ASTROM通信バックナンバー

2018.08.31

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<153号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~ 

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

まだまだ暑い日が続いていますが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

今回も、これまでも何回か取り上げているFDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から最近出た 
ウォーニングレター(4件)について見ていきたいと思います。 
この4件の中には、日本の原薬製造所のデータ・インテグリティについての指摘も含まれています 
ので、是非参考にしていただければと思います。


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最近のウォーニングレターの概要   
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。 
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■WL:320-18-60 中国の製造所の査察(2017/8/15~2017/8/18)でみつかった医薬品製造における 
重大なCGMP違反に関する2018/6/26付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、出荷前に、医薬品の各ロットについて、各有効成分の同一性、力価を含む最終の規格 
  を十分に満たすかどうか、試験室の判断を行うことを怠った。 
貴社は、子供向けOTC医薬品の受託製造業である。貴社は、OTC医薬品の複数ロットについて、同一性、 
力価を含む規格に一致することを裏付けるデータなしに出荷した。 
貴社は回答の中で、最終製品について貴社が実施した試験は、有効成分の同一性、力価に関する試験 
を含んでいないが、貴社の顧客が、貴社が製品ロットを出荷した後にこの試験をしているかもしれ 
ないと述べた。また、貴社は1年に1回、貴社の最終製品について外部試験機関同一性と力価の試験を 
受けるよう調整するつもりだと述べた。 
貴社は、最終製品の規格をXXの同一性と力価を含むように改訂したが、リリース条件としては出荷前 
に同一性や力価に関する試験を行うことを試験要件に含めなかったので、貴社の回答は不十分である。 
貴社は、アメリカに販売した医薬品の品質を保証するために、保管サンプルの有効成分の同一性と 
力価の試験結果を提出しなかった。 
この文書への回答の中で下記の情報を提供せよ。 
・ロットの引き渡し判断の前に、貴社の各OTC医薬品の分析をするために用いられる全ての化学及び 
 微生物試験の方法と規格 
・アメリカに販売された使用有効期限内の全てのOTC医薬品の保管サンプルの試験から得られた試験 
 結果のサマリ 
 これらの試験結果には、有効成分の同一性と力価、その他の化学及び微生物の品質特性を含むべき 
 である。 
2.貴社は、製品の各成分の同一性を確認するために少なくとも1つの試験を実施することを怠った。 
  貴社は、適切な間隔で供給者の試験結果のバリデーションを通じた試験を実施せず、貴社が頼っ 
  ている成分の供給者の分析の信頼性の証明を怠った。 
貴社は、XXを含む入荷した成分の同一性に関する試験を怠り、代わりに、適格性が評価されていない 
供給者の分析証明書(COA)に頼った。 
貴社は回答の中で、有効成分XXを含む入荷した成分の同一性試験を実施していないことを認めた。 
また貴社は、有効成分の各ロットの同一性試験を実施できる試験機関を探すつもりであると述べた。 
貴社は、他の成分の試験計画や、全ての入荷原料のロットの同一性試験を始めるためのタイムライン 
を示すことを怠ったので貴社の回答は不十分である。また、貴社の回答は、もし貴社が成分の精度を 
評価するために供給者の分析証明書を使用する場合、供給者の信頼性をどう証明するかについて示す 
ことも怠った。 
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。 
・全ての入荷原料の品管のリリース規格と、各ロットに関し貴社が実施する試験 
・各原材料の製造業者から得た分析証明書をバリデートするための、全ての入荷原料の完全な試験 
 から得られる試験結果のサマリ 
・貴社が製造したOTC医薬品を試験する契約施設の適格性を評価し監督するための貴社の手順のサマリ 
・各供給者から得た全ての容器、蓋、原料が適切に確認され、適切な有効期限または再試験の日付が 
 割り当てられ、不適切な容器・蓋・成分の使用を防ぐために、入荷した原材料のロット管理が適切 
 かどうかを判断するための原材料システムの包括的で独立したレビュ 
3.貴社は、医薬品の安定性を評価し、その結果を適切な保管条件や使用有効期限を決定するのに 
  使用するための文書化された試験プログラムを制定し、それに従うことを怠った。 
