ASTROM通信バックナンバー

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2018.06.29

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<149号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~ 

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

蒸し暑い日が続いていますが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回も前回に引き続き、最近FDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から出たウォーニングレター 
(4件)について取り上げたいと思います。

アメリカ市場に輸出がありFDAの査察を受ける機会のある会社様はもちろん、それ以外の会社様も、どん 
なことでGMP上の指摘を受ける可能性があるのかをご確認いただき、参考にしていただければと思います。


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最近のウォーニングレターの概要   
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。 
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■WL:320-18-50 インドの製造所の査察(2017/10/30~2017/11/3)でみつかった原薬製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/5/9付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.分析方法のバリデートと検証の不履行 
貴社は、貴社の分析方法のバリデーションまたは検証の文書作成が欠けていた。 
また、我々の査察官は、“PDトライアル”というフォルダ内に分析データを発見した。そのフォルダは、 
通常は製品開発用だったが、原薬のバッチデータを含んでいて、その結果は、試験結果の記録とかなり 
違っているように見えた。 
貴社は回答の中で、2018年2月までに方法のバリデーションを終え、市場に出荷されたバッチの影響の評価 
を実施することを約束した。 
アメリカのサプライチェイン用原薬の今後のバッチの試験に関し、バリデートされた(または検証された) 
方法だけを使用するとした改訂手順を提出しなかったので、貴社の回答は不十分である。また、貴社は、 
方法の検証/バリデーションのいかなる改訂も影響評価も提出しなかった。 
この文書への回答の中で、下記のものを提出せよ。 
製品出荷で使用されるすべての分析方法のバリデーション及び検証のサマリ 
・出荷されたバッチの影響評価のサマリ 
・バリデーション/検証の要件の点で改善された手順及び改訂された分析方法 
・貴社の試験室の手順、方法、装置、分析者の能力に関する包括的で独立したレビュ 
 このレビュに基づき、貴社の試験室のシステムを完全に改善するための詳細な是正処置・予防処置 
 (CAPA)の詳細を提出せよ。 
・下の“データ・インテグリティの改善”で要求された全体的なCAPA計画 
2.許可されないアクセスやデータの変更を防ぐためのコンピュータ化システムの十分な管理の不実施及び 
  データの削除を防ぐための適切な管理の不実施 
我々査察官は、HPLCシステムを含む原薬の品質管理試験に使用している装置で、監査証跡機能が無効にされ 
ているのを発見した。また、貴社の分析システムは、ユーザが電子データを削除または変更することを防ぐ 
ための管理が欠けていた。 
例えば、貴社の分析試験をも行う品質保証の管理者は、各システムの管理者権限を持っていた。 
貴社は回答の中で、2018年3月31日までに、監査証跡、データの制限、ユーザのアクセス管理の設定とともに、 
全コンピュータ化システムのバリデーションを実施することを約束した。 
貴社の回答は、暫定的な管理方法や、管理に関する手続きの変更や、分析データのレビュを含んでいなかっ 
たので、不十分である。また、貴社は、誰がCGMPの品質管理試験に使用される分析装置のシステムにおける 
管理者権限を持つかを特定しなかった。 
この文書への回答の中で、 
データの削除や変更を防ぐための暫定的な管理の概要を提出せよ。 
分析装置やデータへのアクセス権限を持つ職員の役割と責任を定義せよ。 
・全ての品質管理試験が、分析者により実施され、別の個人による二番目のレビュ(管理者による)を受ける 
 ことを保証する標準操作手順書(SOP)を提出せよ。 
・各分析システムに関連するユーザの権限を詳しく述べよ。 
貴社の手続きの改訂および関連するユーザの役割分担や管理に関する訓練を記述した概要を提出せよ。 
・監査証跡データのレビュに関する詳細の手順を提出せよ。 
3.装置の洗浄と保全に関する文書化された手順の適切なバリデートの不履行 
貴社は、装置の洗浄バリデーションを完了する前に、多品種を扱う装置を使用して製造された原薬をアメリカ 
市場に出荷した。また、貴社は、最悪のケースとみなされた製品に関する洗浄方法の評価を含まず、アメリカ 
向け原薬の出荷後に終えた洗浄バリデーション報告書を提出した。適切な洗浄バリデーションなしに、貴社は 
同じ装置で製造した他の原薬との交差汚染を防ぐことを保証できない。 
貴社は回答の中で、洗浄後のゆすぎ水のサンプルと貴社の原薬のサンプルは規格内にあると述べた。また貴社 
は今後、アメリカ市場へ出荷する前に、承認された洗浄バリデーション手順を使って洗浄バリデーションを 
実施すると述べた。 
製品の出荷時に最初に限って使用されたサンプリング方法に関する文書や論理的根拠を提出しなかったので、 
貴社の回答は、不十分である。また、貴社は、最悪のケースの状態を代表するとみなされる原薬に関する洗浄 
方法の評価に取り組まず、詳細の是正処置・予防処置(CAPA)について回答しなかった。 
この文書への回答の中で、下記のことを含む貴社の洗浄バリデーションと洗浄手順に関する包括的なCAPAの 
計画を提出せよ。 
・洗浄バリデーションを実施する前に、原薬、ゆすぎ、スワブのサンプルの規格に関する科学的な論理的 
 根拠 
・最悪のケースを含む改訂された洗浄バリデーション手順のサマリ 
 これには、最も高い毒性を持つ医薬品、洗浄の溶媒に対して最も低い溶解度をもつ医薬品、洗浄が最も 
 難しい装置の場所の洗浄の評価を含めよ。 
・新しい製品・工程・装置の洗浄手順の検証とバリデーションに関し適切なプログラムを保証するために改訂 
 されたSOPのサマリ 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタントを 
雇うことを強く勧める。このコンサルタントは、貴社のコンプライアンス状態の解決をする前に、提案された 
CAPAの評価をすべきである。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減する 
ものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性を適切に 
保証していない。この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
A.データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な調査 
B.貴社の薬の品質で発見された不十分な手順に関する潜在的な影響についての現在のリスクアセスメント 
  アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされた患者の 
  リスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
●結論 
FDAは2018年3月30日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm607583.htm

■WL:320-18-51 中国の製造所の査察(2017/11/7~2017/11/10)でみつかった原薬製造における重大なCGMP 
違反に関する2018/5/14付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.逸脱とOOSの結果の文書化と、徹底的な調査の不履行 
〇文書化されていない製造の逸脱 
貴社は、製造工程の逸脱を文書化し、全てのクリティカルな工程の逸脱が調査され解決されること確実に 
実施することを怠った。我々査察官は、作業の違反XXと作業者が50元の罰金を科せられたと述べた 
メモをバッチの記録の中でみつけた。正式な逸脱報告は文書化されていなかった。貴社は、この逸脱の製品 
品質への影響を調査することを怠り、プロセスパラメータの重大性の評価も怠った。 
貴社の回答は、作業者がXXの手順を違反したと述べた。なぜ作業者が手順に従わなかったかを述べていない 
ので、貴社の回答は不十分である。また、貴社は、全ての逸脱が文書化され、重大な逸脱は要求された通り 
に調査されることをいかに保証するかを説明していなかった。 
〇試験室の二重の記録と、調査されていなOOSの結果 
査察官は、貴社が試験室におけるOOSの結果の文書化、調査、解決を怠っていることを発見した。査察官は、 
4つのXXのバッチと5つのXXのバッチについて、二重の試験記録があり、1つはOOSの結果を含み、もう1つは 
規格内の結果であることを確認した。貴社は、合格の結果を裏付けるエビデンスを提供できなかった。また 
貴社は、OOSの結果に関する調査の実施を怠った。貴社の品質部門は、査察中、この行為を認めた。 
貴社は回答の中で、これらの逸脱の調査の不履行は、職員のCGMPの知識の不足によると述べた。貴社は、 
リテストの結果と、改訂した“Out-Of-Trend(OOT)管理手順”を提出した。貴社は、OOSの結果の代わりに 
OOTの結果に対処し、もともとのOOT/OOSの結果の調査を提出していないので、貴社の回答は不十分である。 
また、貴社は、OOSの結果の根本原因の特定を怠っていた。 
2.不正なアクセスやデータの変更を防ぐためのコンピュータ化システムの十分な管理の不足及びデータの 
  削除を防ぐための適切な管理の不足 
査察官は、貴社のスタンドアロンの機器(XXのHPLCシステム、XXのガスクロマトグラフィシステム、XXの 
赤外線放射システム)の監査証跡が利用できないことを発見した。また、貴社は、これらの機器で行われた 
データの変更を記録したりモニタリングしたりするための他の仕組みも持っていなかった。貴社は、これら 
の機器から得た電子データのバックアップをポータブル・ドライブXXにとっていた。しかし、そのドライブ 
はパスワードで保護されておらず、鍵のかからないオフィスの鍵のかからない引き出しに保管されていた。 
査察官は、作業者達が、ファイルを変更したり削除したりする権限を含むシステムの許可をもっていること 
を発見した。例えば、査察官は、HPLCシステムにつながったコンピュータのごみ箱フォルダの中でシステム 
の適合性試験に関するファイルを発見した。 
貴社は回答の中で、貴社のクロマトグラフィシステムを、監査証跡付きのソフトウエアのバージョンに 
アップグレードすることを約束した。貴社がいかにデータへのアクセスや変更を制限するかを示すための、 
適切な手順や最新コンピュータシステムの詳細を提供しなかったので、貴社の回答は不十分である。 
3.作業が実施された時に記録することの不履行 
査察官は、実施と同時に製造作業を記録することを怠っている多数の例を発見した。例えば、査察官は、 
貴社の作業者により事前にサインされ、部分的に完成され、正当化の理由もなく鉛筆でデータが変更された 
製造記録を発見した。また、査察官は、1つは1人の作業者により部分的に埋められ、もう1つは異なる 
作業者により完成された、XXのバッチXXに関する2つの製造記録を発見した。 
貴社は回答の中で、これらの不備は品質保証部門の監督の不足によると述べた。貴社はなぜ品質部門が同時 
の文書化や適切は監督の実施が確実にされていなかを説明しなかったので、貴社の回答は不十分である。 
●データ・インテグリティの改善 
この文書内の重大な調査結果は、貴社の品質部門が、その権限及び/または責任を完全に果たすことができ 
ないことを示している。貴社は、適切な権限、十分なリソース、その責任を実行し、薬の品質を一貫して 
保証するのに適格な職員備えなければならない。貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、 
効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性を適切に保証していない。我々は、貴社の改善を支援する 
適切なコンサルタントを使用することを認める。 
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
A.データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な調査 
調査には下記を含めよ。 
・調査手順と方法論の詳細:アセスメントの対象となる全ての試験室・製造作業・システムの概要、貴社 
 が除外を検討している作業の正当性を示す理由 
・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在及びかつての従業員の面接 
 我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨する。 
・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセスメント 
 データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、その他の欠陥の特定をせよ。 
 貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全ての設備の操作を述べよ。 
・試験、製造、その他のデータ・インテグリティの欠陥の性質についての包括的な回顧的評価 
 我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な第三者が、すべてのデータ・インテ 
 グリティの欠陥について評価することを推奨する。 
B.貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性についての現在のリスクアセスメント 
  アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされた患者 
  のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
貴社の戦略には下記のことを含めよ。 
・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴社が生成した全てのデータの信頼性と 
 網羅性を保証するために貴社がどのようにするつもりかを述べた是正処置計画の詳細 
・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見つかったことに釣り合うことを示す 
 エビデンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述 
 データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGMP関連または薬の申請データに依然影響 
 を与えるかどうかを示すこと。 
・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するための安定性プログラムへのロット 
 の追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のような、患者を保護し、貴社の薬の品質を 
 保証するためにとられた処置、及び、これから取ろうとしている処置を述べた暫定的な手段 
・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、手順、工程、方法、管理、システム、 
 経営者の管理、人的資源(例:訓練、職員の改善)の強化を述べた長期的手段 
・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告 
●結論 
FDAは2018年3月1日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm608713.htm

