ASTROM通信バックナンバー

2018.03.01

最近のウォーニングレター】ASTROM通信<141号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

だんだん日が長くなってきたことを実感するこの頃ですが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて今回のメールマガジンでは、最近FDA(米国食品医薬品局)から出たウォーニングレター5件について取
り上げたいと思います。
今回のウォーニングレターには、中国企業向けの3件以外に、PIC/S加盟国であるオーストラリアとオー
ストリアの企業向けのものも含まれています。

アメリカ市場に輸出がありFDAの査察を受ける機会のある会社様はもちろん、それ以外の会社様も、どん
なことでGMP上の指摘を受ける可能性があるのかをご確認いただき、参考にしていただければと思います。


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最近のウォーニングレターの概要
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です
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■WL:320-18-20 中国の製造所の査察(2017/5/22~2017/5/26)でみつかった医薬品製造における重大な
CGMP違反に関する2017/12/18付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は、全ての成分、容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、医薬品を承認したり不合格と判定したり
   する責任と権限を持ち、エラーが発生していない、もしくは、もしエラーが発生した場合、それが完全に
  調査されていることを保証するために全ての製造の記録をレビュする権限を持った品質管理部門を制定
  することを怠った。貴社は品質管理部門に適用する文書化された責任と手順を制定することを怠った。
貴社には適切な品質管理部門が欠けている。例えば、貴社の品質管理部門は、医薬品の出荷前に完成された
製造記録を適切にレビュしていなかった。
また、貴社は、CGMPの訓練、変更管理、年次製品レビュ、アメリカ向け製品の回収、その他の様々な基本的な
医薬品製造作業に関する多くの責任に関する、適切な文書化された手順を制定するのを怠った。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
品質管理部門が適切な権限とその責任を果たすのに必要なリソースを持つことを保証するために、品質管理
 部門の役割と責任が明確に定義され制定されることを確実にするための是正処置
貴社の製造作業中の医薬品の品質をモニタするために品質管理部門により制定された手順のコピー
2.貴社は、ロット間の同一性を保証するために定める製造指図書の原本を整えることを怠った。
貴社は、例えば、XXスピード、XX時間、XXの成分の追加順序を含む製品指図・記録の原本が不足していた。
貴社の製造記録には、パッチXXの溶液XXに適用している原薬XXとXXに関する使用指示も欠けていた。
この文書への回答の中で、パッチXXに関する重要かつバリデートされた製造ステップにおける製造指図書の原本
及びパッチXXの製造済ロットの指図・記録を提出せよ。
3.貴社は、成分、製品容器、蓋、中間材料、ラベル、医薬品が、同一性、力価、品質、純度の規格に従うこと
  を保証するために定める科学的に合理的で適切な仕様、規格、サンプリング計画、試験手順を制定すること
  を怠った。
貴社のロットXXは、有効成分としてXX%のXXを含むとしているが、貴社は、最終パッチに関するXXの試験は、
製品内のXXの含有量を測定して数値化せず定性的方法に頼っていると述べた。さらに、ロットXXの製造記録に
関する我々のレビュで、出荷判定されたロットXX,XX,XXのXX原薬に関する試験結果がないことが明らかになった。
この文書への回答の中で、全ての製品のロットが出荷前に予め定められた仕様を満たすことを保証するための
是正処置計画を提出せよ。各出荷判定試験に関し、原薬の含有量に関する定量的試験を含む、試験の手順と
バリデートされた試験方法を提出せよ。
4.貴社は、貴社が製造した製品が、それらが持つとされる同一性、力価、品質、純度を持つことを保証する
  ための製品と工程管理に関する、適切に文書化された手順を制定していなかった。
貴社は、パッチXXの製造工程をバリデートしていなかった。貴社は、安定した製造作業と一貫した品質を保証
するための工程管理のモニタリングに関する継続的なプログラムに欠けている。
この文書への回答の中で、継続的な管理状態を保証するためのバリデーション計画を提出せよ。全ての製品の
工程の性能適格性評価の実施に関するタイムラインを含めよ。また、継続的なロット間のばらつきをモニタ
リングするためのアプローチを述べよ。
5.貴社は、医薬品の性質のための適切な洗浄とメンテナンス、公的またその他制定された要件を超えて医薬品
  の安全性、同一性、力価、品質、純度を変える誤動作や汚染を防ぐために適切な間隔で装置や器具を消毒、
  かつ/または、滅菌することを怠った。
この文書への回答の中で、下記のことを提出せよ。
・貴社の医薬品の製造に使用される全ての装置のメンテナンス、洗浄、消毒に関する改訂された手順
・貴社の洗浄バリデーションの手順と、手順が適切であることを示すための評価結果を含んだ、メンテナンス
 と洗浄の手順が効果的で持続可能であることを示すエビデンス
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント
を雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するもの
ではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●パッチXXのラベル
XXのような、貴社のラベル表示された添加物のいくつかは、FDAの承認された医薬品の添加物のデータベース
に含まれていないし、他のOTC医薬品の添加物として使われていることも知らない。
●結論
FDAは2017年10月19日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm591840.htm