貴社は、貴社の製品の化学及び微生物学的特性が、ラベルに表示された使用期限内に、許容可能な 
状態にあることを示すための適切な安定性試験を持っていなかった。貴社はXXロットの安定性データ 
に基づきXXの使用有効期限を12ヶ月とした。貴社は、有効成分の含有量に関する分析をしなかった。 
貴社は回答の中で、貴社の安定性試験の手順により、最終製品のサンプルの36ヶ月の安定性をテスト 
するつもりであると述べた。しかし、貴社の手順は、有効成分の含有量を含む化学的な試験を含んで 
いないので、貴社の回答は不十分である。 
この文書への回答の中で、以下の情報を提出せよ。 
・これに限定されないが、各安定性試験の工程の中で、有効成分の含有量に関する試験の追加を含む 
 改訂され継続した安定性試験のためのSOP 
・アメリカに出荷された使用期限内の全ての製品について、規格を満たすことを判断するための安定 
 性を示す方法を使った、安定性試験の結果 
 もしOOS(Out-of-Specification)の結果があったら、貴社がとろうとしている是正処置を示せ。 
4.貴社は、製造された医薬品の各ロットの製造及び管理に関する情報と一緒に、ロットの製造指図 
  記録を作成することを怠った。 
貴社は、各ロットの製造記録に関する完全な情報が不足していた。例えば、貴社は、成分の各ロット 
や製造に使用する製造装置の識別を怠った。貴社は、出荷した製品に関し、ユニークなロットもしく 
は管理番号を持っていなかった。貴社は、この基本的な情報が欠けた2017年に製造されたXX以上の 
ロットのリストを我々査察官に提出した。 
貴社は回答の中で、貴社の新しいロット附番システムと、いかに貴社の製造記録を改訂したかを 
述べた。また、貴社は、改訂された製造記録のコピーも提出した。 
●受託製造業者としての責任 
医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者が、製造設備、 
試験機関、包装業者、ラベル業者などの独立した受託業者を使用していることを知っている。 
FDAは、受託業者を製造業者の延長としてみなす。 
貴社には、プロダクトオーナーとの契約があるかどうかに関わらず、受託設備として、貴社が製造 
した医薬品の品質に関する責任がある。貴社には、医薬品が連邦食品・医薬品・化粧品法に従って 
製造されたことを保証することが求められる。 
●品質システムのガイダンス 
CGMPの法令の要件を満たすために、最新の品質システムとリスクマネジメントアプローチを実装する 
助けとして、FDAのガイダンス文書である“Quality Systems Approach to Pharmaceutical 
CGMP Regulations”を見よ。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル 
タントを雇うことを強く勧める。第三者が貴社のCGMPを遵守に関し、貴社の作業における各システム 
を包括的に監査するべきである。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務 
を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する 
責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年2月14日、貴社に輸入警告措置をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm612483.htm

■WL:320-18-61 中国の製造所の査察(2017/9/11~2017/9/15)でみつかった原薬製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/6/27付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.OOSの結果を、手順に従って適切に調査し文書化することを怠った。 
貴社のOOSの調査のレビュで、貴社にはOOSの結果を調査し、結果を無効にする科学的に正当な手順が 
不足していることを発見した。 
〇分析のOOS結果 
貴社はXXのロットXXに関する、規格より著しく低いOOSの分析結果の調査を開始した。また貴社は、 
規格より低い結果の出たXXのロットXXのOOSの分析結果の調査も開始した。 
両方のケースにおいて、貴社の大まかな調査では異常は見つからず、貴社は、サンプルのガラス容器 
が十分に洗浄されていなかった可能性があるとだけ述べた。貴社は、試験室のエラーを確認せず、 
科学的な正当性にも欠けていたが、OOSの結果を無効とし、両ロットを、合格の再試験結果に基づき 
リリースした。 
試験室のエラーとみなしたうえでの合格の再試験結果の受容は、もともとの不合格結果を無効とし、 
調査を終了するには不十分である。 
実際の溶液、試験ユニット、ガラス容器の再分析は、試験室のエラーが発生したかどうかを判断する 
ために不可欠である。再試験が根本原因を明らかにしていないという仮説の評価は、原因となる試験 
室のエラーがあったかどうかを判断するのに役に立つ。試験室の調査で、試験室のエラーの根本的な 