■WL:320-18-52 アイルランドの製造所の査察(2017/10/31~2017/11/3)でみつかった医薬品製造における 
重大なCGMP違反に関する2018/5/16付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、各成分のサンプルが、同一性、純度、力価、品質に関して適切に文書化された規格と一致 
  することを試験することを怠った。 
貴社は、貴社のXX用OTC医薬品XXジェルの原料としてグリセリンを使用する。貴社は供給者から得た 
グリセリンの原材料の複数ロットについて、医薬品の製造用に使用許可をする前にジエチレン・グリコール 
(DEG)とエチレン・グリコール(EG)の存在に関する分析を怠った。グリセリン内のDEGの汚染は、世界中の 
人に様々な致死性の事件を引き起こしてきている。 
さらに、貴社は入荷した原薬XX、OTC医薬品XXジェルに使用するその他の原料について、製造に使用する前 
に同一性試験を含んだ、各成分が全ての規格を満たすことを保証するための試験を怠った。 
貴社は回答の中で、貴社が原料の供給者に、米国薬局方の抄録にのっていないことを問い合わせ、これらの 
原料の試験方法の情報を収集し評価したと述べた。 
貴社は、製造業者として、医薬品の製造のリリース前に全ての成分のロットの特定の同一性試験を実施する 
責任を持っているので、貴社の回答は不十分である。また、貴社は、製造に使用する前に、全ての原料の 
ロットが規格を満たすことを保証するための暫定的はアクションについて述べなかった。たとえば、貴社の 
グリセリンを含む製品について、XXの投与を目的とした医薬品の製造に使用されるグリセリンの全ての 
ロットにDEGまたはEGが存在するかどうかについて取り組まなかった。 
この文書への回答の中で、 
初期及び継続的に貴社が供給者の適格性をどう評価するかに関する文書化された手順を提供せよ。 
 入荷した成分の各ロットの全ての属性について試験をするつもりかどうかを述べよ。その代わりに、 
 もし貴社が供給者の分析証明に頼るつもりであれば、いかに貴社が定期的に各供給者の試験結果を検証 
 するかの詳細を提出せよ。また、同一性に関しては全ての入荷した成分の試験をするという約束を含めよ。 
・グリセリンを含み、アメリカ市場にある使用期限内の医薬品の詳細のリスクアセスメントを提出せよ。 
 全てのロットの保管サンプルについて、DEGとEGの試験を実施せよ。もしOOSの結果のバッチを出荷したこと 
 を発見したら、顧客への通知や製品回収のような、貴社がとるつもりの是正処置について示せ。 
・貴社の試験室の手順、方法、装置、分析者の能力についての包括的で独立したレビュを提出せよ。この 
 レビュに基づき、貴社の試験室のシステムを完全に改善するための詳細の是正処置と予防処置を提出せよ。 
2.貴社は、貴社が製造する医薬品が、それらが持つとされている同一性、力価、品質、純度を持つことを 
  保証するために設計された工程管理に関する適切に文書化した手順を制定することを怠った。また、 
  貴社の品質管理部門は、それらの手順を、変更を含め、レビュし承認することを怠った。 
貴社は、OTC医薬品のXXジェルに関するプロセスバリデーションをすることを怠った。貴社は、貴社の製造 
工程が再現可能で、均一の性質と品質をもつ医薬品を一貫して製造するために管理されていることを示さ 
なかった。 
我々は、その後の回答で、貴社がOTC医薬品のXXジェルの製造をやめたことを知っている。貴社は、 
“大規模なバリデーション活動の中に、プロセスバリデーションを組み込むことは、契約上も商業的にも 
実行可能でない。”とも述べた。 
貴社は、バリデートされていない工程を使って製造した、現在アメリカ市場にある製品について対処して 
いないので、貴社の回答は受け入れられない。もし、貴社がアメリカ市場向けの製品を製造するならば、 
貴社は、全ての医薬品を販売する前に、それが信頼できて再現可能であることを保証するために製造工程 
をバリデートしなければならない。 
貴社にはプロセスバリデーションのプログラムが欠けている。プロセスバリデーションは、そのライフ 
サイクルを通じて、工程の設計と管理の状態の安定性を評価する。製造工程の重要な各段階は、投入原料、 
中間材料、最終製品の品質を保証するために設計されなければならない。工程の適格性評価の研究は、 
初期の管理状態が定着したかどうかを判断するために行われなければならない。商業的な販売の前に、 
工程の適格性評価の達成が必要である。その後、貴社が製品のライフサイクルを通じて安定した製造作業 
を維持していることを保証するために、工程の性能と製品品質の継続的で慎重な管理が必要である。 
もし貴社がアメリカ市場向けの製品の製造を再開するつもりがあるのであれば、この文書への回答の中で、 
バリデーション/検証の条件、改訂された分析の方法、バリデーションの計画に関する改善された手順を 
提出せよ。 
●受託業者としての責任 
医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者が、製造設備、試験機関、 
包装業者、ラベル業者などの独立した受託業者を使用していることを知っている。FDAは、受託業者を 
製造業者の延長としてみなす。 
貴社と貴社の顧客XXは、OTC医薬品XXジェルの製造に関する品質協定を結んでいる。貴社には、プロダクト 
オーナーとの契約があるかどうかに関わらず、受託設備として、貴社が製造した医薬品の品質に関する責任 
がある。貴社には、医薬品が連邦食品・医薬品・化粧品法に従って製造されたことを保証することが求め 
られる。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。第三者が貴社のCGMPを遵守に関し、貴社の作業における各システムを包括的に 
監査するべきである。貴社のコンプライアンス状態の解決をする前に、貴社の是正処置及び予防処置は、 
秩序立った改善の保証を助けるために、第三者によって評価されるべきである。貴社のコンサルタントの 
使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を 
解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年2月22日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm607950.htm

■WL:320-18-53 韓国の製造所の査察(2017/9/25~2017/9/28)でみつかった医薬品製造における重大なCGMP 
違反に関する2018/5/18付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、バッチがすでに販売されたかどうかに関わらず、バッチやその成分、規格への説明のつかない 
不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。 
貴社は、貴社のOTC医薬品XXクリームの分析試験のOOS(Out-of-Specification)の結果を徹底的に調査する 
ことを怠った。貴社は、サンプルを再試験し、いかなる科学的で正当な根拠もなく、OOSの結果を取り消した。 
貴社は、これらのロットを2017年9月にアメリカ市場に出荷した。 
貴社は回答の中で、貴社の分析者が、OOSチェックリストの手順に従うことを怠ったと述べた。貴社は適用する 
手順を改訂し、分析者を再訓練することを約束した。 
科学的で正当な根拠もなく取り消された全てのOOSの結果の回顧的評価を含む調査の範囲を広げなかったので、 
貴社の回答は不十分である。貴社はもともとのOOSの結果の根本原因を判断せず、なぜ、貴社の分析者が手順 
に従うことを怠ったのか説明しなかった。 
この文書への回答の中で、アメリカ市場に販売された製品の、取り消された全てのOOSの結果の回顧的レビュ 
の概要の報告を提出せよ。もし、貴社の調査で貴社が規格に合わない製品を出荷したことが明らかになったら、 
貴社がとった、もしくはとろうとしている顧客への通知または製品の回収のような、是正処置について述べよ。 
2.貴社では、品質管理部門に適用する文書化した手順に従うことを怠った。 
貴社は、貴社の従業員が、文書や記録を廃棄する前に品質管理部門が承認することを求めた文書化された手順 
“文書管理SOP KO-3 Rev.9”に確実に従うことを怠った。我々の査察官は、バッチの製造指図記録、分析 
証明書、試験室のワークシートを含む文書や記録が、文書化された品質管理部門の承認なしに破られ捨てられ 
ていることを発見した。 
貴社は回答の中で、貴社の職員はCGMPに準拠した文書管理の手続きや手順を十分に学んでいないことを認めた。 
貴社の回答は、不十分はCGMPの手順を廃止し、上で触れた問題に取り組むための計画を明らかにしたが、貴社 
の訓練プログラムの有効性に取り組まなかったので不十分である。 
この文書への回答の中で、下記のものを提出せよ。 
・貴社の訓練プログラムの有効性の評価に関する詳細な計画 
文書化手順が不十分かどうかを判断するための貴社の製造及び試験室の作業を通じて使われている文書化 
 のシステムの完全な評価 
 文書化の手順を包括的に改善し、貴社が完全で正確な記録を確実に保持するための詳細のCAPA(是正処置 
 ・予防処置)の計画を含めよ。 
●結論 
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの違反の調査、原因の 
特定、再発の防止、その他の違反の防止に責任を負う。 
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAはいかなる 
新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm609136.htm


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まとめ 
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いかがでしたでしょうか。 
4件のうち2件はデータ・インテグリティ関連の指摘で、コンピュータ化システムのアクセス制限の不足、 
監査証跡がとれていないことが挙げられていました。 
しかし、今回興味深かったのは、3件目のウォーニングレターでした。プロセスバリデーションをしていない 
ことを指摘された受託製造を行っている製薬会社が、“プロセスバリデーションをすることは契約上も商業的 
にもムリだ”としてアメリカ向け医薬品の製造をやめたようです。 
医薬品の受託製造を行う側は、プロセスバリデーションの実施も含め規制対応にかかるコストを考慮した金額 
の契約を結ぶ必要があること、また、委託する側も、受託業者が規制要件をクリアしてくれる条件・クリア 
するのが可能な金額で契約を結ぶ必要があることを改めて感じました。
☆次回は、7/13(金)に配信させていただきます。


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
おしらせ 
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現在、医薬品・化粧品・洗剤 研究・製造技術展インターフェックスジャパン(会場:東京ビッグサイト)に 
出展しています。 
昨日・一昨日、弊社ブースにお越し頂いた方、どうもありがとうございました。 
本日は最終日ですが、お時間がおありの方は、是非弊社ブースにお立ち寄りいただければ幸いです。 
ブースは、東1ホールのITソリューションゾーン【E18-30】となります。 
よろしくお願いいたします。


◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇ 
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本メルマガは、名刺交換させていただいた方に、毎月1日、15日(土日祝日に重なった場合 は前日)に配信 
しております。 
今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、こちらに配信停止依頼のメールを お願いいたします。 
hashimoto@e-pros.co.jp

【発行責任者】 
株式会社プロス 
ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2018.06.15

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<148号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~ 

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

アジサイがきれいな季節になりましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回のメールマガジンでは、最近FDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から出たウォーニング 
レター4件について取り上げたいと思います。

アメリカ市場に輸出がありFDAの査察を受ける機会のある会社様はもちろん、それ以外の会社様も、 
どんなことでGMP上の指摘を受ける可能性があるのかをご確認いただき、参考にしていただければと 
思います。