■WL:320-18-21 オーストラリアの製造所の査察(2017/3/27~2017/3/31)でみつかった医薬品製造における
重大なCGMP違反に関する2017/12/19付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は、ロットが既に販売されたかどうかにかかわらず、説明のつかない規格との不一致、ロットや成分
  の規格への不適合について、徹底的な調査を怠った。
貴社は、出荷判定試験及び安定性試験で不合格になったXXの2ロットに関し、十分に調査することを怠った。
これらの製品の不合格は、粘度と外観を含む。安定性試験の間、貴社は、包装の欠陥も確認したが、これらの
医薬品の品質問題の調査を開始しなかった。また貴社が調査した時、製造工程と関連する記録を適切に評価する
こと、根本原因を特定すること、効果的な是正処置及び予防処置(CAPA)を実行することを怠った。
例えば、貴社は、安定性試験の3ヶ月時点でチューブの膨張を発見したが、微生物の増殖や損傷の兆候かも
しれないこの重大な欠陥の調査をしなかった。
我々の発見に応え、貴社の顧客は2017年11月28日に使用期限の残っているこの製品の回収を行った。
2.貴社は、貴社が製造した製品が、それらが持つとされる同一性、力価、品質、純度を持つことを保証する
  ための製造と工程管理に関する適切に文書化された手順を制定していなかった。
XXを製造するのに用いられる工程が、一貫性があり信頼ができることを示さなかったので、その結果として、
貴社製品のロットは、力価、品質、純度が大きくばらつきがちである。
例えば、貴社は適切なプロセスバリデーションが不足していた。貴社のバリデーション報告は、単独PQの
ロットXXの回顧的な分析をまとめていた。貴社は、2015年にこのロットを製造し出荷した。
このロットは、外観と粘度を含む複数の品質特性の安定性が不合格だった。我々が貴社の製造所を査察する
直前である2017年3月17日に貴社のバリデーション報告が承認された。一様な性質と品質の医薬品を一貫して
生産するために管理されるべき変動の原因となりうる全てのことに対応しなかったため、プロセスバリデー
ションのエビデンスに欠けていた。
経営陣は、貴社はこの製品の製造に苦労していて、よりよい製品を得るための研究と工程の理解をいまだに
実施していると述べた。貴社は、一定の品質を保証するための理解が不足していることを認めているにも
関わらず、それでも顧客にXX製品を商業的に売っていた。
製造工程の重要なステージは、入荷原材料、中間材料、最終製品が、それらの品質特性と仕様を満たすことを
保証するようにデザインされなければならない。プロセスバリデーションは、ライフサイクルを通して、
デザインの安定性と工程の管理状態を評価しないといけない。性能適格性評価は商業的な販売の前に必要と
される。その後、製品のライフサイクルを通じて安定した製造作業を保証するために、工程の性能と製品品質
の継続的で慎重な管理が不可欠である。
3.貴社は、医薬品の安定性を評価するための文書化された試験計画に従うことを怠り、また、適切な保管
条件と使用期限を決定するために安定性試験結果を使用することを怠った。
貴社は、貴社の医薬品XXの化学的・物理的性質がラベルに表示された使用期限内を通じて条件を満たしている
ことを示すための安定性データを持っていなかった。査察中にレビュした2ロットは、複数の安定性試験項目と
安定性試験実施時点で不合格だった。貴社は、医薬品XXのこれら2ロットをアメリカに販売した。
ロットXXは、複数の時点で、粘度に関し不合格だった。貴社は、9ヶ月時点で全てのサンプルの相分離を確認
した後、ロットXXに関する安定性試験を終了した。
査察時点で、貴社はこれらのロットについて、顧客への通知や市場からの製品の回収のような適切な行動を
とっていなかった。
●不適切な回答
FDAの査察結果に対する貴社の2017年4月13日の回答は不十分である。貴社は、貴社の作業がCGMPに完全に従う
ために行っている是正処置の十分なエビデンスを提供しなかった。この文書への回答の中で、次のことを提供
せよ。
・貴社の調査手順を徹底的に修正するためにとった行動の要点と、改善された手順
・全製品の品質不適合についての改善された手順を使った調査
 全ての試験結果のレビュに関する詳細の要点、不適合の根本原因、アメリカ市場に販売された影響のある
 ロット、関連するCAPA
・製品のライフサイクルを通じ継続的な基準に基づいて、ばらつきの原因を適切に特定し、ロット内及び
 ロット間のばらつきの監視を保証するデータ駆動型の科学的に合理的なプロセスバリデーションプログラム
・製品の工程の適格性評価実施に関するタイムライン
・安定性プログラムの手順
これらのロットが使用期限を通じて安定していることを示すための予測的適格性評価の一環として、順調に
 製造されたXXロットのデータ
アメリカに販売しようと計画したものを含むXXのXXロットの廃
アメリカに販売された医薬品を試験するために使用されたXX試験が、現在の米国薬局方のXX試験と同等か、
 より良いことを示すためのデータ
・CGMP要件の順守の徹底的な評価と、完全な改善を保証するためのCAPAの計画
貴社は、回答中のこれらの項目に徹底的に取り組むべきである。
●品質部門の権限
この文書内の調査結果は、貴社の品質部門がその権限及び/または責任を完全に果たしていないことを示す。
貴社は、品質部門に適切な権限、十分なリソース、その責任を果たし一貫して医薬品の品質を保証するための
スタッフを与えなければいけない。
●受託業者としての責任
医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者が、製造所、試験ラボ、
包装業者、ラベル業者などの独立した受託業者を使用していることを知っている。FDAは、受託業者を製造業者
の延長とみなしている。貴社と貴社の契約者XXは、XX医薬品の製造に関する品質協定があり、貴社は、
契約製造所として貴社の製造する医薬品の品質に責任がある。貴社は、安全性、同一性、力価、品質、純度を
確保するために医薬品が連邦食品・医薬品・化粧品法に従って作られていることを保証する必要がある。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、貴社は、貴社のシステム、工程、最終的には貴社の製造する製品
がFDAの要求に従うことを保証するために、包括的でグローバルな評価を受けなければならない。
我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。
我々は、適格なコンサルタントがFDAに、CGMPの要件に従うために、貴社の製造所、方法、管理、品質システム
の包括的な改善を支える努力について述べた詳細なレポートを提出することを要求する。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣
には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●結論
FDAは2017年9月28日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm591826.htm