証拠が不足している時はいつでも、製造の潜在的な原因の徹底的な調査にまで広げることが絶対必要 
である。 
貴社は、根本原因を評価または証明する科学的正当性も調査もなかったことを認めた。 
我々の査察後、貴社は、原薬がガラス容器の残留の洗浄剤の存在で品質が低下したかもしれないと 
いうことを示したと述べた。しかし、貴社の回答は、貴社の調査データを含んでいなかった。 
〇残留溶媒によるOOSの結果 
貴社は、原薬XXロットXXに関し、残留溶媒XXの試験(規格:XXppm未満)のOOSの結果について 
調査P201611001を開始した、調査は、試験室の試験の異常を示さなかった。貴社は、他のサンプルを 
3回試験し、規格の上限に非常に近い結果を得た。貴社は、統計的分析は最初の値と再試験の結果の 
間に大きな違いを示したと述べて、最初の不合格の結果を無効化した。貴社の調査は、不合格の結果 
の根本原因について更なる評価をすることが欠けていた。 
貴社は、そのロットを、原薬XXロットXXの社内生産において中間体として使用するためにリリース 
した。 
原薬の試験結果を無効にするために“棄却検定”を使用することは適切ではない。そのような統計的 
な処理は、極端な試験結果の原因を特定せず、単なる情報の利用にすぎない。この場合、貴社は、 
もともとのOOSの結果に似て上限値に近かった複数の再試験の結果も調査に含むべきだった。 
さらに、貴社のOOSの調査手順Q0100012.001は、オリジナルのサンプルの再試験の必要性に対処せず、 
新しいサンプルが試験されるべき場合について詳細に述べているので、不適切である。 
この文書への回答の中で 
・アメリカ市場にある製品で得られ、無効化された全てのOOSの結果の回顧的レビュを提出せよ。 
 科学的な正当性とエビデンスが決定的かどうかを評価せよ。最終的に試験室が根本原因とされた 
 調査に関し、是正処置及び予防処置(CAPA)の計画の妥当性を判断し、同じ根本原因に対して 
 脆弱な他の試験方法が改善の対象とされていたことを保証せよ。試験室で結論が出ていない、 
 または、根本原因が特定されていないOOSの結果について、ロットの製造記録、製造ステップの 
 妥当性、工程の能力、逸脱の記録、ロットの不具合の履歴を含む製造の徹底的なレビュを含めよ。 
 各調査おいて製造の潜在的な根本原因であると確認したもののCAPA計画を提出せよ。 
 必要に応じて、工程の改善を含めよ。 
・OOSの結果を無効化するために統計的な棄却検定が使用された全ての事例について評価せよ。 
 医薬品の品質に対する潜在的な影響を判断せよ。 
・貴社のOOSの結果を調査する総合的なシステムを評価せよ。OOSの調査の質を向上させるための 
 CAPA計画を提出せよ。貴社のCAPAは、貴社の改訂されたOOSの調査手順が試験室の調査を監督し、 
 試験室の管理の傾向の悪化を特定し、試験室の原因が最終的に確認できなかった場合、潜在的な 
 製造の原因を調査する品質部門の改善を含むことを確実にすべきである。 
・貴社の逸脱、不具合、苦情、OOS結果、不合格の調査に関する総合的なシステムの包括的で独立 
 した評価をせよ。貴社のCAPAは、これに限定されないが、調査の能力、根本原因の分析、文書化 
 された手順、品質部門の監督を改善することを含むべきである。また、CAPAの効果を評価する 
 手順を含めよ。 
2.品質部門が重大な逸脱が調査され、解決されることを確実にすることを怠った。 
貴社は、回顧的レビュから見つかった2015年2月からの分析用クロマトグラフィデータの異常 
(例:データ削除、サンプルのトライアル注入、監査証跡の紛失)について、適切に調査しな 
かった。貴社は重大なデータ・インテグリティの欠陥を発見した時、レビュの範囲をより大きな 
データセットに広げなかった。また、重要なデータのインテグリティの逸脱の再発を防止するため 
の是正処置を怠ったので、貴社の調査は不十分である。我々査察官は、貴社が回顧的調査の数か月 
後に実施されたロットリリースの試験中に、原薬XXロットXXの初期のクロマトグラフの注入データ 
を消したことを発見した。 
貴社は回答で、分析用クロマトグラフィデータの更なる回顧的レビュ(手順SD-Q0100011.000)を 
実施し、不適切な積分と残留溶媒の結果、関連する溶液の非連続的な注入を示しているシステム 
適合性試験データ、連続注入のデータを発見したと述べた。貴社は最初の試験結果の妥当性を確認 
したことを示す詳細を含んでいないので、貴社の回答は不適切である。詳細には、再試験の 
サンプル試験日付と結果、再試験とオリジナルのデータの比較、評価に含まれるロットの“包括的 
なレビュの記録”が含まれているべきである。貴社の回答は、データ・インテグリティの違反の 
根本原因の評価と、規格に合わなかった全ての製品に関する是正処置も不足している。 
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。 
・我々の指摘に応えて開始された逸脱調査GOV-2017001のコピー 
・関連する付属書類も含んだ、貴社の回顧的レビュ(手順SD-Q0100011.000)の全ての段階の報告 
〇無菌工程に関する更なる懸念 
我々査察官は、事前承認査察の一部として評価された無菌製造作業に関する不完全なデータを発見 
