポートを保持せず、レビュ後に捨てていた。さらに貴社は、適切なバリデーションを通じて

供給者の分析の信頼性を証明しなかった。貴社は、入荷した原材料の各ロットについて、少なくとも

1つの同一性試験が実施されたことを保証することもしなかった。この違反は201612月の査察中にも

発見され、その後、貴社は入荷した原材料の試験をすることを約束していた。

貴社は回答の中で、貴社は、適格性のあるサードパーティの試験機関をみつけ、入荷原材料に関する

手順を改訂し、アメリカ供給用の製品に使用される有効成分の各ロットをサードパーティの試験機関

に送るつもりであると述べた。

求められる成分の試験が実施されるまで医薬品の製造を止めると約束せず、アメリカ市場に既に流通

している製品のリスクアセスメントを実施しなかったので、貴社の回答は不十分である。さらに、

貴社の回答は、貴社の最終製品に使用される有効成分以外の原材料の試験を含めなかった。また、

貴社は貴社の供給者の信頼性を証明することに取り組むことを怠り、CAPAの計画を裏付ける文書を

提供しなかった。

この文書への回答で、以下の情報を提出せよ。

・各供給者から受け取った全ての容器、蓋、成分の適格性が評価され、使用期限及びリテストの日付

 が割り当てられ、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐための入荷原材料の管理がされていること

 を判断するための原材料システムの包括的で独立したレビュ

・製造に使用する前に入荷した成分の各ロットの処遇を判断するために貴社が使用しようとしている

 化学及び微生物の品質管理の規格

・貴社が、各成分のロットの、同一性、濃度、品質、純度に関する全ての規格への一致をいかに試験

 するつもりかの記述

 もし貴社が、各成分のロットの純度、濃度、品質の試験をする代わりに、供給者の分析証明書(COA)

 の試験結果を受け入れるつもりであれば、貴社が、これらの属性について、供給者の試験結果の

 信頼性と一貫性を、最初のイニシャルバリデーション及び定期的な再バリデーションでいかに証明

 するつもりかを明記せよ。さらに、入荷した各成分のロットの少なくとも1つの同一性試験を常に

 実施するという約束を含めよ。

・各成分の製造業者の分析証明書の信頼性を評価するための全ての各成分の完全な試験から得られた

 試験結果のサマリ

 分析証明書のバリデーションプログラムを述べた貴社の標準操作手順を含めよ。

 

●指摘3

貴社は、製品が適切な安定性試験によって裏付けされた使用期限を有することを保証するのを怠った。

<指摘3詳細>

貴社は、貴社の製品に割り当てられた使用期限XXを裏付けるための適切な安定性プログラムを制定

することを怠った。貴社には、ラベルに表示された使用期限を通して貴社の製品の化学及び微生物の

特性が許容できる状態にあることを証明するための十分なデータに欠けている。

貴社は回答の中で、加速状態での貴社の製品の安定性試験を実施し、それらの試験は適切な温度と

湿度のもとで保管されたサンプルで行うと保証することを約束した。

貴社は、全ての関連する品質特性と合格基準を含む安定性試験のプロトコルの提出を怠り、貴社の

試験方法が製品の安定性を評価するのに適切であるという保証を提出しなかったので、貴社の回答

は不十分である。さらに、貴社は、貴社のOTC医薬品の使用期限を裏付けるために、リアルタイム

状態での安定性試験が実施されるかどうかを明確にしなかった。また貴社は、全ての販売された

製品のロットがラベルに表示された使用期間を通してその品質特性を維持することを保証するため

のいかなるアクションも示さなかった。

原材料試験、最終製品試験、安定性試験の不足に基づき、貴社の医薬品製造作業は、管理状態の

もとで実施可能であるという最低限の保証しかない。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。

・貴社の安定性プログラムの適格性を保証するための包括的で独立したアセスメントとCAPAの計画

 貴社の改善されたプログラムには、これに限定されないが以下のことを含めよ。

 〇安定性を示す方法

 〇販売が許可される前の、市販されている容器の密閉システムにおける各製品の安定性の研究

 〇主張する使用期限が妥当であるかどうかを判断するために、製品の代表的なロットが毎年

  安定性プログラムに追加されるような継続的なプログラム

 〇各工程(タイムポイント)で試験される特定の特性の詳細で明確な記述

・貴社の改善された安定性プログラムの上記及びその他の要素を述べた全ての手順

・設計、バリデーション、継続的な管理状態を保証するためのロット間とロット内のばらつきの

 慎重なモニタリグを含む各製造工程の管理とモニタリングに関する詳細なプログラム

 貴社の装置及び設備の適格性評価に関するプログラムも含めよ。

・品質管理、品質保証、これに限定されないが、安定した作業をサポートするために、試験及び

 製造の不備に積極的に対処するための監督とリソースの提供を含む、信頼性のある作業を経営陣

 がいかに支えるかの記述

 

