ASTROM通信バックナンバー

2018.03.15

【EUガイドライン改訂情報 及び 最近のウォーニングレター】ASTROM通信<142号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

桜の開花が待ち遠しい季節になってきましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて今回のメールマガジンでは、下記の2つのテーマについて取り上げたいと思います。
1. EMAが発表したGMPガイドラインの改訂計画
EMA(European Medical Agency:欧州医薬品庁)が発表した“2018年のGMP/GDP査察官のワーキン
ググループの作業計画”に含まれるEU GMPガイドライン等のGMP関連ガイドラインの改訂計画につ
いて取り上げます。
EU GMPガイドラインは、PIC/S GMPガイドラインに大きな影響を与えます。そのため、今後のPIC/S
GMPガイドラインの改訂の方向性を知っておく意味で是非ご一読いただければと思います。
2.最近FDA(米国食品医薬品局)から出たウォーニングレター3件
今回のウォーニングレターには、日本の企業向けのものも含まれています。
アメリカ市場に輸出がありFDAの査察を受ける機会のある会社様はもちろん、それ以外の会社様も、
どんなことでGMP上の指摘を受ける可能性があるのかをご確認いただき、参考にしていただければと
思います。


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EMAが発表したGMPガイドラインの改訂計画
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2017年11月30日、EMA(European Medical Agency:欧州医薬品庁)が、“2018年のGMP/GDP査察官の
ワーキンググループの作業計画”を発表しました。
その中で、PIC/S GMPガイドラインにも大きな影響を与えるEU GMPガイドラインや、GMP関連ガイド
ラインに関する追加・改訂の計画がありましたので、今回はそれを取り上げたいと思います。

1.新EUガイドライン
1)EU GMPガイドライン Annex 21(医薬品の輸入)
目標期日:2018年第4四半期
  コメント:公布のための最終版をECに提出する
2)GMP及び医薬品販売承認取得者
  目標期日:2018年第4四半期
  コメント:GMP順守と、医薬品販売承認取得者及び医薬品製造承認取得者の責任と活動の関係に
       関するリフレクションペーパーを仕上げる
3)医薬品、原薬、添加剤、主要容器の滅菌のガイドライン
  主要集団:品質ワーキンググループ
  目標期日:2018年第2四半期にガイドライン最終版を発行
  コメント:2016年10月13日にドラフトガイドラインのパブリックコメントは終了
2.EU ガイドラインの改訂
1)EU GMPガイドライン序文
  目標期日:2018年第4四半期
  コメント:IMP(Investigational Medicinal Products)、ATMP(Advanced Therapy Medicinal
       Products)、原薬を含む、EU GMPガイドラインの全体的な構造に影響を与える、最近
       のGMPに関する法的基盤の変更を考慮した最終版をECに提出す
2)EU GMPガイドライン 1章(医薬品品質システム)
  目標期日:2018年第4四半期
  コメント:HMA(Heads of Medicines Agencies)とEMAの作業部会のようなイニシアチブ、業界
       内のガイドラインを考慮しつつ、薬不足を防止するためのリスクベースドアプローチ
       の採用を業界に奨励するために1章を改正するための提案を起草す
3)EU GMPガイドライン 4章(文書化)
  目標期日:2018年第4四半期
  コメント:GMPの観点からデータ・インテグリティを保証するために4章を改正するための提案を
       起草する。これは、Annex11(コンピュータ化システム)の同様の検討と並行して行わ
       れるだろう。
4)EU GMPガイドライン Annex1(無菌医薬品の製造)
  目標期日:2018年第4四半期
  コメント:逆浸透と生体膜による注射用水の製造を扱ったQ&Aに含められるガイドラインを具体化
       する。
       発行のための最終版をECに提出する。
5)EU GMPガイドライン Annex11(コンピュータ化システム)
  目標期日:2018年第4四半期
  コメント:GMPの観点からデータ・インテグリティを保証するために改正するための提案を起草
       する。
       これは、4章(文書化)の同様の検討と並行して行われるだろう。
6)最終剤型の製造のガイドライン
  主要集団:品質ワーキンググループ
  目標期日:2018年第1四半期に6ヶ月のパブリックコメント募集のためにドラフトガイドラインを
       リリースする
  コメント:コンセプトペーパーのパブリックコメントは2015年10月17日に終了
7)医薬品に使用する水の品質のガイドライン
  主要集団:品質ワーキンググループ
  目標期日:2018年第3四半期に6ヶ月のパブリックコメント募集のためにドラフトガイドラインを
       リリースする
  コメント:コンセプトペーパーのパブリックコメントは2017年6月6日に終了
3.ICHガイドライン
1)ICH Q12(医薬品のライフサイクルマネジメント)
  目標期日:現在進行中
  コメント:2017年11月にStep 2bを開始
       2017年6月にStep 2aを開始
       2014年9月にStep1を開始
       GMP査察及び医薬品品質システムに特に重きをおいたガイドラインを開発する専門家
       作業部会のEUメンバをサポートする。
4.その他のガイドライン
1)改訂された共有設備のガイドライン実施のためのQ&A
  目標期日:2018年第2四半期
  コメント:Q&Aを発行する