した。例えば、貴社は、貴社が無菌の粉末を製造している作業場XXのグレードAエリアの除染サイ 
クルを記録した電子データの保管を怠った。貴社は、電子データを上書きし、いい加減に文書化 
された記録のみを保管した。 
貴社は、製造エリア内の生育不能な粒子のモニタリングに関する電子データの信頼性を保証しな 
かった。我々査察官は、貴社は無菌原薬が製造された2017年8月の少なくとも2日間、作業場XXと 
XXのグレードAとグレードBのエリアにおける生育不能な粒子のモニタリングシステムの電子監査 
証跡機能を無効にしたことを発見した。また、粒子数を含むデータファイルは、誰が何を変更した 
かの表示もなく修正されていた。 
貴社は回答の中で、これらの指摘についてのレビュを提出した。貴社は、2015年3月の前回のFDAの 
査察以後の全ての不適当な生育不能粒子のモニタリング記録の製品への影響を評価すると約束した。 
貴社は貴社の結論を裏付ける十分なデータの提供や、データシステムの完全性を評価するための 
より包括的なCAPAの実施の約束をしなかったので、貴社の回答は不十分である。 
我々の査察は、不十分な無菌処理作業も明らかにした。この文書への回答の中で、以下の情報を 
提出せよ。 
・製造中の適切な無菌業務とクリーンルームの作業を保証するための貴社の計画 
 全ての製造ロットを定められた通りに監督者が監視することを確実にするための詳細の手順を 
 含めよ。 
 また、無菌作業中とその他の作業の品質保証部門の監視の頻度を述べよ。 
・貴社の無菌工程、装置、設備に関わる全ての汚染の危険の包括的な確認 
 ISO 5エリアの全ての人の相互作用、装置の配置と人間工学、ISO 5エリアとその周辺の部屋の 
 空気の品質、設備のレイアウト、人の流れ、原理材料の流れを含むリスクアセスメントを提出 
 せよ。また、汚染の危険のリスクアセスメントで見つかったことに対応するための詳細なCAPA 
 の計画をタイムラインと共に提出せよ。 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・ 
完全性を適切に保証していない。この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
A.アメリカに販売された薬のデータのレビュの結果を含む、データ、記録、報告の不正確さ 
  の範囲に対する包括的な調査 
B.貴社の薬の品質で発見された不具合の潜在的な影響についての現在のリスクアセスメント 
  アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こさ 
  れた患者のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
  詳細なCAPAの計画では、貴社により生成される試験データ、製造記録、FDAに提出された 
  データを含む、全てのデータの信頼性と完全性を貴社がいかに保証するつもりかの詳細を 
  述べるべきである。 
  このCAPAの計画の一部で、貴社のコンピュータシステムの設計と管理(構成設定、管理者 
  権限、監督等)における脆弱性の改善にも焦点があてられるべきである。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した逸脱の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル 
タントを雇うことを強く勧める。また、適格な第三者が、貴社のCGMP遵守(データ・インテグリティ 
を含む)に関し、貴社の作業のシステムの包括的な監査をし、貴社の是正処置と予防処置の完了と 
効果を評価することを勧める。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社 
の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
この文書で言及した逸脱は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの逸脱の調査、 
原因の特定、再発の防止、その他の逸脱の防止に責任を負う。 
貴社が全ての逸脱を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAは 
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm612885.htm

■WL:320-18-62 インドの製造所の査察(2017/7/27~2017/8/4)でみつかった医薬品製造における 
重大なCGMP違反に関する2018/7/5付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、ロットがすでに販売されたかどうかに関わらず、ロットやその成分の規格への説明の 
  つかない不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。 
貴社は、適切な調査や科学的な正当性もなく、OOSの結果を無効化した。例を示す。 
a.2017年1月に、貴社は、ロットXXの安定性試験中にXXの不純物に関するOOSの結果を得た。 