●品質部門の権限

この文書内での重大な指摘事項は、貴社の品質部門がその権限・責任を完全に実行していないこと

を示している。貴社は、その責任を果たし、医薬品の品質を一貫して保証するために、適切な権限

と十分なリソースをもった品質部門を準備しなければならない。CGMPの規制21 CFR part 210,211

の要件を満たすために、品質システムを実装しリスクマネジメントアプローチをする助けとして、

FDAのガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。

 

●製造所での繰り返しの所見

2016/12/122016/12/14の前回の査察で、FDAは同様のCGMPの所見を挙げた。貴社は回答の中で

これらの所見に関して明確な改善を提案した。繰り返しの不具合は、経営陣による医薬品製造の

監督と管理が不十分であることを示している。

 

●委託製造業者の使用

医薬品は、CGMPに従って製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者が、製造設備、

試験、包装、ラベル貼りのように、独立した受託業者を使用していることを知っている。FDAは、

委託製造業者は製造業者の延長とみなす。貴社は委託施設との契約の有無に関わらず医薬品の品質

に責任がある。貴社には、医薬品が安全性、同一性、濃度、品質、純度に関し、FD&C Act

501(a)(2)(B)に従って製造されていることを保証する必要がある。

FDAのガイダンス文書Contract Manufacturing Arrangement for Drugsを見よ。

 

CGMPコンサルタントの推奨

我々は、我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、もし貴社がアメリカ市場向けの医薬品の製造

を再開するつもりなら、貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR 211.34に規定されて

いる適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また、我々は、貴社がFDAとコンプライアンス

状態を遵守しようとする前に、適格性のある第三者が、貴社の全ての作業のCGMP順守について

包括的な監査を実施し、貴社が実施してきた全ての是正処置・予防処置の完了と効果を評価する

ことを勧める。

貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。

貴社の経営陣には、全ての不備とシステムの欠陥を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が

残る。

 

●未承認新薬の責任

Capsicum Plaster HOT1st Medx-Patch With Lidocaine 4%は、病気の診断、治療、

緩和、手当、予防を意図していて、かつ/または、体の構造や機能に影響を与えることを意図して

いるので“医薬品”にあたるが、臨床試験の記録がないし、我々は、アメリカ市場内で類似の

OTC医薬品で市販されているものがあると知らない。これらは、科学的専門家の間で安全で効果

があると認められていないので、 新薬である。新薬FDAに承認された申請がなければ

州際通商の対象にはならないので、販売が禁止されている。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、

これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。

FDA20191025日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。

貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品

製造業者としてのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/henan-kangdi-medical-devices-co-ltd-587699-12032019

 

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WL:320-20-11

オーストラリアの製造所の査察(2019/5/272019/5/31)でみつかった医薬品製造における重大な

CGMP違反に関する2019/12/6付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社は医薬品の各ロットについて、リリース前に、各有効成分の同一性、濃度を含む最終規格への

一致についての試験室の判断を怠った。

<指摘1詳細>

貴社は、OTC医薬品XXを、有効成分XXの同一性と濃度の適切な試験をせずにアメリカ市場に出荷し

た。例えば、貴社は、XXに関するアメリカ薬局方モノグラフで制定された方法に劣る(強熱残分の)