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最近のウォーニングレターの概要   
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。 
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■WL:320-18-46 メキシコの製造所の査察(2017/9/4~2017/9/8)でみつかった医薬品製造における 
重大なCGMP違反に関する2018/4/18付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、好ましくない微生物を含まないことが求められる製品の各ロットについて、必要とされる 
  適切な試験室の試験を怠った。 
貴社は、貴社の製品について、適切な微生物試験の実施を怠った。 
貴社の医薬品が使用目的にあった方法で製造され、各ロットが微生物関連の品質規格に一致するか 
試験することは絶対不可欠である。 
この文書への回答の中で以下のことに対処せよ。 
・微生物関連の品質を判断するために、使用期限内のアメリカ市場にある全てのロットの保管サンプル 
 を迅速に試験するための行動計画 
 これらの試験は、この文書の受領後30日以内に実施され、結果がFDAに提出されなければならない。 
 各試験の完全な分析記録と分析を実施した試験室の名前と場所の完全な情報を含めよ。もし試験結果 
 が、貴社が微生物関連の規格を満たさない製品を出荷したことを示した場合、顧客への連絡と製品の 
 回収を含む、貴社がとった、または、とろうとしている是正処置を明記せよ。 
・貴社の各医薬品について、微生物試験の方法と最終製品の微生物関連の品質についての出荷判定の規格 
 を提出せよ。また、製品の使用目的により、微生物の限度(すなわち、総菌数や好ましくない微生物) 
 に関する試験、または、無菌試験を含めよ。  
・貴社の製品に用いられている各微生物試験方法(例:微生物限度、無菌、抗菌有効性)に関するバリ 
 デーション結果を提出せよ。 
・原料の投入、改良されたバイオバーデンの管理、交差汚染の防止に重点を置いて、局所用医薬品の製造 
 作業の独立した包括的な評価を提出せよ。 
2.貴社は、制定した規格や標準に一致することを保証するために、全ての必要な試験から得られる完全 
  なデータが含まれる試験室の記録を確実に保管しなかった 
貴社は、貴社の水システムの適格性評価に関する完全なローデータを提供できなかった。貴社には、 
水システムの性能を評価するための基本的な情報が欠けていた(行方不明の衛生データを含む)。貴社の 
従業員によれば、1年以上にわたって生成されたデータの半分が失われていた。 
また、貴社の試験室には、サンプルの重さ、試験方法、実施した計算の記録、最終製品の出荷のために 
使用する規格、水のモニタリングデータなどのデータが欠けていた。 
我々査察官は、貴社の水システムが意図した使用にあっていないことを示した。特に、我々の発見は、 
貴社の水システムが適切に設計され、管理され、一貫して高純度水を製造する為に維持されていなことを 
示している。 
水は、貴社の製品の主要な原料である。強固に設計され、効果的に管理・保全され、精製水に関する 
USPモノグラフと適切な微生物の基準に従い医薬品の使用に適した水を一貫して製造することを保証する 
ためにモニタされた水システムを使うことが不可欠である。 
我々は、貴社が試験室の記録手順を改訂すると約束したと認識している。しかし、貴社は、手段が適切で、 
きっちりと実行され、守られていることをいかに保証するかに取り組まなかった。貴社は、また、製造や 
製品品質に関し、貴社の判断のもととなった不十分なデータの影響を適切に追及しなかった。 
この文書への回答の中で、下記の情報を提供せよ。 
適切な水システムを設置しバリデートするための徹底的な是正処置と予防処置(CAPA)を含む、 
 水システムの設計の包括的で独立した評価 
・継続的な管理のための効果的なプログラム、メンテナンス、修正されたシステムが継続的にUSPの 
 精製水モノグラフの規格と適切な微生物の限界を満たす水を一貫して製造することを保証するための 
 所定のモニタリング 
 後者に関し、貴社の局所用医薬品は、貴社が現在使用している微生物の処置限界よりも厳しい微生物 
 総数が必要である。 
根本原因を含めた行方不明の水システムのデータの調査及び貴社のCAPA計画 
 貴社の医薬品の製造における、このシステムから作られる水の使用の影響のリスクアセスメントを含めよ。 
・完全な分析データを保持していなかった貴社の行為により、製品品質を落としていなかったかを判断する 
 ための、仕掛品及び最終製品の試験結果の回顧的レビュ 
・完成した記録が他に欠けていないかを判断するために、貴社の製造及び実験作業を通して使用される 
 文書システムの包括的な評価 
 貴社の設備が完成した記録を保持していることを保証するため、システムの改善と共に、詳細のCAPAの 
 計画を含めよ。CAPAは、これに限定されないが、改訂された手順、教育、全てのCGMPの記録のインテ 
 グリティを保証するためにシステムにとられた行動を含むべきである。 
●品質部門の権限 
この文書内の重大な発見は、貴社の品質部門が完全にその権限を行使し、かつ/または、責任を果たして 
いないことを示している。貴社は、その責任を果たし、一貫した製品品質を保証するために、適切な権限 
と十分なリソース及びスタッフを備えた品質部門を整えなければならない。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。貴社の作業のサードパーティによるレビュは、これに限定されないが、 
水システム、工程設計とバイオバーデンの管理、ラボのシステム、設備、微生物的規格、適格性評価/バリ 
デーションのプログラム、品質部門を包括的に監査し、貴社の作業の修正を助けなければならない。貴社の 
コンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、 
全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●違法表示の責任 
・貴社のラベルには、英語はあるが、スペイン語とフランス語の製剤情報がない。 
・ラベルに同一性の記述の一部である薬の名前が含まれていない。 
・ラベルに載せるべき情報が目立つように表示されていない。 
・ラベルに、重大な副作用の報告を受けるための、国内の住所と電話番号を開示していない。 
●結論 
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの違反の調査、原因の 
特定、再発の防止、貴社の全ての設備内でのその他の違反の防止に責任を負う。 
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAはいかなる 
新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm605390.htm

■320-18-47 中国の製造所の査察(2017/10/16~2017/10/20)でみつかった原薬製造における重大なCGMP 
違反に関する2018/4/19付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.不正なアクセスやデータの変更を予防するためのコンピュータ化システムの十分な管理の不履行 
出荷に関する分析用データを生成するために貴社の品質部門により使用される試験室の装置は、アクセス 
制限がなかった。例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)とガスクロマトグラフィーシステムは、 
管理者権限をもった1つのユーザ名を使っていた。全てのユーザは、ファイルを削除したり修正したりする 
ことができた。また、コンピュータ化システムでデータを作ったり、修正したり、生成されたデータを削除 
した個人を追跡する仕組みがなかった。 
2015年3月30日と4月3日に実施された先のFDAの査察への回答の中で、貴社は、下記の通り約束した。 
・試験室の電子機器の監査証跡機能を使用可能にすること 
・各職員に、ユニークなユーザ名とパスワードを割り当てること 
・電子データが消去、除去、移動、名前の変更、改ざんされることを防ぐためのXXレベルのアクセス権限の 
 付与 
2017年10月の査察で、我々の査察官はこれらの約束された是正処置のどれもが実施されていなかったことを 
発見した。 
2.原薬及び中間体が制定した規格や基準に従うことを保証するために実施される全ての試験室の試験から 
  得られる完全なデータを保持することの不履行 
貴社は、アメリカ向けに出荷する原薬XXのHPLCの分析試験を、安定性試験と中間体の試験と共に、Watersの 
HPLCシステムを使って、2011年9月25日~2017年5月5日に実施した。バッチの出荷の判断のために品質部門に 
提出された正式な品質管理データの一式は、この装置上でこの期間中に実施された試験の結果を記録した。 
査察中、出荷されたバッチに関して品質管理データの一式の中で報告された分析結果を照合するために、 
内在する電子データと共に調べた時、貴社は、上記期間のこの装置の分析から得られた電子データを提供でき 
ないと答えた。貴社は、問題になっている電子データは、偶然消去されてしまっていて利用できないと説明 
した。 
回答の中で、貴社は、電子データはモバイルハードディスクにバックアップ用にダウンロードされていて、 
HPLCのソフトウエアをアップグレード後であればデータを元に戻すことができると述べた。しかし貴社は、 
消去された電子データの回復を立証するエビデンスを提出せず、また、今後そのような消去の再発をいかに 
防ぐかを示さなかった。 
3.制定した手順からの逸脱の文書化、説明、調査の不履行 
査察中、我々の査察官は、XX中間体の安定性サンプルのバッチXXについて、HPLCへの注入の電子の履歴を 
レビュした。履歴は、同じバイアルが2017年6月14日に2回注入されていることを示した。最初の注入は、 
バッチのレビュのために品質部門に提出された最後のデータの一式に含まれていなかった。また、中間体 
のバッチの記録は最終的に除去され、原薬XXバッチXXの最終ロットの製造に使用されていた。 
貴社の品質管理の分析者によれば、最初の注入は、予想される保管期間にピークを示さなかったので、異常 
と思われた。規格内だった2回目の注入は、バッチの出荷判定に使用された。最初の注入の異常な結果の 
文書化、説明、調査はなかった。 
我々の査察官は、異常な注入が無視された同様の事例を他にも発見した。 
回答の中で、貴社は、2017年10月21日にバッチXXの逸脱の調査を実施し、その時、保管サンプルのリテスト 
を開始したと述べたが、この逸脱の調査の詳細情報がないので、貴社の回答は不十分である。また、逸脱、 
標準に合致しない出来事、苦情、OOSの結果、不具合の調査に関する全体的なシステムの包括的なアセスメント 
と改善が欠けている。 
貴社は回答の中で、試験、レビュ、COAの承認に関する標準操作手順を要約したが、この不具合の理由の説明を 
せず、貴社の提案した報告の体制や承認手順がいかに再発を防ぐかを示していなかった。 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性を適切に 
保証していない。我々は、貴社の改善を支援するコンサルタントを使用することを認める。 
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
A.データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な調査 
調査には下記を含めよ。 
・調査手順と方法論の詳細:アセスメントの対象となる全ての試験室・製造作業・システムの概要、貴社が 
 除外を検討している作業の正当性を示す理由 
・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在及びかつての従業員の面接 
 我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨する。 
・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセスメント 
 データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、その他の欠陥の特定をせよ。 
 貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全ての設備の操作を述べよ。 
・データ・インテグリティの欠陥の性質についての包括的な回顧的評価 
 我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な第三者が、すべてのデータ・インテグリ 
 ティの欠陥について評価することを推奨する。 
B.貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性についての現在のリスクアセスメント 
アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされた患者 
のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
貴社の戦略には下記のことを含めよ。 
・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴社が生成した全てのデータの信頼性と網羅性 
 を保証するために貴社がどのようにするつもりかを述べた是正処置計画の詳細 
・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見つかったことに釣り合うことを示すエビ 
 デンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述 
 データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGMP関連または薬の申請データに依然影響を 
 与えるかどうかを示すこと。 
・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するための安定性プログラムへのロットの 
 追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のような、患者を保護し、貴社の薬の品質を保証する 
 ためにとられた処置、及び、これから取ろうとしている処置を述べた暫定的な手段 
・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、手順、工程、方法、管理、システム、 
 経営者の管理、人的資源(例:訓練、職員の配置の改善)の強化を述べた長期的手段 
・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告 
●設備内の逸脱の繰り返し 
2015年3月30日から4月3日に行われた先のFDAの査察において、FDAは多数の同様のCGMPの逸脱を挙げた。 
貴社は回答の中でこれらの逸脱に関する具体的な改善を提案した。我々の最新の査察は、貴社の是正処置の 
実施にあたり多数の不具合を確認した。これらの繰り返される不具合は、貴社の設備の医薬品の製造の監督 
と管理が不十分であることを示している。貴社の誓約が履行され、是正処置が完了されることをいかに保証 
するかを説明せよ。 
●結論 
FDAは2018年2月8日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm605392.htm