⇒昨今非常に注目を集めているデータ・インテグリティの目的で、EU GMPガイドライン4章(文書化)
 とAnnex11の改訂が計画されています。
 ドラフトの提案を計画している段階なので、正式に改訂されるまでにはかなり時間があると思い
 ますが、EU GMPガイドライン4章の文書化や、Annex11のコンピュータ化システムは、日々の業務と
 密接に関わりのある部分なので、改訂されれば影響は非常に大きいと思われます。

出典:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/10/WC500004875.pdf


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最近のウォーニングレターの概要
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です
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■WL:320-18-25 香港の製造所の査察(2017/9/18~2017/9/22)でみつかった医薬品製造における重大
なCGMP違反に関する2018/1/11付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は、品質管理部門に適用する文書化した責任と手順を制定し、それらの手順に従うことを怠った。
  貴社には、これに限らないが、以下のものを含む様々な機能に関する適切な文書化された手順が不
  している。
・顧客の苦情
・回収
・年次製品レビュ
・OOS(Out-of-specification)または逸脱の調査
・変更管理
・CGMP関連の訓練
・バッチの記録の発行
・バッチの記録のレビュの文書化
・清掃
・保管条件
この文書への回答の中で、CGMPの法令に一致した強固な品質システムを制定し、支え、維持するための
包括的な計画を提出せよ。計画のタイムラインも含めよ。
2.貴社は、さまざまな供給者から得る有効成分や添加剤を含む成分の同一性を保証することを怠った。
  貴社は、貴社のOTC医薬品の製造に使用する前に、医薬品の有効成分の同一性試験XXを実施していな
  い。また貴社は、分析証明書に頼る前に、供給者の適格性を評価することを怠った。
  この文書への回答の中で、標準操作手順書(SOP)を提出し、貴社がいかに供給者の適格性を評価し、
  入荷する全ての成分の同一性を実施するつもりかを詳細に述べよ。さらに、回顧的な試験の計画と、
  アメリカに販売された医薬品に使用された成分の影響評価を提出せよ。
3.貴社は、貴社が製造した製品が、それらが持つとされる同一性、力価、品質、純度を持つことを保証
  するための製品と工程管理に関する適切に文書化された手順を制定していなかった。また、貴社の
  品質管理部門は、変更を含む手順のレビュと承認をしなかった。
貴社は、製造工程がバッチ間とバッチ内のばらつきを最小化することにより、好ましい品質の医薬品を
一貫して製造できることを示すための貴社の製品に関するプロセスバリデーションを実施しなかった。
貴社の回答は、貴社がXX用とXX用の新しいタンクが取り付けられるまでにプロセスバリデーションを
実施するつもりであることを示していた。貴社の今の製造工程が管理された状態で医薬品を製造できる
ことを裏付けるデータがないので、これは受け入れられない。
この文書への回答の中で、ライフサイクルを通じて管理状態を継続的に保証するためのプロセスバリデー
ションの計画を述べよ。貴社の工程の性能適格性評価の手順、これらの実施のタイムライン、ライフサイ
クルを通じてバッチのばらつきを最小化し一貫した製品品質を保証するために、操作のばらつきの原因を
いかに用心深くモニタするかについての情報も含めよ。
4.貴社は、医薬品の製造、加工、包装、保管に使用される設備の適切な性能を保証しキャリブレー
  ションのチェックと検査の記録を保持するため、文書化されたプログラムに従って、設備を定期的に
  キャリブレートし、検査し、チェックすることを怠った。
貴社は秤量器、XXタンクとXXタンクのXXとXXの装置のキャリブレートをしなかった。
貴社の回答は、貴社が新しいタンクを調達後にそのタンクのXXの装置のキャリブレートのみ実施するつもり
であることを示していた。貴社の今の設備が意図した通りに機能していることを保証するために是正処置を
提出しなかったので、これは受け入れられない。
この文書への回答の中で、全ての既存の、または、新しい設備の適格性評価とキャリブレーションの包括的
な計画と、関連するSOPを提出せよ。改善中、貴社のキャリブレートされていない設備が意図した通りに
機能しないことを見つけた場合、アメリカに販売された使用期限内の医薬品だけでなく、貴社の管理内に
ある医薬品についても、その影響とリスクアセスメントを提出せよ。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント
を雇うことを強く勧める。コンサルタントは、貴社の全てのシステム、工程、最終的には貴社が製造する
製品がFDAの要件に一致することを保証するために、製造作業を包括的に評価しなければならない。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣
には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●ラベルと処方の懸念
XXのような、貴社のラベル表示された有効成分のいくつかは、FDAの承認された医薬品の有効成分のデータ
ベースに含まれていないし、他のOTC医薬品の有効成分として使われていることも知らない。
●結論
FDAは2018年1月8日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm592846.htm