分析方法を使用している。さらに、貴社はUSPモノグラフで指定された最小充填試験を実施しなか

った。

出荷前の各ロットの適切な試験は、貴社が製造した医薬品が適切な規格を満たすことを保証する

ために必要なたくさんの必須要素の中の1つである。

貴社は回答の中で、オーストラリアのGMPライセンスは、物理試験のみの実施を認めているので、

量的化学試験は実施されなかったと述べたが、貴社の回答は、XXの中身の滴定法と最小充填試験

を含むよう規格を改訂するという約束を含んでいた。

是正処置は今後のロットにのみ適用され、アメリカ市場に既に販売されたロットの保管サンプル

の評価または試験の約束を含んでいないので、貴社の回答は不十分である。

この文書への回答で、以下の情報を提供せよ。

・貴社の試験の実務、手順、方法、装置、分析者の能力の包括的で独立したレビュ

 試験システムの効果を評価し、それに続く完全な改善を保証する詳細なCAPAの計画を提出せよ。

・ロットの処遇を決定する前に貴社の医薬品を分析するために用いられる試験方法を含む、化学

 及び微生物試験の規格のリスト

 〇この文書の日付時点で使用有効期限内のアメリカに販売された医薬品の全てのロットの品質

  を判断するために、保管サンプルの完全な化学及び微生物試験を実施するためのアクション

  プランとタイムライン

 〇各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ

  それらの試験が医薬品の基準未満の品質を示した場合、顧客への通知や製品回収といった迅速

  な是正処置をとること。

・アメリカに販売された医薬品の分析に使用された全ての試験方法の評価

 使用された各方法がUSPの方法であったかどうかを述べよ。もし、貴社が別の方法を使っている

 なら、収載の方法と同等かそれより優れていることを示す研究結果を提出せよ。

 

●指摘2

貴社は、貴社が製造する医薬品が、それが持つとうたっている同一性、濃度、品質、純度を持って

いることを保証するために設計された製造と工程管理に関する文書化した手順を制定することを

怠った。

<指摘2詳細>

貴社は、安定した製造作業と一貫した医薬品の品質を保証するための工程管理のモニタリングに

関する適切な継続的プログラムを持っていない。特に貴社は、OTC医薬品に関する製造工程が

バリデートされていることを示す文書を提出しなかった。

また、我々査察官は、XXのロットが著しく異なるパラメータXXを使って製造された事象を発見した。

FDAが適切なプロセスバリデーションの要素と考える一般的な原則とアプローチに関し、FDA

ガイダンス文書Process Validation : General Principles and Practices を見よ。

貴社は回答の中で、XX後のサンプルポイントXXを含むさまざまなタンクXXに関し、XX製剤のバリ

デーションを実施するためのアクションプランを提出した。貴社は、サンプルは、内容物XX

関し定量的に分析されると述べた。

貴社の回答は、完了のタイムラインとプロトコルのドラフトを含む、計画されたバリデーション

活動の情報が不足していたので不十分である。

この文書の中で以下の情報を提供せよ。

・貴社の製造工程に、一貫して規格と製造の標準を満たすように、ばらつきの全ての原因を特定

 し管理するデータ駆動型の科学的に理にかなったプログラムがあることを保証するための

 各医薬品の製造工程のアセスメント

 アセスメントには、これ限定されないが、その意図した使用に関する装置の適合性の評価、

 貴社のモニタリング及び試験システムの検知能力の十分性、入荷原料の品質、各製造工程の

 ステップと管理の信頼性を含めよ。

・製品のライフサイクルを通じて、関連した手順と共に管理状態を保証するための貴社のバリ

 デーションプログラムのサマリ

 工程の性能適格性評価、継続的な管理状態を保証するためのロット間及びロット内の継続的

 なモニタリングに関するプログラムについて述べよ。また、貴社の装置と設備の適格性評価に

 関するプログラムも含めよ。

・販売された各医薬品に関する適切な工程の性能適格性評価(PPQ)を実行するためのタイムライン

・貴社の工程の性能適格性評価のプロトコル

 