■320-18-48 インドの製造所の査察(2017/11/13~2017/11/15)でみつかった医薬品製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/4/24付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、さまざまな供給者から得た有効成分や添加剤を含む成分の同一性を保証することを怠った。 
貴社は医薬品の製造に使用する入荷した成分について、同一性、純度、力価、その他の適切な規格に従う 
ことを判断するための試験をすることを怠った。貴社は、供給者の分析の信頼性を適切なバリデーションを 
通して検証することなしに、供給者の分析証明書(COA)に基づき、医薬品製造用に成分の使用を許可した。 
例えば、貴社は、成分として使用されるグリセリンの各ロットについて、ジエチレン・グリコール(DEG) 
またはエチレン・グリコール(EG)が存在するかどうかを判断するための試験をしなかった。 
有害な不純物を検出するアメリカ薬局方の同一性試験法を使ってグリセリンの各ロットの試験をしなかった 
ので、医薬品の製造に使用されるロットの合格を保証していない。医薬品のDEGの汚染は、世界中の人に 
様々な致死性の中毒事件を引き起こしてきている。 
貴社は、全てのロットについて試験の信頼性を確認するために、貴社の試験室の結果と供給者のCOAを比較 
するつもりであると述べ、購買、供給者の承認、モニタリング、リスク分析の標準操作手順書(SOP) 
(SOP No. GPPL/PUR/01)を提出した。貴社の回答と一緒に提出された改訂版SOPは、供給者の“承認された 
ベンダリスト”への追加についても検討していた。 
貴社が、供給者のCOAの正確性を検証するために、入荷した成分の各ロットの全ての属性について無期限に 
試験するのか、それよりむしろ、初期段階の試験と、適切な間隔の継続的な試験を通じて供給者の試験結果 
の適格性評価をするのかが明確でないので、貴社の回答は不十分である。さらに、貴社の回答は、貴社が 
アメリカ向けに出荷された製品に関し、回顧的なDEGとEGの試験を実施するかどうかに触れていない。 
この文書への回答の中で、下記の情報を提出せよ。 
・貴社の医薬品製造に使用される成分(例:原料)が最新のアメリカ薬局方(USP)に従って試験され、 
 品質部門によって使用の許可がされるまで使用が差し控えられることをいかに保証するかの詳細の記述 
貴社がいかに供給者のCOAを初期及び継続的に適格性評価をするかを述べた改善された手順 
 貴社は、供給者のCOAに頼るかわりに、入荷した成分の各ロットについて全ての属性を試験するのかどうか 
 を説明せよ。もし、貴社が供給者のCOAに頼るのであれば、貴社が定期的に各供給者の試験結果の適格性 
 評価をいかに実施するかの詳細情報を提出せよ。また、最低でも、USPの同一性の要件に関しては、入荷 
 した全てのロットについて試験をするという誓約を含めよ。 
・グリセリンを含み、アメリカ市場内で使用期限内にある医薬品の詳細のリスクアセスメント 
 貴社のリスクアセスメントの一部として、保管サンプルの全てのロットについて、DEGとEGに関してすぐ 
 に試験をし、もし試験で異常な結果を得たら、市場に適切な行動をとれ。 
・貴社の試験室の手順、方法、装置、分析者の能力についての包括的で独立したレビュ 
 このレビュに基づき、貴社の試験室のシステムを改善するための詳細の是正処置及び予防処置(CAPA) 
 の計画を提出せよ。 
2.貴社は、すべての成分、製品容器、蓋、中間材料、ラベル、製品が、合格か不合格を判断する責任と 
  権限を持った適切な品質管理部門を制定することを怠った。 
貴社の品質部門は、全ての製品の製造指図・記録をレビュせずにバッチをリリースした。貴社は、XXの 
バッチXXを微生物試験が完了する前に出荷した。貴社のSOPはこの手順を許している。 
貴社の回答と一緒に提出された改訂版SOPは、“緊急事態”の場合、貴社は、“非売品”の分析証明書を 
つけて出荷業者の倉庫に製品を移動すると述べているので、貴社の回答は不適切である。これはまだ、 
最終製品が貴社の品質部門による試験とレビュが完了する前に出荷されるかもしれないことを示している。 
貴社のSOPは、もし試験が不合格になったら、出荷業者から“回収/引き戻し”を実施すると述べている。 
この文書への回答の中で、貴社の品質部門が、最終製品のバッチの出荷の判断をする前に、全ての記録の 
レビュをすることを保証するために改訂された手順と是正処置を提出せよ。さらに適切な権限と責務を 
実行し、一貫した医薬品の品質を保証するのに十分なリソースを持った適切な品質部門を設けるCAPAを 
提出せよ。 
3.貴社は、医薬品の製造、加工、包装、または、保管において、目的に合った使用とその洗浄やメンテ 
  ナンスにおいて、作業を容易にするために、適切なデザイン・適切なサイズで、適切に設置された 
  装置を使用することを怠った。 
貴社のXXシステムは、適切に設計されていなかった。貴社が“滅菌された”と述べたシステムは、使わ 
れていないパイプを含んでいた。この不適切なシステムの設計は、生物膜の成長を促進している。さらに、 
査察中に試験室の管理においてみつかった、不適切な培地の保管、成長促進試験の不足、陽性対照の管理 
の不足のような不備により、バイオバーデンや微生物限度の不具合を確実に検出できないだろう。 
貴社は回答の中で改善されたXXシステムを調達したと述べたが、新しいXXシステムをどのようにバリデ 
ートするかについての詳細の説明が欠けているので、貴社の回答は不十分である。貴社は、XXを新しい 
XXシステムで滅菌すると述べたが、貴社は、頻度、XX、または継続時間に関する科学的な論理的根拠を 
提出しなかった。また、貴社の回答は、前のXXシステムを使って製造された、貴社の管理内にあるか、 
またはアメリカに販売された製品のリスクアセスメントを含んでいなかった。 
この文書への回答の中で下記の情報を提出せよ。 
・新しいXXシステムのバリデーションに関する詳細の計画 
XXシステムの所定のモニタリング及び管理やメンテナンスの手順 
・XXシステムの消毒に適用しようとしている頻度、XX、継続時間の科学的正当性 
新しいXXシステムの設置とバリデーションの前の製品に関するリスクアセスメント 
・査察中にみつかった微生物学試験の欠陥を前提として、XXシステムの管理状態を特性化するために 
 過去のデータに頼ることの論理的根拠  
4.貴社は、医薬品の製造、加工、包装、保管において、空気圧、微生物、粉塵、湿度、温度が適切に 
  管理された装置の提供を怠った。 
貴社には、製造(例:充填、包装)と倉庫のエリアの温度、湿度の管理とモニタリングだけでなく、 
空気処理システムが欠けていた。貴社は、貴社の製品が摂氏30度(華氏86度)以上の温度にさらされて 
いた可能性があり、暑い月には施設が摂氏50度(華氏122度)に達していたことを認めた。 
温度、湿度、空気清浄度を管理する空気処理システムなしに、医薬品の製造をすることは容認できない。 
貴社の空気処理システムと管理の不足は、貴社の原材料・仕掛品・最終製品の品質に悪影響を与える 
可能性がある。 
この文書への回答の中で以下の情報を提出せよ。 
・貴社の設備内の温度、湿度、空気清浄度の適切な管理とモニタリングを保証するための詳細の 
 行動計画 
・貴社の設備及び装置の包括的で独立したアセスメント 
 このアセスメントは、貴社の装置と設備の設計、管理、保全の適合性の評価を含むべきである。 
 このレビュに基づき、詳細のCAPAの計画を提出せよ。 
●品質部門の権限 
この文書内の重大な発見は、貴社の品質部門が完全にその権限を行使し、かつ/または、責任を果たして 
いないことを示している。貴社は、その責任を果たし、一貫した製品品質を保証するために、適切な 
権限と十分なリソース及びスタッフを備えた品質部門を整えなければならない。 
●コンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。サードパーティのコンサルタントが、品質保証システムの管理だけでなく、 
原材料、試験室、設備、製造システムに重点を置いて、CGMPの準拠に関する作業全体を包括的に監査 
すべきである。貴社の是CAPAは、貴社のコンプライアンス状態の解決を求める前に、システムの改善を 
助けるためにサードパーティによって完全に評価されなければならない。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の 
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年3月5日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm606231.htm