■WL:320-18-22 オーストリアの製造所の査察(2017/7/17~2017/7/19)でみつかった医薬品製造における重大
なCGMP違反に関する2017/12/20付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は、全ての成分、容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、医薬品を承認したり不合格と判定したり
  する責任と権威を持った品質管理部門と、品質管理部門に適用する手順を制定することを怠った。
貴社には、適切な品質管理部門が欠けていた。
また貴社は、品質部門の多数の機能に関する文書化された手順を制定することを怠った。例えば、以下の製造
作業に関する手順や文書がなかった。
・プロセスバリデーション
・洗浄バリデーション
・年次製品品質レビュ
・包装及びラベリングの手順
・ラインクリアランス
・測定装置のキャリブレーションと使用
・サンプリング
・変更管理
・逸脱
・OOS(Out-of-Specification)の調査
2.貴社は、ロット間の同一性を保証するために定める製造指図書の原本を整えることを怠った。
貴社は、貴社製品XXに関するいかなる製造指図・記録の原本またはロットの製造指図・記録を整えなかった。
ロットの製造記録なしに、貴社は、製品のロット間の同一性を保証できない。
3.貴社は、製品の各ロットに関し、出荷前に、各有効成分の同一性、力価を含む最終規格に十分に一致する
  という試験室の判断を怠った。
貴社は、最終製品XXを、有効成分XXの同一性や力価を試験せずに出荷した。この試験がなければ、貴社は貴社の
製品が規格に一致するか判断ができない。
4.貴社は同一性、純度、力価、品質に関する全ての文書化された規格に一致するかどうかの確認のために
  各成分のサンプルの試験をすることを怠った。
貴社は、XXの製造に使用する、入荷した有効成分やその他の成分が規格に一致することを保証するために、
サンプルの試験を怠った。貴社は、同一性試験を行わず、入荷した各成分の同一性に関する供給者の分析証明書
に頼った。
●結論
FDAは2017年10月20日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm591990.htm