  貴社のOOS報告で、クロマトグラフィの異常はなく、システムの適合範囲を満たしていたが、 
  仮定される原因は、不十分なカラム効率(column efficiency)のせいであると述べた。 
  査察中、貴社の試験室のマネージャは保持時間、クロマトグラフィの理論段数、テーリング 
  ファクタは適切で、特定の根本原因は示さなかったと述べた。貴社は分析を繰り返し、合格 
  結果を得て、OOSの結果を無効化した。 
  2017年3月、貴社はロットXXの安定性試験中にXXの不純物に関するOOSの結果を得た。貴社は、 
  分析者がHPLCのバイアルを不適切にすすいだとことを疑った。新しいサンプルを用意し、 
  オリジナルのカラムと新しいカラムの両方を使い、第二の分析者により試験を行い、古い 
  バイアルも新しいバイアルもOOSの結果を得た。貴社は十分なエビデンスが不足していたが、 
  貴社の調査は、OOSの結果はサンプルのバイアルの汚染によると結論づけた。 
  貴社は保管サンプルの試験から合格結果を得た後、OOSの結果を無効化した。 
  貴社は、調査の結論を出した後、徹底的な分析と安定性試験中に得た全ての結果により、 
  医薬品XXの5ロットの自発的な回収を開始した。 
  貴社はFDAに、XXの分析の不合格の明らかな根本原因はXXからの過度のXXであると述べた。 
  しかし、調査は、XXの影響を受けた可能性がある使用期限内のアメリカ市場に販売された 
  他の全てのロットの適切な評価に欠けていた。 
b.安定性の加速試験下での、XXのロットXXの、XX規格に関するOOSの調査も不十分だった。 
  貴社はOOSの結果を得た。試験室内で突き止められる根本原因を証明できなかったが、貴社は、 
  繰り返しの分析中に合格結果を得て、Phase IIの製造の調査をせず、OOSを無効化した。 
  調査の後、貴社は徹底的な分析と安定性試験中に得た結果により、8ロットを回収した。 
  XXを越えることを許す、基準を満たさないXXの使用が不具合の原因となったが、貴社の回答 
  には、根本原因と、この大きな問題の影響範囲に関する十分な情報が欠けていた。 
  上記の2つの例において、貴社は、潜在的な製造の原因に取り組むためのタイムリーなOOSの 
  調査への拡張を怠った。調査で試験室のエラーとする決定的なエビデンスが欠けている 
  場合、潜在的な製造の原因の徹底的な調査が実施されなければならない。証明されていない 
  仮説に基づく新しいサンプルの試験から得られる合格結果の採用は、調査を終えるには 
  不十分である。 
  貴社は、貴社のOOS管理手順を改訂し、OOS調査の回顧的レビュを実施すると回答したが、 
  根本原因の確認や効果的な是正処置と予防処置(CAPA)の実施が欠けているので、貴社の 
  回答は不十分である。また、貴社が供給者から受け取ったXXの不適当な点や、供給者は貴社 
  による使用が適切なのかどうかについて取り組むことをしていない。 
  貴社には、基準を満たしていないことによるXXの回収という気がかりな経歴がある。 
  2017年、貴社は、繰り返すXXの苦情により非経口医薬品XXを回収した。2010年には、XXの 
  完全性と無菌性の喪失により4つの非経口薬の全ロットのClass Iの回収を実施した。 
  更に、貴社は、XXに関する是正処置としてXXを加える検討をしたが、原材料の容器の密閉 
  またはXXの製造の品質に関する継続した問題を解決しようとしていなかった。貴社の非経口 
  の容器密閉システムの耐久性と品質は、XXを一時的に保管し、使用前に設備内を移動し、 
  臨床設備で投与されるまで、堅牢性を保証するために重要である。貴社の回答は、原材料 
  の容器の密閉と、XXの製造工程の脆弱性に関し、XXの信頼性を徹底的にレビュするという 
  コミットメントが欠けている。 
この文書への回答の中で下記の情報を提供せよ。 
・アメリカ市場向け製品(工程及び最終製品試験)で得られ、無効化された全てのOOSの結果の 
 回顧的で独立したレビュ 
 科学的正当性とエビデンスが決定的なものかどうか評価せよ。最終的に試験室に根本原因が 
 あるとされた調査に関し、CAPAの適切性を判断し、同じ根本原因に対して脆弱な他の試験方法 
 が改善の対象とされていることを保証せよ。試験室で、結論が出ていない、または、根本原因 
 が特定されていないOOSの結果について、製造の徹底的なレビュ(例:ロットの製造記録、 
 製造ステップの妥当性、原材料、工程の能力、逸脱の記録、ロットの不具合の履歴)を含めよ。 
・使用期限内にある製品の全てのOOSの調査の回顧的レビュをまとめたレポートを提出せよ。 
 製造の根本原因が特定され、意味のある改善が指示されているCAPAの計画を含めよ。製品の 
 名前、もともとの結果の日付、最初とリテストのOOSの結果、OOSの結果を無効化した論理的 
 根拠、詳細な評価の結果を含めよ。また、回顧的レビュにより、貴社がはじめようとしている 
 市場への追加のアクションも含めよ。 
・これに限定されないが、最終的に根本原因が試験室でないと確認された場合、製造作業に 
 調査を拡大することを保証する、完全に修正されたOOSの調査の手順 