●指摘3

貴社は、医薬品の各成分の同一性を検証するために少なくとも1つの試験を実施することを怠った。

<指摘3詳細>

貴社は、医薬品を製造するために使用されるXXを含む入荷成分の同一性に関する試験を怠った。

貴社は回答の中で、XXに関し、オーストラリアでは、賦形剤の個々の試験は命じられていないし、

不活性な原料は供給者の分析証明書(COA)に基づいて受け入れられていると述べた。貴社は、

各原料の同一性試験を実施するためにフーリエ変換赤外分光(FTIR)の機器を購入するつもりで

あると述べた。

アメリカ向け製品で使用される成分の同一性試験をいつ実施するかの文書もタイムラインも

提出されていないので、貴社の回答は不十分である。

この文書の中で以下の情報を提供せよ。

・成分、容器、蓋の全ての供給者が適格性を評価され、原材料に適切な使用期限とリテストの

 日付が割り当てられているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立

 したレビュ

・アメリカ市場向けのOTC医薬品XXを製造するために使用される有効成分XXの全てのロットに

 関して得られた、同一性試験の結果の文書

 同一性試験で使用される試験方法を明記し、その方法を提出せよ。もし使用されている方法が

 USP(アメリカ局方)モノグラフに挙げられた方法でない場合、使用されているその方法が、

 収載の方法と同等かそれより優れていることを示すエビデンスを提出せよ。

・貴社が、製造に使用するために入荷した各ロットの試験やリリースのために使用している化学

 及び微生物関連の品質管理の規格

・同一性、濃度、品質、純度に関する全ての適切な規格への一致について、貴社がいかに各成分

 のロットを試験するかの記述

 貴社が各成分のロットの濃度、品質、純度を試験する代わりに、供給者の分析証明書から得ら

 れた結果を受け入れるつもりなら、イニシャルバリデーション及び定期的な再バリデーション

 を通じて、いかに確実に供給者の試験結果の信頼性を証明するつもりかを明記せよ。さらに、

 入荷した成分の各ロットの少なくとも1つの同一性試験を常に実施する約束を含めよ。

・各成分の製造業者から得た分析証明書の信頼性を評価するための、全ての成分の試験から

 得られた結果のサマリ

 この分析証明書のバリデーションプログラムについて述べた貴社のSOPを含めよ。

・貴社が製造する医薬品の試験をする委託設備の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムの

 サマリ

 

CGMPコンサルタントの推奨

我々は、我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするため

21 CFR 211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。

貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。

貴社の経営陣には、全ての不備とシステムの欠陥を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が

残る。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、

これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。

貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品

製造業者としてのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/wild-child-wa-pty-ltd-589463-12062019

 

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

 

WL:320-20-13

インドの製造所の査察(2019/6/242019/6/28)でみつかった医薬品製造における重大なCGMP違反

に関する2019/12/17付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社の品質管理部門は、製造された医薬品がCGMPに従い、同一性、濃度、品質、純度に関して制定