■320-18-49 中国の製造所の査察(2017/9/18~2017/9/22)でみつかった医薬品製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/5/9付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、すべての成分、製品容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、製品が、合格か不合格を判断 
  する責任と権限を持った適切な品質管理部門を制定することを怠った。 
貴社の品質部門は、バッチがリリースされる前に、試験結果をレビュし承認するという品質部門の責任を 
果たさなかった。品質部門は、有効成分XXの分析結果を契約研究所から受け取る前に、非無菌のOTC医薬品 
を出荷した。 
さらに、貴社の品質部門は、下記の不十分な点を含み、品質を管理するための適切なシステムや文書作成 
が不足していた。 
・変更管理 
・品質管理の試験手順 
・バッチの記録のレビュ 
・年次製品レビュ 
この文書への回答の中で、 
・規格を満たしていたかを判断するために、現在アメリカ市場にある製品に使用された有効成分の全ての 
 分析結果の回顧的レビュを実施せよ。もし、OOSの結果がみつかったら、市場の製品の品質を保証し 
 患者を守るために、顧客への通知や回収を含む、貴社がとった、または、とろうとしている行動を 
 述べよ。 
・他のどこで、貴社の完全な記録が不足しているかを判断するために、製造や試験室の作業で使用されて 
 いる文書システムの独立した包括的な評価を提出せよ。貴社の製造所が、完全な記録を保持することを 
 保証するためのシステム的な改善に関する詳細の是正処置・予防処置(CAPA)の計画を含めよ。 
・貴社の品質部門の独立した包括的な評価を得よ。これに限定されないが、品質部門の、詳細で適切な 
 責任と権限(例:最終バッチの出荷の最終判断の前の、すべての製造指図記録の最終レビュ)を含む、 
 貴社の品質部門を完全に改善する徹底的なCAPAについて提出せよ。 
2.貴社は、貴社の製品の各成分の同一性を確認するための試験を少なくとも1回行うことを怠った。 
  貴社はまた、適切な間隔で、成分の供給者の分析試験のバリデートと信頼性の証明を怠った。 
貴社は、入荷した医薬品の有効成分(API)の適切な同一性試験を実施することを怠った。代わりに、 
貴社は外観と匂いだけにもとづいて、これらのAPIを受け入れた。また貴社は、純度、力価、その他の 
適切な規格に従うことを判断するための試験をしなかった。貴社は、適切なバリデーションを通じて 
供給者の分析の信頼性を証明することなく、供給者から得た分析証明書(CoA)に基づいて、医薬品の 
製造に使用するAPIのリリースを行った。 
この文書への回答の中で、 
・入荷した成分の試験に関する手順を提出せよ。入荷したすべての成分(活性、非活性とも)のロットに 
 ついて、少なくとも1つの同一性試験を実施するという誓約を含めよ。 
・入荷した成分のロットの、純度、力価、品質に関して文書化されたすべての適切な規格への一致を試験 
 をするために貴社がいかに計画するかの詳細を述べよ。もし貴社が、各成分のロットの純度、力価、 
 品質の試験を実施するかわりに供給者の分析証明書を受け入れるのであれば、貴社が定期的なバリデー 
 ションを通じて、これらの属性に関する供給者の試験結果の信頼性を証明するためにいかに計画するか 
 を述べよ。 
3.貴社は、装置の洗浄やメンテナンスに関する適切な文書化された手順を制定し、それに従うことを 
  怠った。 
貴社の製品の製造に使用される非専用XXタンクC2038の洗浄バリデーションは不十分だった。貴社の高速 
液体クロマトグラフィー(HPLC)のクロマトグラムは、残留消毒剤のすすぎの保管時間に関するサンプル 
について、消毒剤と同様の大きなピークを示した。貴社はこれらのピークの調査を怠った。 
査察中、貴社は、残留消毒剤のOOSの結果を生むこれらのピークについて積分した結果、貴社の洗浄バリ 
デーションは、残留消毒剤に関して試験された多数のすすぎサンプルについて不合格だった。 
この文書への回答の中で下記のことを提出せよ。 
・残留消毒剤の貴社の製品品質への影響の評価 
貴社の製造装置に関する適切な洗浄バリデーションの手段を開発するための、タイムラインとアク 
 ションプラン 
 貴社のプログラムは、洗浄結果が、制定した合格基準に従うことを保証するための適切な手順を含まな 
 ければならない。 
・逸脱、標準に合致しない結果、苦情、OOSの結果、不合格の調査に関する全体的なシステムの包括的で 
 独立した評価 
 貴社のCAPAは、これに限定されないが、調査能力、根本原因の分析、文書化、文書の手順、品質部門の 
 監督を含むべきである。 
4.貴社は、制定した規格や基準に従うことを保証するために必要な全ての試験から得られる完全な 
  データを含む試験室の記録を保証することを怠った。 
貴社は、製品に関して実施された多数の試験で生成されたデータを保持することを怠った。例えば、 
査察中、貴社は、貴社の製品に関して実施された微生物、pH、重量、容量の試験結果を提出することが 
できなかった。 
さらに、貴社は、原薬、XXの工程試験、XXの微生物試験の完全なデータを提出できなかった。 
貴社は、分析証明書の最終的な計算結果と、実施された各試験の分析結果のみ報告した。 
この文書への回答に、下記のことを含めよ。 
・試験方法と装置が、適切な間隔で適切にバリデート、検証、キャリブレートされ、使用目的に合致する 
 ことをいかに保証するかを述べよ。 
・貴社の試験室の手順、方法、装置、分析者の能力の包括的で独立したレビュを提出せよ。このレビュに 
 基づき、貴社の試験室のシステムを完全に修正するためのCAPAの詳細の計画を提出せよ。貴社の計画は、 
 実施されたCAPAの効果を評価するための手順も含まなければいけない。 
5.貴社は、貴社の製品が適切な安定性試験により裏付けられた使用期限中、品質を保つことを保証する 
  ことを怠った。 
査察中、貴社は、貴社の製品XXの使用期限を裏付ける安定性試験データを提出することができなかった。 
さらに、貴社は、貴社の製品の安定性の継続的なモニタリングを実施していないと述べた。 
この文書への回答の中で、タイムラインと共に、完全な安定性プログラムの手段を開発するための計画を 
提出せよ。この計画は、現在アメリカ市場にある製品の安定性の評価も含めなければならない。 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性を 
適切に保証していない。我々は、貴社の改善を支援するコンサルタントを使用することを認める。 
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
A.データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な調査 
調査には下記を含めよ。 
・調査手順と方法論の詳細:アセスメントの対象となる全ての試験室・製造作業・システムの概要、貴社 
 が除外を検討している作業の正当性を示す理由 
・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在及びかつての従業員の面接 
 我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨する。 
・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセスメント 
 データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、その他の欠陥の特定をせよ。 
 貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全ての設備の操作を述べよ。 
・データ・インテグリティの欠陥の性質についての包括的な回顧的評価 
 我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な第三者が、すべてのデータ・インテ 
 グリティの欠陥について評価することを推奨する。 
B.貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性についての現在のリスクアセスメント 
アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされた患者の 
リスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
貴社の戦略には下記のことを含めよ。 
・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴社が生成した全てのデータの信頼性と 
 網羅性を保証するために貴社がどのようにするつもりかを述べた是正処置計画の詳細 
・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見つかったことに釣り合うことを示す 
 エビデンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述 
 データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGMP関連または薬の申請データに依然 
 影響を与えるかどうかを示すこと。 
・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するための安定性プログラムへのロット 
 の追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のような、患者を保護し、貴社の薬の品質を 
 保証するためにとられた処置、及び、これから取ろうとしている処置を述べた暫定的な手段 
・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、手順、工程、方法、管理、システム、 
 経営者の管理、人的資源(例:訓練、職員の配置の改善)の強化を述べた長期的手段 
・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告 
●品質部門の権限 
この文書内の重大な発見は、貴社の品質部門が完全にその権限を行使し、かつ/または、責任を果たして 
いないことを示している。貴社は、その責任を果たし、一貫した製品品質を保証するために、適切な権限 
と十分なリソースを備えた品質部門を整えなければならない。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。サードパーティのコンサルタントは、これに限定されないが、調査、原材料、 
試験室の管理、データマネジメントシステム、文書化、品質部門の権限とリソース、貴社の品質システム、 
その他の全ての要素を含む貴社の作業を包括的に監査し改善を手伝わなければならない。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣 
には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2017年12月27日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm607820.htm


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
まとめ 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
いかがでしたでしょうか。 
今回取り上げた4件のウォーニングレターのうち3件で、品質部門がその責任を果たしていないことが指摘 
され、品質部門に適切な権限と十分なリソース及びスタッフを与えることを求めている点が興味深かった 
です。 
この機会に、品質を保証するのに十分な権限・リソース・スタッフを備えた品質部門が存在しているか? 
出荷を優先するあまり、品質保証がなおざりになっていないか?といった視点で自社の組織を見直してみる 
のもいいかもしれません。

☆次回は、6/29(金)に配信させていただきます。


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
おしらせ 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
弊社は、今年も、6月27日(水)~6月29日(金)に開催される医薬品・化粧品・洗剤 研究・製造技術展 
インターフェックスジャパン(会場:東京ビッグサイト)に出展します。 
ブースは、東1ホールのITソリューションゾーン【E18-30】となります。 
お時間がおありの方は、是非弊社ブースにお立ち寄りいただければ幸いです。 
よろしくお願いいたします。


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【発行責任者】 
株式会社プロス 
ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2018.06.01

【最近のEUのノンコンプライアンスレポート】ASTROM通信<147号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~ 

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

まだ5月だというのに暑い日が続いていますが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回のメールマガジンでは、下記2件の話題を取り上げたいと思います。 
1.イギリス議会のビジネス・エネルギー・産業委員会が発表したEU離脱に関するレポート 
2.2018年に発行されたEUのノンコンプライアンスレポート(Non-Compliance Report)3件

EUのノンコンプライアンスレポートは、FDAのウォーニングレターに比べて指摘の内容が詳しくは 
ありませんが、どんな点がEU GMP上不備と判断されたかを確認し皆様の業務の参考にしていただけ 
れば幸いです。


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1.イギリス議会のビジネス・エネルギー・産業委員会が発表したEU離脱に関するレポート 
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イギリス議会のビジネス・エネルギー・産業委員会は“イギリス政府は、EU離脱後、EUと可能な限り 
友好な薬事規制関係の協力を確保し、EUとの摩擦や患者を害するリスクや医薬品業界におけるリーダ 
としての立場を失うリスクを最小化して、製薬業界の取引を守らなければならない”と、述べている。 
委員会は、イギリスのEU離脱による製薬業界への影響について、業界の合意締結なしにEUを去る場合、 
119億ポンド(約1兆7850億円)の輸出と、EU内の4億4600万人以上の潜在患者と消費者を含んだ市場 
へのアクセスを減少させるだろうと報告した。 
医薬品の輸入の約4分の3がEUからであるイギリスの患者の薬へのアクセスも危険な状態になるかも 
しれない。 
報告は、イギリス規制当局の欧州医薬品庁(EMA:European Medicines Agency)からの離脱は、 
製薬会社が製造設備と役割をイギリスとEUに二重に持つ必要があることを意味するかもしれないので、 
業界にとって大きな懸念であるとまとめている。医薬品のコストは大いに影響を受けるかもしれない。 
別々の管理体制は、新製品の発売毎に、4万5000ポンド(約675万)の余分なコストが課され、イギリス 
は新しい革新的な医薬品にとって魅力のない市場になるかもしれない。

<コメント> 
5月24日付のタイムズ紙は、イギリスのメイ首相が2019年3月末に英国が欧州連合(EU)を離脱した後、 
激変緩和策として2020年末まで設ける「移行期間」について、2023年までの延長を求めることを検討 
していると報じています。 
イギリスのEU離脱は、製薬業界にも少なからず影響があるため、当面目が離せません。

出典: 
https://www.parliament.uk/business/committees/committees-a-z/commons-select/business-energy-industrial-strategy/news-parliament-2017/pharmaceutical-report-published-17-19/ 
http://www.news-digest.co.uk/news/news/uk-news/17689-2018-05-25.html


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1.EUのノンコンプライアンスレポート   
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このASTROM通信でも何度か取り上げているノンコンプライアンスレポートですが、製造所の査察に 
おいて、EU GMPに不適合と判断される不備が見つかった場合に発行されるもので、3部構成になって 
います。 
Part1に確認した当局の名前、製造業者の名前、製造所の住所等、Part2にノンコンプライアントな 
製造オペレーション、Part3に不備の内容、EUの対策等が書かれています。 
査察結果を報告するという点ではウォーニングレターと似ていますが、ウォーニングレターに比べて、 
指摘の内容があまり詳しくありません。また、不備を、クリティカル(Critical)、メジャー(Major)、 
その他(Others)に分類して、クリティカルとメジャーが何件あったかを明記しているという特徴が 
あります。いつもの通り、Part3部分をみていきたいと思います。

■Report No.MT/001NCR/2018  
インドの製薬会社をマルタの当局が2018/3/11に査察し、以下のノンコンプライアンスレポートを 
発行した。 
●ノンコンプライアンスの種類 
査察中、クリティカル1件、メジャー6件、その他11件の不備が報告された。クリティカルの不備は、 
文書の改ざんの証拠に関するもので、メジャーの不備は、不適切な医薬品品質システムと文書管理、 
交叉汚染の管理の不足、製造活動、クオリフィケーションとバリデーションの活動、供給者の承認 
に関するものだった。 
●とられた/提案された行動 
当局は、このサイトでの医薬品販売承認申請または、現承認に対する医薬品販売承認一変申請を 
認めるべきでないと提言する。 
●追加コメント 
今回が当サイトに対するEU/EEA当局の最初の査察だったため、現在、EU GMP適合証明はない。 
当サイトは現在EU/EEA市場のヒト用医薬品に関する申請も販売承認もないので、EU/EEA市場の 
いかなる製品にも影響はない。 
出典: 
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=47625