・XXの増加の原因につながる容器の密閉システムの不具合の根本原因の最新の調査 
・過度のXXに関連するXXの供給者(すなわち、原材料の製造業者)を使った、アメリカ市場に 
 ある使用期限内の全ての製品のロットの保管サンプルの試験 
・全ての原材料の容器の密閉の品質と、XXの製造を行う全ての製造所の適切性の包括的で独立 
 した評価 
 この詳細な評価には、原材料の容器密閉の供給者と、XXとXXの製造者の適格性評価プログラム 
 の適切性の評価を含めよ。 
・XXとXXに関する原材料XXの調達手順とXXの製造工程の完全な記述 
 XXのサプライチェインと製造に関係する全ての部署の役割と責任を含めよ。特に、2015年 
 7月1日以降に製造されたXXの全てのロットに関し、原材料XXのために貴社が使用する全ての 
 供給者と製造業者と、ベンダのロット番号を提供せよ。誰がXXの構成、製造、最終の仕上げ 
 (XXを使用した作業等、工場内の作業の特異性を含めよ)を実施したかについて述べよ。 
 原材料の供給や製造に関係する下請業者や組織を含めよ。 
・ベンダが作成した分析証明書(COA) 
・逸脱、不具合、苦情、OOSの結果、不合格に関する調査のための全般的なシステムの評価 
 貴社のCAPAの計画には、これに限定されないが、逸脱、不合格、結果の原因になりうる作業 
 のばらつきの原因のレビュの改善や、CAPAの効果を保証するための貴社の能力の広範囲の 
 改善を含めよ。 
2.貴社は、製造された医薬品の各ロットの製造及び管理に関する情報と一緒に、ロットの 
  製造指図記録を作成することを怠った。 
我々査察官は、作業者が信頼できないデータを記録していることを発見した。具体的には、 
2017年7月27日に、査察官は、貴社の作業者が、作業が完了した1日後に、XXの注入に関する 
XXラインの外観検査のデータを入力しているのを発見した。文書は、2017年7月26日に外観検査 
を実施したと示していた。一致するデータなしに、いかに文書の一部が完成されたかという 
我々の質問に対し、貴社の製造所のシニアマネージャは説明ができなかった。 
我々は、SOPを改訂し職員を再教育する貴社の努力を認める。しかし、データが正確に、 
または、同時に報告されていない可能性のある事象に回顧的な評価を実施しなかったので、 
貴社の回答は不十分である。 
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。 
・外観検査の文書に限定されないが、報告されたデータの完全性、一貫性、正確性を判断する 
 ための製造記録の包括的で独立したリスクアセスメント 
 製品をリリースするために使用したデータが、帰属可能で、判読可能で、同時に記録され、 
 原本または真正なコピーであり、正確であることをいかに判断したかを示せ。保管サンプル 
 の再試験を含めよ。 
・文書作成の手順が不適当か判断するために、貴社の製造・試験作業を通じて使用される 
 文書作成システムの完全な評価を提出せよ。文書作成手順を包括的に改善する詳細のCAPAの 
 計画に含めよ。また、貴社が完全で同時に作成された正確な記録を保持することを保証せよ。 
3.貴社は、製品の製造、加工、包装、または保持で使用される建物を、良い修理状態で維持 
  することを怠った。 
我々査察官は、貴社の設備内の、そった天井のパネルや、水の流れた跡、水シミを含む、水で 
ぬれて傷んだ重大なエビデンスを発見した。例えば、XXの上、天窓、通気口、最終製品の包装 
エリアの上の天井、品質管理試験室の外側の職員廊下で明らかだった。 
更に、我々査察官は、建物のプレナム室から滅菌後のエリアに空気が侵入することを許す、 
密閉されていない職員廊下の上の天井パネルとXXを発見した。 
貴社の設備管理部門は、医薬品製造の継続的な適合性を保証するために設備を良い修理状態に 
保つことが不可欠である。 
貴社は、水による傷みを査察の数日前に降ったモンスーンの雨のせいにした。しかし、いくつか 
のケースでは、発見されたしみや、さびたパイプ、そった壁や天井のパネルは、長期の水及び 
湿気の存在を示していた。貴社の回答は、水漏れの修理と、いくつかの予防策の改善に集中して 
いる。しかし、設備のダメージと、湿度の問題が存続している設備内の潜在的な菌の汚染に 
速やかに取り組むという製造管理の日々の責任に適切に対処していない。 
この文書への回答の中で、下記の情報を提供せよ。 
・貴社の設備と装置のための予防保全プログラムと、その効果を保証するためのCAPA計画の 
 包括的で独立したレビュ 
 計画には、これに限定されないが、降雨で予想される季節変動に関する不測の事態も含むべき 
 である。 
・問題の迅速な検知、修繕の実施、その他の適切なアクションを保証するために、設備の状態の 
 繰り返しの慎重な監視を正式に実施するCAPAの計画 
・貴社の過去の製品の回収にも関係がある、菌類やその他の微生物の汚染による重大な環境の 
 問題を防ぐために設備内の湿度のレベルをモニタし管理する計画 
・貴社の環境の適格性の戦略を含む、水による傷みを改善した後の設備の再適格性評価の計画 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・ 