された規格を満たすことを保証するための責任を果たすことを怠った。

<指摘1詳細>

査察中、我々査察官は、貴社の品質部門がバルクXXの製造に関する適切な監視を行っていないこと

を発見した。例えば、貴社の品質部門は、以下のことを保証することを怠った。

・残留溶媒に関する規格外(OOS)の試験結果が適切に調査されていること

・分析試験方法と不純物がバリデートされていること

・文書管理を含む、適切な記録及び報告の文書化手順が整っていること

貴社は、供給者から医薬品の有効成分を受け取り、XXで保持した。貴社の品質部門は、原薬XX

ロットXXの残留溶媒XXに関するOOSの結果を適切に調査することを怠った。貴社は原薬をリテスト

して、合格の結果を得て、製造の使用のためにこれらの原薬のロットをリリースした。貴社は、

適切で科学的な正当な理由もなく最初のOOSの結果を無視した。

XXは溶媒XXで、XXとして知られている。XXの中の溶媒は、その容認できない毒性により、医薬品の

成分、賦形剤、医薬品の製造に使用されるべきではない。しかし、もし、XXのような溶媒XX

使用が医薬品を製造するために避けられないのであれば、そのレベルは制限されるべきである。

残留溶媒についてのより多くの情報は、FDAのガイダンス文書Q3Cを見よ。

貴社は、XXの内容物に関し、原薬XXの各ロットをリテストし、全てのリテストの結果は規格内

だったと述べた。また、貴社の回答は、残留していたXXに関する最初の不具合は、医薬品の品質を

損なわないと結論付けた。しかし、貴社は、最初のOOSの結果を無視した正当な理由や、貴社の

品質部門がいかにOOSの結果が適切に調査されることを保証するつもりかの計画を提出することを

怠った。貴社はまた、OOSの調査の一環として実施された試験の文書化を保証するための是正処置

を提出しなかった。

欠陥、規格外、傾向外、または、その他の予期しない結果や貴社の調査の文書化の扱いについての

より多くの情報は、FDAのガイダンス文書:医薬品製造に関するOOSの試験結果の調査を見よ。

この文書への回答の中で、貴社の品質部門が効果的に機能するために権限とリソースを与えられる

ことを保証するための包括的なアセスメントと改善計画を提出せよ。アセスメントには、これに

限定されないが、以下のことを含めるべきである。

・貴社が販売したXXはもちろん、貴社が受け取った原薬の保管サンプルの残留溶媒試験

 もし、それらの試験が基準未満の医薬品の品質を明らかにした場合、顧客への通知や製品回収

 などの迅速な是正処置をとること。

・貴社の設備または貴社の供給者で使用される全ての残留溶媒のリストと、貴社が受け取った

 原材料と貴社が製造した医薬品内の溶媒XXを厳しく制限する(または製造を中止する)ための

 リスクベースの計画

 貴社が受け取った原薬の中で使用される全ての残留溶媒に関する規格を含めよ。

・ロットが最終的にアメリカに販売されたかどうかに関わらず、アメリカ向け医薬品に関する全て

 の無効化されたOOS(工程内及びリリース試験/安定性試験を含む)の結果の回顧的で独立した

 レビュと、各OOSの以下の情報を含む分析で見つかったことをまとめたレポート

 〇無効化されたOOSの結果に関する科学的に正当な理由とエビデンスが、決定的であっても

  なくても原因となる試験の誤りを証明しているかどうかを判断せよ。

 〇最終的に試験が根本原因であると証明した調査に関し、論理的根拠を提出し、同じまたは類似

  の根本原因に対して脆弱な試験方法が改善のために特定されていることを保証せよ。

 〇試験室に根本原因が確認されなかった回顧的レビュで発見された全てのOOSの結果に関し、

  製造の徹底的なレビュを含めよ:製造のバッチ記録、製造ステップの適切性、装置/施設の

  適合性、原材料のばらつき、工程の能力、逸脱の履歴、苦情の履歴、ロットの不合格の履歴

  各調査における製造が根本原因の可能性と製造作業の改善をまとめよ。

・包括的なレビュとOOSの結果の調査システムに関する改善計画

 是正処置と予防処置(CAPA)には、これに限定されないが、以下のことを含めよ。

 〇品質部門の試験の調査の監督

 〇試験の有害な管理傾向の特定

 〇試験のばらつきの原因の解明

 〇試験の原因が最終的に特定されない場合はいつでも製造の原因の可能性の徹底的な調査の開始

 〇各調査とそのCAPAの適切な範囲の決定

 〇上記及び他の改善と共に改訂されたOOSの調査手順

・適切な手順の順守を評価するための貴社作業全体の品質部門による監督

・調査の監督と承認 及び 貴社が製造する全ての医薬品の同一性、濃度、品質、純度を保証する

 ための品質部門の他の全ての職務の解放

 

●指摘2

貴社は、装置や器具を、医薬品の性質に応じて洗浄・維持し、医薬品の公もしくはその他の要件を

超えて、安全性、同一性、濃度、品質、純度を変える誤作動や汚染を防ぐために適切な間隔で

消毒・殺菌することを怠った。

<指摘2詳細>

我々査察官は、XXを製造するために使用されるXXXXなどの専用装置の製品接触面に、明らかな

さび、へこみ、傷を見つけた。

貴社は、製造エリアと全ての装置は専用なので、全ての表面の洗浄度は検証しなかったと述べた。

また貴社は、貴社の品質部門が装置の洗浄を検証するつもりだと述べた。しかし、貴社は、装置の

メンテナンス、修理、交換を含む、設備の定期的なメンテナンスの保証に関する計画を提供しな

かった。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。

・設備と装置の繰り返しの慎重な作業の経営陣が監督するためのCAPAの計画

 この計画は、とりわけ、装置/設備の性能の問題の迅速な検出、修理の効果的な実行、適切な

 予防メンテナンス計画の順守、装置/設備のインフラストラクチャに対するタイムリーな技術的

 なアップデート、継続的なマネジメントレビュによるシステム改善を保証するべきである。

・洗浄手順と作業の適切な改善を含む回顧的アセスメントに基づくCAPAの計画と、完了のタイム

 ライン

 装置の洗浄のライフサイクル管理に関し、貴社の工程の脆弱性の詳細を提出せよ。

 洗浄効果の向上を含む貴社の洗浄プログラムの改善について述べよ:例)全ての製品と装置の

 洗浄の改善された継続的な検証、その他の必要な改善

 

●指摘3

貴社は、権限の与えられた職員のみが製造指図書原本またはその他の記録の変更を起こせること

を保証するために、コンピュータまたは関連システムの適切な管理を行うことを怠った。

<指摘3詳細>

我々査察官は、貴社の試験室の装置は適切な管理が欠けていることを発見した。例えば、2018

11日から2019625日まで高速液体クロマトグラフィ(HPLC)XXから得られた監査証跡は、実行

を中断されたパタンや、試験XXの単独実行を示していた。単独実行は、文書化され調査または適切

な科学的に正当な理由のない複数のピークや分裂したピークの分析を含んでいた。貴社の職員は、

HPLCのテストランを特定の個人に帰属することができない状態で中断するためにすべての管理者

権限を持ったアカウントを使っていた。

貴社の回答は、HPLCの試験中の削除、中断、単独実行の数を特定した。しかし、貴社の回答は、

これらのデータ・インテグリティの問題の再発を防ぐための調査や是正処置のエビデンスを提出

しなかった。

 