■Report No.UK GMP Insp GMP 19756/12954-0009 NCR  
インドの製薬会社をイギリスの当局が2018/3/14に査察し、以下のノンコンプライアンスレポート 
を発行した。 
●ノンコンプライアンスの種類 
査察中、3件のクリティカルの不備をみつけた。 
1.GMP記録のデータの改善の証拠があった。 
2.記録、予期しない事象に関する調査と行動の完了に関し、医薬品品質システムが非効果的 
  だった。 
3.査察官に対し、虚偽や誤解を与える発言があった。 
●とられた/提案された行動 
・現在有効なGMP適合証明No.UK GMP 19756 Insp GMP 19756/12594-0008の取り消し 
 GMP適合証明No.UK GMP 19756 Insp GMP 19756/12594-0008の取り消し 
 ノンコンプライアンスのステートメントの発行と、国の所轄官庁により医学的に重要な製品の 
 継続的な製造と試験または継続的な供給が許可された場合に限るGMP適合証明 
・出荷済バッチの回収 
 製品に対する影響のエビデンスがないため、査察官は製品の回収は勧告しない 
・供給禁止 
 ノンコンプライアンス状態中は、重要でない製品については、いかなるバッチもEU市場には供給 
 さ れない。 
●追加コメント 
国の所轄官庁はこの製造所から供給されている製品の重要性について評価し、重要であれば継続的 
供給を保証する手段を制定すべきである。医薬品市販承認取得者は、国の所轄官庁に対し、その 
国内で公衆衛生上、製品が医学的に重要で、それゆえ、ノンコンプライアンスのステートメントの 
スコープ外にあるかどうかを確認するために連絡を取る必要がある。 
出典: 
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=47642

■Report No.UK GMP 34886 Insp GMP 34886/1148567-0005 NCR  
台湾の製薬会社をイギリスの当局が2018/3/15に査察し、以下のノンコンプライアンスレポート 
を発行した。 
●ノンコンプライアンスの種類 
メロペネム及びメロペネム/炭酸ナトリムの混合を行う無菌工程に関し、クリティカルな不備が 
みつかった。不備は、無菌工程や、そこにあるオートクレーブ・乾熱滅菌装置の技術的知識の不足、 
VHP(過酸化水素ガス滅菌)の不適切な負荷パターンの設計と適用、培地充填と環境モニタリング 
に関するものだった。 
●とられた/提案された行動 
・現在有効なGMP適合証明No.UK GMP 34886 Insp GMP 34886/1148567-0005の取り消し 
 GMP適合証明No.UK GMP 19756 Insp GMP 19756/12594-0008の取り消し 
 ノンコンプライアンスのステートメントの発行と、国の所轄官庁により医学的に重要な無菌原薬 
 の継続的な製造と試験または継続的な供給が許可された場合に限るGMP適合証明 
・出荷済バッチの回収 
 製品に対する影響のエビデンスがないため、査察官は製品の回収は勧告しない 
・供給禁止 
 ノンコンプライアンス状態中は、重要でない製品については、いかなるバッチもEU市場には供給 
 されない。 
●追加コメント 
国の所轄官庁はこの製造所から供給されている無菌原薬を使用する製品の重要性について評価し、 
重要であれば継続的供給を保証する手段を制定すべきである。医薬品市販承認取得者は、国の 
所轄官庁に対し、その国内で公衆衛生上、製品が医学的に重要で、それゆえ、ノンコンプライアンス 
のステートメントのスコープ外にあるかどうかを確認するために連絡を取る必要がある。 
出典: 
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do?ctrl=searchGMPNCResultControlList&action=Drilldown&param=47896


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
まとめ 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
イギリスのEU離脱問題は、イギリス国内でも準備があまり進んでいないようで、いつから完全な 
離脱状態になるのかがはっきりしていません。 
しかし、今回の3件のノンコンプライアンスレポートのうち2件がイギリスの規制当局から発行されて 
いることからもわかるように、イギリスのヨーロッパの規制動向や製薬業界に果たす役割・影響力は 
大きく、今後のイギリスの動向には十分な注意が必要と思われます。

☆次回は、6/15(金)に配信させていただきます。


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配信いたしております。 
今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、こちらに配信停止依頼のメールをお願いいたし
ます。 
hashimoto@e-pros.co.jp

【発行責任者】 
株式会社プロス 
ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2018.05.15

【PIC/S GMPガイドライン改訂&最近のウォーニングレター】ASTROM通信<146号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~ 

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

寒かったり暑かったりと、気候が一定しないこの頃ですが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回のメールマガジンでは、下記の2点を取り上げたいと思います。 
1.PIC/S GMP ガイドライン Part 1 3章、5章、8章の改訂について 
2.ASTROM通信145号に引き続き、最近FDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から出たウォーニング 
  レター5件

皆様の業務に参考にしていただければ幸いです。


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1.PIC/S GMP ガイドライン Part 1 3章、5章、8章の改訂  
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PIC/S GMP ガイドライン パート1の3章(建物及び設備)、5章(製造)、8章(苦情及び製品回収) 
が、EU GMP ガイドラインの3章、5章、8章に基づいて改訂され、2018年7月1日から施行されることに 
なりました。改訂版はじきに公開されることになっています。 
注)EU GMP ガイドラインの3章、5章、8章は、2015年3月1日から施行されています。

<改訂のポイント> 
3章:交差汚染防止の要件が追加されています。 
5章:交差汚染防止の要件が追加され、供給者の適格性評価が変更されています。 
8章:製品回収の関連で、品質欠陥の評価に関する品質マネジメントシステムへの期待が拡大されて 
  います。

PIC/S GMP ガイドラインとEU GMP ガイドラインは、多少の言葉の違いはありますが、内容的にほとんど 
違いはありませんので、EU GMP ガイドラインのほうで確認してみたところ、3章は3.6項が変わる程度で 
済みそうですが、5章は5.17項、8章は全体的に改訂されることになりそうです。

PIC/S GMP ガイドラインが改訂されますと、厚生労働省から“「PIC/SのGMP ガイドラインを活用する 
際の考え方について」 の一部改正について”の事務連絡も出ることになると思われます。 
前回の場合、PIC/S GMP ガイドラインが2017年1月1日に改訂され、厚生労働省の事務連絡は 
2017年8月9日に出ていました。 
PIC/S GMP ガイドラインの改訂版の内容 及び 厚生労働省の事務連絡の発出に注意が必要です。

■PIC/S GMP ガイドライン改訂について 
 https://www.picscheme.org/newsletters/5aefefa46412d 
■EU GMP ガイドライン 
 https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4_en


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2.最近のウォーニングレターの概要   
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。 
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■WL:320-18-40 インドの製造所の査察(2017/9/4~2017/9/8)でみつかった原薬製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/3/9付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.開放形装置が使用される場所で原薬の汚染のリスクを最小化するための適切な予防措置をとること 
  を怠った。 
原薬製造設備の一部は、屋外に開いている。我々の査察官は、設備内の医薬品製造に使用される開放形 
装置の近くで鳥や虫のような害虫・害獣を発見した。これらの存在は、医薬品に汚染のリスクを与える。 
貴社は開放形装置を使って医薬品を製造している時の汚染のリスクを防ぐための適切な予防措置をとる 
ことを怠った。 
貴社は是正及び予防処置(CAPA)を約束したが、製品への品質や安全性の潜在的なリスクに対処して 
いないので、貴社の回答は不十分である。 
この文書への回答の中で、アメリカ向けに製造され販売されたリテスト期限内の全ての医薬品のリスク 
評価を提出せよ。全てのXX、中間体、害虫・害獣により汚染された可能性のある医薬品の評価を含めよ。 
2.原薬製造において、意図した使用・洗浄のための適切な設計と適合性をもった装置を持つことを怠っ  
  た。 
製造工程のXX及びXX段階で、貴社はXX容器を使用する。貴社の回答で、貴社は、XXの水は、XXの容器の 
洗浄に使用されると述べた。しかし、貴社の洗浄工程は不十分である。貴社は、XXから染み出る異物や 
その他の不純物の汚染を防げるという正当な理由に欠いている。さらに、貴社の装置は、再現性良く洗浄 
するのが難しい。 
貴社は回答で、XXは部分的にXXまで水と一緒に保管されていると述べた。XXででき、部分的に貯留水で 
満たされている容器の使用は、汚染のリスクを増やすだろう。さらに、装置の表面は、簡単に洗浄可能で、 
付加的な、吸収性がある、または反応性の高い性質を防ぐために建造されるべきである。 
この文書への回答の中で、 
・許容できないXX装置を、意図した使用にあった素材で作られた装置への交換を約束せよ。 
不適切な装置を使ってアメリカ向けに製造され販売されたリテスト期限内の全ての医薬品のリスクアセス 
 メントを提供せよ。装置の表面が、反応性が高く、吸収性があり、または付加的で、医薬品の品質・ 
 純度・安全性に影響を与えるかものなのかどうかを判断せよ。 
3.貴社の製造工程があらかじめ定められた品質属性を満たす原薬を再現性よく製造できることを示す 
  ことを怠った。 
我々の査察中、貴社は、原薬XXの製造工程を適切にバリデートすることを怠ったと認めた。さらに、我々 
の査察で、貴社の工程は、XX段階での適切な管理に欠けていることを発見した。約2年間を通して、 
24バッチが詳細不明の不純物によるOOSの試験結果を生んだ。貴社はこれらの不適合なバッチを不合格とし、 
それらのいくつかを再処理した。 
工程の適格性評価用バッチの製造の前に、全てのばらつきの重大な原因を特定し、作業全体の堅固な管理 
を開発しなければならない。貴社のプロセスバリデーションプログラムは、工程の再現性を支えるために、 
商業生産作業における工程パラメータとその他の変数に対処していない。貴社のプロセスバリデーション 
プログラムは、商業生産状態で、工程が好ましい品質の製品を一貫して製造できるかどうかを判断する 
ために十分な情報とデータを提供することが不可欠である。 
貴社は回答の中で、貴社の調査とバッチの不具合に対する適時性の回答が不十分であり、また、正式な 
変更管理をせずに工程の変更が開始されたことを認めた。貴社は不純物に関する規格と同一性を満たした 
たくさんのバッチから得られたデータを提供した。しかしこのデータは、適切な工程設計、管理、CAPA, 
変更管理の代わりにはならないし、貴社の工程が堅固であるという貴社の主張を十分に裏付けはしない。 
貴社は、安定した製造作業と一貫した医薬品の品質を保証するための工程管理をモニタリングするための 
適切な継続的プログラムを持っていない。 
この文書への回答の中で、下記の情報を提供せよ。 
・製品のライフサイクルを通じて、ばらつきの原因を特定し、堅固なデザインと管理を定め、バッチ内と 
 バッチ間のばらつきの監視を保証するデータ駆動型の、科学的に合理的なプロセスバリデーションプロ 
 グラム。また、工程の適格性評価手順と最近のバリデーションから得られた結果。 
・バリデーションバッチの安定性試験から得られる結果。 
・貴社の変更管理システムの包括的で独立した評価と改善。評価には、これに限定されないが、変更が 
 適切に正当化され、貴社の品質部門に承認され、効果が評価されることの保証を含めるべきである。 
 また、2015年9月1日以後の適切な変更管理手順の外で実施された全ての変更と製品品質への影響の回顧 
 的評価を含めよ。 
・CAPAシステムの包括的で独立した評価と改善。評価は、これに限定されないが、2015年9月1日以後の 
 全てのCAPAの効果の回顧的分析を含めよ。 
・医薬品の品質リスクとXXの不純物の毒性の評価。また、制定された不純物の規格を含む不純物の最新の 
 調査結果と、貴社の工程の改善(自動化を含む)が効果的であるという評価を提出せよ。 
●コンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減する 
ものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2017年12月13日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm600931.htm