完全性を適切に保証していない。この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
A.アメリカに販売された薬のデータのレビュの結果を含む、データ、記録、報告の不正確さの 
  範囲に対する包括的な調査 
B.貴社の薬の品質で発見された不具合の潜在的な影響についての現在のリスクアセスメント 
  アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こ 
  された患者のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
  詳細な是正処置の計画には、貴社により生成される微生物及び分析のデータ、製造記録、 
  FDAに提出されたデータを含む、全てのデータの信頼性と完全性を貴社がいかに保証する 
  つもりかの詳細を述べるべきである。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル 
タントを雇うことを強く勧める。また、適格な第三者が、貴社のCGMP遵守に関し、貴社の全ての 
作業の包括的な監査をし、貴社の是正処置と予防処置の完了と効果を評価することを勧める。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の 
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●設備での繰り返される違反とFDAとの会議 
FDAは2010年の11月1日付のウォーニングレター(WL320-11-003)でも同様のCGMP違反を挙げた。貴社 
は回答の中で、これらの違反に関する明確な改善を提案した。貴社の製造所で繰り返される重大な 
違反は、貴社の製造所の医薬品の製造の監督と管理が不適切であることを示す。 
特に、我々のウォーニングレターは、これに限定されないが、非無菌薬XXの明らかな汚染、完全性を 
失ったエビデンス、最も最近の分析に関する品質の問題、不純物、XXを含む、貴社の販売された医薬 
品の繰り返される重大な欠陥の履歴について検討している。これらの問題は、迅速な確認と適切な 
改善の欠如により悪化してきた。そして、ほとんどの場合、適切に調査し、欠陥製品を流通から 
取り除くために、FDAの介入が必要だった。 
FDAはB社が査察開始と同じ日にこの設備を買収したことを知っている。規制当局のミーティングを 
計画するために、このレターを受領後5日以内にFDAに連絡をとることを求める。この設備に関する 
B社の包括的な改善計画を論じるために準備をせよ。 
●結論 
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの違反の調査、 
原因の特定、再発の防止、その他の違反の防止に責任を負う。 
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAは 
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm613538.htm

■WL:320-18-63 日本の製造所の査察(2017/11/13~2017/11/17)でみつかった原薬製造における 
重大なCGMP違反に関する2018/7/17付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、貴社の原薬が制定された規格や標準に従うことを保証するために実施された全ての 
  試験室の試験から得られる完全なデータを保持することを怠った。 
貴社は、原薬の試験から得られたデータが正式なロットの記録に含まれ、品質部門によりレビュ 
されていることを保証していない。例えば、貴社は2015年7月28日にXXで分析が開始されたXXの 
ロット#XXの関連物質の試験に関し合格の結果を報告した。しかし、我々査察官は、同じ日のより 
早い時間に収集された同じロットのOut-of-Specification(OOS)を含んだ、報告されていない 
分析結果と、次の日に報告された結果を発見した。貴社は、ロットのリリース前に品質部門に 
よってレビュされるデータに、このデータを含めなかった。我々査察官は、アメリカ市場向けで 
ない他の製品で同じパタンがあることを記録した。 
貴社は回答の中で、この”トライアル分析“は、HPLCの調整のために、サンプルの溶液を使って 
実施されたものだと説明した。しかし、貴社の説明は、なぜ、標準の溶液の代わりにサンプルの 
溶液を使って”トライアル分析“が実施されたか、また、なぜ、USP<621>で示された通りに 
クロマトグラフィのシステムは適切であることを確認するシステム適合性試験に加えて、この 
余分な分析を実施したかに触れなかった。 
貴社はこの査察の後に実施した回顧的レビュで、オリジナルのロットの記録には報告されて 
いない電子データの事例を他にも発見したことを認めた。貴社のレビュは、実験室のデータ 
のみを評価し、CGMP情報が生成され保持される製造設備内の作業の全ての部分の評価をしなかった。 
さらに、貴社は、貴社のレビュの基準と方法の詳細を提出することを怠った。 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・ 