●データ・インテグリティの改善

貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・

完全性を適切に保証していない。CGMPを遵守したデータ・インテグリティの手順を制定して遵守

するためのガイダンスとして、FDAのガイダンス文書Data Integrity and Compliance With Drug CGMP

を見よ。

我々は、貴社の改善を助ける適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。この文書への

回答において、次の情報を提供せよ。

A.データの記録と報告の不正確性の範囲の包括的な調査

   貴社の調査には、以下のことを含めるべきである。

   ・調査の手順と方法論の詳細

   アセスメントでカバーされる全ての試験・製造作業・システムの概要と、貴社が評価から

   除外しようとしている作業の正当性

  ・データの不正確さの性質、範囲、根本原因を特定するための、現在とかつての従業員の 

   インタビュ

   我々はこれらのインタビュが、適格性のあるサードパーティによって実施されることを

   推奨する。

  ・貴社の製造所におけるデータ・インテグリティの不備の範囲のアセスメント

   省略、変更、削除、記録の破壊、非同時の記録の完成、その他の不備を特定せよ。貴社が

   発見したデータ・インテグリティの欠落している貴社の製造所の全ての作業を述べよ。

  ・試験と製造に関するデータ・インテグリティの不備の性質の包括的で回顧的な評価

   我々は、潜在的な不履行が確認された分野の専門知識を持った適格性のあるサードパーティ

   が全てのデータ・インテグリティの欠落を評価することを勧める。

B.貴社の医薬品の品質において発見された不具合の潜在的な影響に関する現在のリスクアセス

  メント

  貴社のアセスメントには、データ・インテグリティの欠落の影響を受けた医薬品の出荷に

  より患者に引き起こされるリスクの分析と、継続的な作業により引き起こされるリスクの分析

  を含めるべきである。

C.グローバルな是正処置・予防処置の計画の詳細を含む、貴社のマネジメント戦略

  貴社の戦略には以下のことを含めるべきである。

  ・分析データ、製造記録、FDAに提出される全てのデータを含む貴社が生成する全てのデータ

   の信頼性と網羅性を、貴社がどのように保証するかを述べた詳細な是正処置の計画

  ・現在のアクションプランの範囲と深さが、調査とリスクアセスメントの結果に釣り合うと

   いうエビデンスを含むデータ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述

   データ・インテグリティの欠落の責任がある個人が、貴社でCGMP関連または医薬品の申請

   のデータに影響を与得ることができる状態のままかどうかを示せ。

  ・顧客への通知や製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するために安定性プログラム

   へのロットの追加、製品の申請アクション、強化した苦情モニタリングなど、患者を守り、

   貴社の医薬品の品質を保証するために、貴社がとった、または、とろうとしているアク

   ションを述べた暫定的な手段

  ・貴社のデータの完全性を保証するための、手順、工程、方法、管理、システム、監督、

   人的資源(例:教育、職員の改善)に対する改善努力と強化を述べた長期の手段

  ・既に進行中または完了した上記の全ての活動に関する状況報告

 

●医薬品供給者に対する懸念

貴社は以前FDAの査察を拒否し輸入警告措置がとられたXXから原薬XXを調達していた。その結果、

FDAは貴社がXXから医薬品を調達しなくなり、貴社の原薬供給者の適格性評価プログラムの改訂

を約束するまで貴社に輸入警告措置99-32をとった。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、

これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。

FDA20191216日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。

貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品

製造業者としてのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/gpt-pharmaceuticals-private-ltd-590938-12172019

 

 

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まとめ

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いかがでしたでしょうか。

今回は、品質部門に対する指摘が非常に多かったと思います。

 

出荷前に規格への一致を確認していない、入荷した原材料の試験がされていないという指摘は、

相当ひどい状態だと思いますが、供給者の分析証明書を利用する場合は管理が緩くなりがちな

ように思います。

供給者の初期/その後の定期的な適格性評価が不足したり、分析証明書のみを信頼し同一性の確認

が不足したりすることは、結構身近にあるように思います。

是非、今回のウォーニングレターの指摘内容を参考にしてみていただければと思います。

 

☆次回は、2/15(土)に配信させていただきます。

 

 

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