■WL:320-18-23 中国の製造所の査察(2017/7/17~2017/7/21)でみつかった原薬製造における重大なCGMP違反
に関する2018/1/2付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は、XXとXXを含むXXを、潜在的な交差汚染を避けるために適切な状態のもとで包装することを怠った。
貴社は、原薬XXとXXの製造をするために分離した設備を使用することを怠った。貴社の経営者は、非専用装置を
使って同じ部屋で、XX(例えば、XX(米国薬局方)とXX(欧州薬局方))を計量して再包装したと述べた。
貴社の回答において、貴社は、非専用設備の使用を続け、作業の前後に洗浄したエリア内で、XXの取り扱い、
再包装、再ラベリングのための時間を指定するつもりであると述べた。
貴社の回答は不適切である。清掃は適切な分離の代わりにはならない。XXの交差汚染は、生命に関わるアレル
ギー反応や、その他の反応を起こし得る。貴社の現在の手順は、貴社の製造所における原薬XXの再包装された
他の原薬への交差汚染の受け入れがたいリスクの高さを示す。分離した空気処理システムと製造装置を使った、
専用の分離された製造設備の中でXXの全ての製造活動を実施すべきである。
XXの汚染の安全レベルは判断されていない。XX及びその他のXXの非常に低いレベルでも、それに晒された感染
しやすい患者は、厳しいアレルギー反応に苦しむかもしれない。そのような低いレベルは、現在の分析方法では
検出するのが難しい。
我々は、貴社により包装された原薬XXがXXに汚染されているかどうか回顧的に評価することを貴社に勧める。
しかし、XXを検出するためのいかなる試験も、方法の制約とサンプルのサイズにより、限定された信頼を与える
だけであることを意識せよ。
患者にリスクを与えるこの低い検知能力と、公差汚染を起きないようにするための製造管理の限界は、完全に
分離された設備の中で製造の最低の規格に合致する重要性を明確に示している。
さらなる情報については、我々の製造に関するガイドラインを参照せよ。
もし、貴社がXXの再包装を続けるのであれば、医薬品がXXの汚染のない設備で製造されることをいかに保証する
かを述べよ。この文書への回答の中に、設備の汚染を除去し、改修し、再適格性評価するための計画も含めよ。
また、汚染除去方法、環境試験の分析方法、合格判定基準、汚染除去計画を裏付けるために貴社が用いた調査を
含めよ。
もし、貴社がXX製品の再包装を続けるのであれば、XXからのこれらの製品の完全な分離に関する包括的な計画を
提出せよ。さらに、XXの汚染の可能性のある製品によってもたらされる危険に取り組むために貴社が提案する
行動計画を含めよ。
2.原薬の出荷前に、貴社の品質部門はロットの製造記録のレビュを怠った。
貴社は再包装のロットの記録を持っていなかった。さらに、貴社の品質部門には、原薬の再包装したロットの
レビュ、承認、出荷前の出荷判定に関する文書化された手順が不足していた。、
この文書への回答の中で、貴社の設備で再包装された原薬がCGMPに従うことを保証する、再包装したロットの
レビュと出荷判定に関する手順を提出せよ。
3.商業的に販売された原薬の完全なトレーサビリティを維持することを怠った。
貴社には、各ロットが貴社の原薬供給者から、貴社の再包装作業を経て、商業的な販売をされるまで、トレース
できることを保証する文書や手順が不足していた。
この文書への回答の中で、原薬のサプライチェインの完全性、トレーサビリティ、透明性を保証するための手順を
提出せよ。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタントを雇う
ことを強く勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、
全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●追加の原薬CGMPガイドライン
FDAは原薬がCGMPに合致して製造されているどうかの判断において、ICH Q7の概説に書かれた期待も考慮する。
●結論
FDAは2017年8月11日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm592373.htm