完全性を適切に保証していない。我々は、貴社の改善を支える適格性のあるコンサルタントを 
雇うことを強く勧める。 
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
A.データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な調査 
  調査には下記を含めよ。 
  ・調査手順と方法論の詳細:アセスメントの対象となる全ての試験室・製造作業・システム 
   の概要、貴社が除外を検討している作業の正当性を示す理由 
  ・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在及びかつての従業員の 
   面接 
   我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨する。 
  ・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセスメント 
   データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、その他の欠陥の特定を 
   せよ。 
   貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全ての設備の操作を述べよ。 
  ・貴社の作業を通じたデータ・インテグリティの欠陥の性質についての包括的で回顧的評価 
   我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な第三者が、すべての 
   データ・インテグリティの欠陥について評価することを推奨する。 
B.貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性についての現在のリスクアセスメント 
  アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされ 
  た患者のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
  貴社の戦略には下記のことを含めよ。 
  ・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴社が生成した全てのデータの 
   信頼性と網羅性を保証するために貴社がどのようにするつもりかを述べた是正処置計画の 
   詳細 
  ・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見つかったことに釣り合う 
   ことを示すエビデンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述 
   データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGMP関連または薬の申請データ 
   に依然影響を与えるかどうかを示せ。 
  ・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するための安定性プログラムへ 
   のロットの追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のような、患者を保護し、 
   貴社の薬の品質を保証するためにとられた処置、及び、これから取ろうとしている処置を 
   述べた暫定的な手段 
  ・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、手順、工程、方法、管理、 
   システム、経営者の管理、人的資源(例:訓練、職員の改善)の強化を述べた長期的手段 
  ・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告 
●結論 
この文書で言及した逸脱は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの逸脱の調査、 
原因の特定、再発の防止、その他の逸脱の防止に責任を負う。 
貴社が全ての逸脱を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAは 
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm614609.htm


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まとめ 
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いかがでしたでしょうか。 
2017年の査察で、2015年の記録や、アメリカ市場向けでない製品の記録までチェックされるのは 
厄介な話ですが、これからFDAの査察を受ける予定のある会社様は、是非、査察準備の参考にして 
いただければと思います。

☆次回は、9/14(金)に配信させていただきます。

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