■WL:320-18-26 日本の製造所の査察(2017/7/18~2017/7/21)でみつかった原薬製造における重大なCGMP
違反に関する2018/1/18付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.原薬の各バッチについて、規格に一致することを判断するための適切な試験室の試験が実施されること
  を保証することを怠った。
貴社は多数の医薬品を、要求される全ての試験を実施せずにリリースした。貴社は、医薬品は、同一性と
含有量に関する試験がされ、要求される規格を満たしたと主張した。しかし、これらの試験は決して実施
されておらず、貴社は、医薬品が規格に一致するという保証を持っていなかった。貴社の行動は、消費者
を少なくとも2つの方法、すなわち、1つは無効な可能性のあるXXの使用を通じて、またもう1つはXXや
XXのような有毒な不純物に触れる可能性を通じて、危険にさらしていた。
貴社は回答の中で、前の品質管理マネージャは、“もし、原材料の製造者により提供された分析証明書
で、原材料のXXの同一性試験が確認されていれば”、同一性試験は必要でないと決め、“当時、その品
質管理マネージャは、試験をせずに製品を合格とした“と言った。貴社が改訂した分析証明書の発行に関
するSOPは、ローデータの確認を必要としている。
貴社は、いかにそれらのデータを確認するつもりでいるか、誰が試験実施の責任を負っているか、貴社が
このデータの完全性を保証するつもりでいるかを示していないので、貴社の回答は不十分である。貴社は
また、貴社が販売した医薬品の品質に関するリリース試験不足の影響について、リスクアセスメントを
実施することを怠った。
この文書への回答の中で、下記の情報を提供せよ。
・各成分が、文書化された同一性、純度、力価、品質に関する全ての規格に一致することを試験するため
 に貴社がどのように計画しているかの詳細の記述
規格に一致することを判断するための原薬バルクの試験を実施するために貴社がどのように計画して
 いるかの詳細の記述
・だれが、原材料及び原薬の最終製品の試験を実施するつもりか、また、テスト方法の適合性とテスト
 の結果の信頼性を保証するために貴社がどのように計画しているかの詳細の説明
・不正確な分析証明書をもとにリリースした、リテスト日以内で、アメリカ国内に販売された原薬の
 リスクアセスメント
2.分析証明書のテスト結果を完全に報告することを怠った。
査察中我々は、2011年6月から2016年2月の間で製造されリリースされた原薬XXのバッチの分析証明書を
レビュした。貴社の品質管理部門は、これらのバッチについて、全ての必要な試験が実施されていること
を示す分析証明書に署名した。しかし査察中、貴社は、我々査察官に、分析証明書に結果を報告した全て
の試験を実施することなく分析証明書に署名したと言った。例えば、貴社の分析証明書は、貴社が決して
実施しなかった同一性及び不純物の試験結果を報告した。
貴社は、貴社が貴社の顧客に対して発行する分析証明書を偽造した。規制当局及び顧客は、品質と医薬品
の供給源と成分について分析証明書の情報を信頼する。分析証明書上で、貴社の医薬品に関する情報を
偽造することは、サプライチェインの説明責任とトレーサビリティを損ない、顧客をリスクにさらしうる。
査察により、貴社が2011年6月から2016年2月の間に製造した原薬XXの全てのバッチの自発的な回収を実施
したことを認識している。
査察に対する貴社の回答の中で、貴社は、分析証明書を発行する前にローデータをチェックすることを求
めるSOPはないので、品質管理マネージャは、同一性試験は、原材料の分析証明書により決定できること
にしたと言った。さらに、貴社は、品質管理マネージャが貴社の製品分析データシートからこれらの試
の結果に関する欄を削除し、品質管理に関わる後続の職員は、この逸脱に気づいていたが、それが正され
ることなく続いたと述べた。
貴社は、貴社の製造所における偽造の範囲を確認し、分析証明書の偽造につながる状態を正すための計画
の詳細を提供していないので、貴社の回答は不十分である。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタ
ントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減
するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した医薬品の安全性、効果、品質を裏付けるためのデータの正確性
と完全性を保証していない。我々は、貴社の改善を手伝う適格なコンサルタントを雇うことを強く勧め
る。この文書への回答の中で、次のことを提出せよ。
A.データの記録と報告の不正確さの範囲の包括的な調査
B.発見された問題が貴社の医薬品の品質に与えうる影響に関する現在のリスクアセスメント
  貴社のアセスメントは、データ・インテグリティの欠落の影響をうけた医薬品の出荷による患者の
  リスク及び継続的に行っている作業がもたらすリスクの分析を含めるべきである。
C.包括的な是正処置及び予防処置の詳細を含む貴社の管理の戦略
●結論
FDAは2017年10月25日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm593679.htm