■WL:320-18-41 インドの製造所の査察(2017/5/25~2017/5/31)でみつかった原薬製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/3/15付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.OOSの結果の適切な調査と適切な是正処置の不履行 
貴社のOOSの結果の調査は不十分だった。 
例えば、多くの場合、貴社は、結果の無効化を裏付けるための試験室の第一段階の調査をせず、リテスト 
の結果に基づいて、もともとの不合格の結果を無視した。また、潜在的な根本原因に関し製造作業を評価 
するための第二段階の調査も不足していた。 
貴社の回答は、OOSの結果の回顧的なレビュを含んでいた。貴社のレビュは、CAPAの不足を含んだ再発の 
パターン、調査が不十分な類似のOOSの結果を示している。貴社は、もともとのOOSの発生からかなりの時間 
が経過してしまっているので、不合格の結果について、信頼できる回顧的な根本原因の特定と、判断に 
関する科学的に論理的な根拠を提供することは不可能であると回答に付け加えている。試験室の失敗という 
仮説に関する信頼できる情報と科学的なエビデンスを提供するためには、タイムリーな調査が不可欠である。 
我々は2015年2月から2017年4月の間で、OOSの結果としてではなく、“インシデント(出来事)”として、 
多数のOOSの結果が調査されたことを発見した。貴社のインシデントの手順は、OOSの結果の実質的な調査 
を必要としない。貴社は回答で、この手順は不十分で、それゆえに、OOSの結果に関する貴社の判断は十分 
な調査と科学的に論理的な根拠により裏付けされていないと認めた。 
貴社は、適切な科学的正当性もなくOOSの結果を無効化しないことと、今後OOSの手順を使用することを約束 
した。 
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。 
・アメリカ市場向け製品で得られた全ての無効化されたOOS(工程試験及び最終試験)の結果の回顧的レビュ 
 科学的正当性とエビデンスは決定的なものか評価せよ。最終的に試験室が根本原因であるとした調査に 
 関し、CAPAが十分であることを判断し、改善に関し、同じ根本原因に対して脆弱な他の試験室の手順が 
 改善により特定されることを保証せよ。最終的に試験室が根本原因であるかどうかに関わらず、いかなる 
 OOSについても、製造の徹底的なレビュ(例:バッチの製造記録、製造手順の適切性、原材料、工程の 
 能力、逸脱の記録、バッチの不合格の記録)を含めよ。それらのそれぞれの調査に関し、製造の根本原因 
 の可能性が判断されたものは、適切な工程の改善を含むCAPAの計画を提出せよ。 
・OOSの結果の調査に関する貴社のシステムの独立した評価 
 貴社の設備のOOSの調査を修正するためのCAPAを含めよ。CAPAの要素には、これに限定されないが、OOSの 
 結果に関する即時の試験室の調査、調査への強化された品質保証の参加、試験室の管理とは逆の傾向の 
 特定、第二段階の製造品質調査の適切な開始を含めよ。 
・逸脱、普通でない出来事、OOSの結果、苦情、不合格の調査を含む、貴社の全般的な調査システムの独立 
 した評価とCAPA 
 CAPAは、これに限定されないが、調査の能力の改善、手順の改善、調査の監督をする品質部門の十分な 
 改善を含めるべきである。 
2.試験手順に関する試験室の完全な管理記録の保持の不履行 
いくつかの場合、貴社は、試験されアメリカ市場に販売された原薬に関する完全なデータを保持することを 
怠った。例えば、我々は、同一性試験のサンプル重量、参照基準と試薬のバッチ/ロット数、装置の識別情報、 
関連する化合物に関する薄層の完全なクロマトグラフィ―のデータがない試験データシートを発見した。 
この文書への回答の中で 
・データ、記録、報告の不十分な点について、包括的な調査結果を提出せよ。 
 省略、変更、削除、記録の破壊、非同時の記録の完成、その他の不備について特定せよ。 
 さらに、CGMP情報が記録・保持されていな貴社の設備の作業の全ての部分について述べよ。 
 貴社の作業を通して、データの記録と、記録の保持の手順を修正するためのCAPAを含めよ。 
試験室の管理と製品の品質を評価のうえでの不完全なデータの影響のリスクアセスメントの要約を提出 
 せよ。 
試験室の記録が完全であることを保証するための包括的な是正処置を対象となる日付と一緒に提出せよ。 
●設備の継続的な観察 
以前の査察(2011年5月15日~17日、2014年4月14日~18日)において、FDAは同様の不備を挙げた。貴社は、 
回答の中でこれらの不備に対する特別な是正を提案した。これらの再発する逸脱は、貴社の医薬品製造に 
関する設備の監督・管理が不十分であることを示している。 
●コンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。貴社の作業のサードパーティによるレビュは、これに限定されないが、調査、 
試験室の管理、データマネジメントシステム、品質部門の権限とリソース、その他の品質システムに関する 
要素を包括的に監査し、貴社の作業の修正を助けなければならない。貴社のコンサルタントの使用は、 
CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、 
継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの逸脱の調査、原因 
の特定、再発の防止、貴社の全ての設備内でのその他の違反の防止に責任を負う。 
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAは 
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm602671.htm

■WL:320-18-42 韓国の製造所の査察(2017/11/27~2017/12/1)でみつかった医薬品製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/3/29付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、制定した規格や標準に一致することを保証するために、全ての必要な試験から得られる完全 
  なデータが含まれる試験室の記録を残さなかった。 
貴社は、貴社のOTC医薬品に関し、貴社が実施した最終製品の微生物試験を検証するためのローデータを 
提供できなかった。 
2.貴社は医薬品の安定性を評価するための適切に文書化された試験プログラムを制定して従うことを 
  怠り、また、安定性試験の結果を適切な保管条件と有効期限を判断するために使用することを怠った。 
貴社の安定性試験は、貴社が製造するOTC医薬品がラベル表示された使用期間中、規格内におさまることを 
保証するのには不十分である。例えば、貴社は、ラベル表示された使用期間を裏付けるために、6週間の 
加速試験のみを実施した。貴社は、長期間の安定性試験を実施しなかった。 
貴社の安定性試験プログラムは、OTC医薬品の有効成分の分析を含んでいないので不十分である。さらに、 
安定性試験プログラムは、試験の方法、試験の頻度、または、使用される容器/栓システムに関する情報を 
含んでいない。 
3.貴社は、製造される製品の各ロットの完全な情報と一緒に、ロットの製造指図・記録を作成すること 
  を怠った。 
貴社のロットの記録は、これに限らないが、製造工程で使用される原材料の重量、測定、XX工程の開始 
及び終了時刻、製造工程の各重要な段階を確認するサイン、最終製品のラベルのコピーを含む重要な 
製造の詳細の記録を含んでいなかった。 
4.貴社は、医薬品の製造、加工、包装、または、保管において、目的の使用とその洗浄やメンテナンス 
  において、作業を容易にするために、適切なデザイン・適切なサイズで、適切に設置された装置を 
  使用することを怠った。 
貴社は製造、包装、貴社のOTC医薬品のリリース試験に使用される装置が、目的の使用において、作業を 
楽にする適切なデザインであることを示すための適格性評価をしなかった。 
●不適切な回答 
貴社の作業がCGMPに準拠するための是正処置の十分なエビデンスを提供しなかったので、貴社の回答は 
不適切である。貴社の回答は、貴社が提出した全ての是正処置を完了するまでにとられる暫定的な手段 
を含んでいなかった。さらに、貴社の回答は、これらの違反が、使用期限内で現在アメリカ市場にある 
OTC医薬品に与えうる影響について取り組んでいなかった。 
●コンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。第三者がCGMP順守に関し、貴社の全ての作業を包括的に監査すべきである。 
貴社の是正処置及び予防処置は、貴社が貴社のコンプライアンス状態の解決を図る前に、系統的な改善を 
確実にすることを助けるために、第三者により評価されるべきである。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣 
には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年3月8日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm604272.htm

■WL:320-18-44 香港の製造所の査察(2017/9/25~2017/9/28)でみつかった医薬品製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/4/6付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、製品の各ロットについて、出荷前に、各有効成分の同一性、力価を含む最終規格に十分に 
  一致するという試験室の判断を怠った。また、好ましくない微生物を含まないことが求められる製品の 
  各ロットについて、必要とされる適切な試験室の試験を怠った。 
貴社は、アメリカ市場向けのOTC医薬品を、各有効成分の同一性、力価の試験をせずに出荷した。さらに、 
貴社は、これらの医薬品を好気性細菌数や好ましくない微生物に関する試験をせずに出荷した。 
試験は、貴社が製造した医薬品が、貴社が有するとうたう化学的・微生物学的特性に関して制定した規格に 
合致することを保証するために絶対不可欠である。 
貴社は、貴社の医薬品の製造工程に関し、新しいサンプリング手順を作るつもりであると回答したが貴社の 
回答は不十分である。貴社の回答は、貴社のOTC医薬品の最終規格の制定に関する詳細の提出を怠っている。 
また、貴社は、関連する試験方法の詳細や、貴社の試験方法がアメリカ薬局方と同等またはそれよりよい 
ことを示すための比較研究の詳細を提出しなかった。さらに、貴社の回答は、規格を満たすことを保証する 
ために、貴社が保管しているアメリカに出荷した医薬品のサンプルの回顧的試験を実施するかどうかに 
ついてもふれていない。 
この文書への回答の中で、貴社の新たに制定した試験方法と出荷前に製品の各ロットを分析するための規格 
を提出せよ。また、アメリカ市場に出荷された使用期限内の貴社製品の全てのロットの保管品の試験から 
得られた結果のサマリを提出せよ。もし、OOSの出荷ロットをみつけたら、顧客への通知や製品回収と 
いった貴社がとるつもりの是正処置を示せ。 
2.貴社は医薬品の各成分の同一性を検証するために少なくとも1試験を実施することを怠った。貴社は、 
  供給者の試験結果を適切な間隔でバリデーションすることを通じて、貴社が試験を実施する代わりに 
  貴社が信頼する供給者の成分分析の信頼性を規定することを怠った。 
貴社は、OTC医薬品の製造に使用される入荷した有効成分やその他の成分について、その同一性、純度、 
力価、その他の品質特性について判断するための試験を怠った。代わりに貴社は、適格性が評価されて 
いない供給者の分析証明書をもっぱら信用した。 
貴社は、入荷する有効成分やその他の成分の同一性試験を実施するつもりで、サンプリング手順を制定する 
つもりであると述べたが、貴社の回答は不十分である。貴社の回答は、貴社のOTC医薬品のために試験される 
べき有効成分やその他の成分のリストの提出を怠った。また、貴社は、貴社の有効成分やその他の成分に 
関する試験方法がアメリカ薬局方と同等またはそれよりよいことを示す詳細を提出しなかった。 
この文書への回答の中で、供給者の分析証明書が正当であることを証明するために、有効成分やその他の 
成分の試験から得られる結果のサマリを提出せよ。さらに、全ての有効成分とその他の成分の規格を提出 
せよ。それには、実施されるサンプリングと試験の説明を含めよ。 
3.貴社は、その医薬品が適切な安定性試験により裏付けされた使用期限を満たすことを保証することを 
  怠った。 
貴社は安定性プログラムを制定していなかった。貴社は、貴社のOTC医薬品の化学的及び物理的特性が 
ラベルに表示された使用期間中、許容可能な状態であることを示すためのデータに欠けていた。 
貴社は、加速試験を実施し、安定性プログラムを制定するつもりであると述べたが、貴社の回答は不十分 
である。貴社の回答は、タイムラインを含む安定性試験の手順を含んでいなかった。また、貴社は、安定 
性データの裏付けがない使用期限が設定されアメリカに出荷された製品のためのリスク評価や試験の実施 
をするかどうかにふれていなかった。 
この文書への回答の中で、アメリカ市場に出荷された貴社の全てのOTC医薬品が使用期間中、その規格を 
満たすことを示すための安定性データを提出せよ。また、現在実施中の安定性プログラムの手順を提出せよ。 
4.貴社は、貴社が製造した製品が、貴社のうたう同一性、力価、品質、純度を持つことを保証するめの 
  製造指図・記録に関する適切に文書化された手順を制定することを怠った。 
貴社は、貴社の医薬品を製造するために用いられる工程をバリデートしていなかった。貴社は、性能適格 
性評価を実施せず、安定した製造作業と一貫した品質を保証するための工程管理のモニタリングに関する 
継続的なプログラムに欠けていた。 
貴社は、重要な製造段階を判断するために製造工程を評価するつもりであると述べた。また、貴社は、 
製造記録の原本の改良を含む製造工程のコンカレントバリデーションを実施するつもりであると述べた 
が、貴社の回答は不十分である。貴社は、貴社のバリデーション手順の提供をしていない。また、貴社 
は、新たに制定された製造のプロセスパラメータに基づく、改訂された製造記録を提出しなかった。 
この文書への回答の中で、貴社の各医薬品に関する工程の適格性評価に関するタイムラインを提出せよ。 
さらに、ロット間とロット内のばらつきを定期的にモニタリングするための貴社のアプローチの詳細を 
提出せよ。また、新たに定義されたXX時間やXXスピード、温度、バルクのホールド・タイムなどの 
プロセスパラメータと共に、改訂された製造記録のドラフトを提出せよ。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々は、査察中、貴社がコンサルタントと一緒に作業していることを知っている。しかし、我々が貴社 
で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタントを雇う 
ことを強く勧める。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の 
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年1月18日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm604456.htm