■WL:320-18-24 中国の製造所の査察(2017/7/24~2017/7/28)でみつかった原薬製造における重大なCGMP違反
に関する2018/1/9付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は、中間体と原薬の各ロットに関し、製造指図記録書を整え使用することを怠った。
貴社の品質管理部門は、これだけでないが、ロットXXとXXのロットの記録を含む20のロットの製造・指図記録を
保持し、設置することを怠った。貴社は回答の中で、ロットの記録はなくしたのではなく、適切にアーカイブ
されていると述べたが、製造したロットの記録のコピーのようなエビデンスを提出しなかったので、貴社の回答
は不十分である。
さらに、貴社の品質保証部門は、加えられた原材料の重量が不正確であるにもかかわらず、
ロットの記録0220151203と0220151204を承認した。貴社は回答の中で、作業者が手順に従わなかったが、
これを逸脱と認識しなかったと述べた。また、貴社は、職員が、逸脱について不十分な認識を持っていたと
述べた。貴社の製造工程がその手順に従い、再現可能であるために、ロットの記録の正確性と完全性を保証する
のは貴社の責任である。
2.貴社は、貴社の原薬及び中間体が制定された仕様や規格に従うことを保証するために実施された全ての試験室
  の試験から得られる完全なデータを保持することを怠った。
貴社は、2014年にアメリカに出荷したXXのロットXX及びXXに関する分析のローデータを保持し設置することを
怠った。貴社は回答の中で、分析データはバックアップをとっていなかったと述べた。貴社はまた、データを生成
した機器を2015年にXX支社に移動し、そこの従業員がデータを消したと述べた。CGMPの活動を復元し、必要に応じて、
逸脱や調査のためにローデータをレビュできることを保証するために、ローデータを保持することは不可欠である。
我々の発見は、貴社の適切な文書、訓練された人員、文書化された手順といった適切な製造作業の基本的な要素の
理解不足を示している。
●追加の原薬CGMPガイドライン
FDAは原薬がCGMPに合致して製造されているどうかの判断において、ICH Q7の概説に書かれた期待も考慮する。
●結論
FDAは2017年10月18日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm591944.htm


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まとめ
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いかがでしたでしょうか。
今回のウォーニングレターの内容を見ると、以前多かったデータインテグリティの指摘はなく、代わりに、
品質管理の問題を指摘しているケースが多かったように思います。
また、これは今回に限らないのですが、最近、委受託関連の管理のずさんさを指摘しているケースも結構
見受けられます。この機会に、例えば、供給者監査が定期的に行われているか、また、供給者の提供する
分析証明書と自社で行った分析結果に乖離がないかなどを確認してみるのもいいかもしれません。

ところで、今回のウォーニングレターは、全て輸入警告措置につながっていました。
指摘された内容が内容ということもあるのでしょうが、品質管理体制の甘い会社に対し、FDAが厳しい姿勢
で臨むようになってきていると感じます。

☆次回は、3/15(木)に配信させていただきます。


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お礼
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2月21日(水)~2月23日(金)に開催されたインターフェックス大阪にて、弊社ブースにお立ち寄りくだ
さった方々、どうもありがとうございました。
心よりお礼申し上げます。


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