■WL:320-18-27 台湾の製造所の査察(2017/9/11~2017/9/15)でみつかった医薬品製造における重大
なCGMP違反に関する2018/1/25付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は、出荷前に、製品の各バッチが各有効成分の同一性、力価を含んだ最終規格に十分に一致
  するという試験室の判断を怠った。
貴社は、有効成分XXの同一性、力価の試験をせずに、OTC医薬品XXを出荷した。この試験がないので、
貴社は、出荷前に、貴社の製品が規格に一致するという科学的エビデンスを持っていない。
貴社の回答は、貴社のOTC医薬品XXの力価及び同一性を確認するための含有量の分析をどのように実施
するかを明確に述べていない。また、貴社は回答の中で、貴社はOTC医薬品XXを製造するのに、“化粧
品の製品規格”に従うつもりであると述べた。
もし、貴社がOTC医薬品XXをアメリカ市場内で販売するのであれば、この医薬品は、化粧品ではなく医
薬品のCGMPに従って製造されなければならない。
この文書への回答の中で、貴社のOTC医薬品XXの同一性と力価を試験するための試験規格とバリデート
された試験方法を提出せよ。また、使用期限内にあるアメリカ市場向け製品の全てのバッチについて、
それらが最終規格を満たすことを保証するために、保存サンプルを試験せよ。
2.貴社は、さまざまな供給者から得る有効成分及び添加剤を含む成分の同一性を保証することを
  怠った。
貴社は、入荷した、貴社のOTC医薬品XXの製造に使用する医薬品の有効成分やその他の成分について、
同一性を含む基準を満たすことを保証するための試験を怠った。貴社はまた供給者の適格性評価プロ
グラムを持っていない。貴社はさまざまな供給者から成分を調達するが、各供給者の分析証明書の
信頼性を評価するためのいかなる試験も実施しなかった。
貴社の回答は、入荷原材料の検査に関し改訂されたSOPを含んでいた。しかし、貴社がいかに、入荷原材
料のバッチの同一性を分析するか、また、いかに供給者の分析証明書の信頼性を検証するかが不明確で
ある。
この文書への回答の中で、供給者の分析証明書の信頼性を保証するための、全ての入荷した成分の全て
の試験から得られる試験結果を要約せよ。また、原材料(すなわち、医薬品の成分)の入荷した各ロット
について、同一性に関する試験を行うことを約束せよ。
3.貴社は、医薬品が適切な安定性試験によって裏付けされた使用期限に耐えることを保証することを
  怠った。
貴社は、貴社のOTC医薬品XXが、ラベルに表示された使用期限を通じて、有効成分などが制定された
全ての標準を満たすことを示す安定性データを持っていなかった。
貴社は契約ラボと安定性プログラムについて考察していると述べたが、貴社は、この是正処置を終える
のに追加の時間を要求した。
貴社は回答の中で、安定性の手順の改訂情報と、実施のためのライムラインを提出せよ。
4.貴社は、貴社が製造した製品が、それらが持つとされる同一性、力価、品質、純度を持つことを
  保証するための製品と工程管理に関する、適切に文書化された手順を制定していなかった。
貴社は、貴社のOTC医薬品XXの工程の性能適格性評価を実施していなかった。また、安定した製造作業
と一貫した医薬品の品質を保証するための工程の継続的な工程管理モニタリングプログラムも不足して
いる。
貴社は回答において、貴社の従業員のための訓練を開発するために追加の時間が必要だと述べた。貴社
は、出荷前のプロセスバリデーションの不備や、製造工程を評価する計画の不備に取り組むことを怠っ
ているので、貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、貴社の製造工程が一貫した品質をもたらすことを保証するためのプロセス
バリデーションの実施のタイムラインを提出せよ。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル
タントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を
軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が
残る。
●結論
FDAは2018年1月8日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm594413.htm


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まとめ
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いかがでしたでしょうか。
1つ目のGMPガイドラインの改訂計画、特にEU GMPガイドライン4章及びAnnex11の改訂は気になる
ところです。日本の規制要件にも大きな影響があると思われますので、今後のドラフト版や、
パブリックコメント募集時期などもチェックしていきたいと思います。

☆次回は、3/30(金)に配信させていただきます。


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