■WL:320-18-45 イギリスの製造所の査察(2017/7/24~2017/7/26)でみつかった医薬品製造における 
重大なCGMP違反に関する2018/4/9付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、製品の各ロットについて、出荷前に、各有効成分の同一性、力価を含む最終規格に十分に 
  一致するという試験室の判断を怠った。 
貴社は、貴社のOTC医薬品XXが同一性・力価を含む規格に一致するかの試験をせずに出荷した。貴社は、 
試験手順、規格、製品の出荷を裏付ける分析データに欠けていた。 
貴社は回答の中で、今は、他にもあるが、“最終製品試験”に関する文書化されたSOPを持っていると 
述べた。しかし、貴社はこれらのSOPまたは貴社の医薬品を出荷するために貴社の契約試験室が使用して 
いる規格のコピーを提供しなかった。 
この文書への回答の中で、是正処置の計画と、全ての製品のロットが、アメリカへの出荷前に同一性と 
力価に関する試験がされていることを保証するための試験手順について述べよ。貴社の文書化された手順 
は、貴社の製品に関する試験の要件と、適切な許容可能な合格基準をもったバリデートされた試験方法を 
記述すべきである。 
2.貴社は、各成分のサンプルの、同一性、純度に関する文書化された全ての規格への一致、力価、品質 
  に関する試験を怠った。また、貴社は、供給者の試験結果を適切な間隔でバリデーションすることを 
  通じて、貴社が試験を実施する代わりに貴社が信頼する供給者の成分分析の信頼性を規定することを 
  怠った。 
貴社は、同一性、純度、力価、その他の規格を判断するために、XX製造のために使用する入荷した原材料 
の試験を怠った。 
代わりに、貴社は、適切なバリデーションを通して供給者の分析の信頼性を証明せず、少なくとも1つの 
同一性試験も実施せず、供給者の分析証明書から得られる結果を使用した。貴社は、貴社の成分の同一性 
を確認するために供給者の分析証明書を頼ってはならない。 
貴社は回答の中で、XXの製造に使用される全ての入荷原料について、規格に対する確認を行ったと言った。 
貴社は、入荷原料の試験に関する手順も、試験から得られる結果も提出しなかったので、貴社の回答は 
不十分である。さらに、貴社は、貴社の供給者の試験結果の信頼性をいかに証明するつもりかという情報 
を提出しなかった。 
この文書への回答の中で、入荷成分を試験するための手順を提出せよ。また、各成分の同一性、純度、 
力価、品質に関する文書化された規格への一致を試験するための計画の詳細の記述を提出せよ。 
貴社の製品に使用される全ての入荷成分の少なくとも1つの同一性試験をどう実施しようと考えているか 
を説明せよ。もし貴社が、純度、力価、品質に関する成分の試験を実施する代わりに貴社の供給者の 
分析証明書を受け入れるのならば、貴社の供給者の試験結果の信頼性を確認するための計画を説明せよ。 
3.貴社は、全ての成分、医薬品の容器、蓋、仕掛品、包装材料、ラベル、医薬品の合否を判断する責任 
  と権限を持った品質管理部門を制定することを怠った。 
貴社は品質管理部門が欠けていた。貴社は、CGMPの訓練、変更管理、年次製品照査、苦情処理、その他 
のさまざまな基本的な医薬品の製造・試験の作業の管理等、品質管理部門のたくさんの作業の文書化され 
た手順が欠けていた。 
貴社は回答の中で、貴社は小さな会社で、品質管理部門のリソースがないと述べた。貴社は、全ての品質 
関連文書のレビュと承認の責任を負っていると述べたが、貴社の回答は不十分である。会社のサイズに 
関わらず、医薬品製造業者として、貴社は、信頼できる作業を行うために責任を負い権限を持った品質部門 
を持たなければならない。 
この文書への回答の中で、貴社が、品質部門の職務を行う職員に関する定義された役割と責任をいかに制定 
するかを説明せよ。これらの個人は、一貫した医薬品の品質を保証するための責任を果たすために、適切な 
権限と十分なリソースを持っていなければならない。 
4.貴社は、貴社が製造した医薬品が、貴社がうたう同一性、力価、品質、純度を持つためことを保証する 
  ための製造指図・記録に関する適切に文書化された手順を制定することを怠った。 
貴社は、安定した製造作業と一貫した医薬品の品質を保証するための工程管理のモニタリングに関する 
継続的なプログラムを含む、貴社OTC医薬品XXのプロセスバリデーションが欠けている。 
貴社は、回答の中で、プロセスバリデーションの計画にふれなかった。 
この文書への回答の中で、貴社のバリデーション計画を提出せよ。貴社の製品に関する工程の性能適格性 
評価を実施するためのタイムラインと、バッチ間のばらつきの継続的なモニタリングに関する貴社のアプ 
ローチを含めよ。 
5.貴社は、貴社が製造した各ロットの完全な情報と一緒に、ロットの製造指図・記録を作成することを 
  怠った。 
貴社の製造指図・記録は、仕掛品や最終製品が品質要件を満たすことを保証するためのプロセスパラ 
メータを定義して文書化していなかった。例えば、貴社のロットの記録は、同一性、装置、実際のXX時間、 
温度、充填及び包装作業段階、歩留まり率のような情報を含んでいなかった。 
貴社は回答で、ロットの記録は、この情報を含むために修正されたと述べた。貴社は、これらのロットの 
記録のコピーを提出しなかったので、貴社の回答は不十分である。 
この文書への回答の中で、貴社の医薬品が、それぞれの重要なバリデートされた製造段階で完全に文書化 
されていることを示すために、貴社の医薬品の製造指図・記録原本を提出せよ。また、貴社の医薬品XXの 
サイン済の製造指図・記録を提出せよ。 
●コンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣 
には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの違反の調査、原因の 
特定、再発の防止、貴社の全ての設備内でのその他の違反の防止に責任を負う。 
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAはいかなる 
新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm604560.htm


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
まとめ 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
いかがでしたでしょうか。 
1つ目の、PIC/S GMP ガイドライン Part 1 3章、5章、8章の改訂。 
特に5章、8章部分の改訂は、かなりインパクトがあるため、PIC/Sの改訂版の公開や、厚労省の事務連絡の 
動きに十分注意しておく必要があると思います。 

2つ目の、ウォーニングレターの話題。今回、5件のうち、WL:320-18-42,44,45の3件で、製造・指図記録の 
中味についての指摘している点が印象的でした。 
どの製薬会社様も、製造・指図記録書には、細かい大量の指図・記録をされていると思いますが、それらが、 
安定した製造作業と一貫した品質を保証するという視点で、内容的に足りているのか、また逆に、過剰な記録 
になっていないか、定期的に見直してみる必要があると思いました。

☆次回は、6/1(金)に配信させていただきます。

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本メルマガは、名刺交換させていただいた方に、毎月1日、15日(土日祝日に重なった場合 は前日)に配信
いたしております。 
今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、こちらに配信停止依頼のメールを お願いいたします。 
hashimoto@e-pros.co.jp
【発行責任者】 
株式会社プロス 
ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2018.05.01

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<145号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~ 
株式会社プロス 
太田和宏様

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

9連休真っ只中の方も多いかもしれませんが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回のメールマガジンでは、最近FDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から出たウォーニング 
レター5件について取り上げたいと思います。

アメリカ市場に輸出がありFDAの査察を受ける機会のある会社様はもちろん、それ以外の会社様も、 
どんなことでGMP上の指摘を受ける可能性があるのかをご確認いただき、参考にしていただければと 
思います。


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
最近のウォーニングレターの概要   
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
■WL:320-18-35 インドの製造所の査察(2017/9/11~2017/9/15)でみつかった原薬製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/2/16付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、貴社の原薬が制定された規格や標準に従うことを保証するために実施された全ての試験室 
  の試験から得られる完全なデータを保持することを怠った。 
我々の査察官は、貴社が試験室のデータを偽造していることを発見した。例えば、コロニー形成単位(CFU) 
の試験の数は、貴社の報告書に記録された数と相当違っていた。貴社の分析者は、我々査察官が発見した数 
よりはるかに少なくCFUを報告していた。さらに、貴社は好ましくない微生物を検出するために使用された 
培地上での成長がないと報告したが、査察官はこの培地での成長を発見した。 
我々は、貴社の、リスクアセスメントに基づく原薬XXとXXの製造の一次中止の決断と、データ・インテ 
グリティの評価のサードパーティへの約束を認識している。また、我々は貴社の、販売した製品に関する 
リスク分析とデータレビュを行うという約束、水システムXXを消毒しバリデートするという約束を認識 
している。 
我々はアメリカ向けの原薬XXとXXの製造を再開する前に、FDAに通知することを求める。 
この文書への回答の中で、この文書の下にあるデータ・インテグリティの改善の章に要求した通りの 
データ・インテグリティの改善努力の情報を提出せよ。さらに、下記の内容を提出せよ。 
・水システムの設計・管理・メンテナンスの独立した評価 
・水システムの設計、管理、メンテナンスの改善に関する包括的な是正処置及び予防処置(CAPA)の計画 
・貴社の水システムXXのバリデーション報告 
継続的な管理とメンテナンスに関する貴社のプログラムだけでなく、水システムの設計の改善に関する 
 概要 
このシステムに関し現在貴社が使用する微生物の総数と内毒素の限界値 
2.装置を適切に維持することを怠り、主要な装置のメンテナンスの完全な記録を保管することを怠った。 
我々査察官は多品種用装置の傷ついた製品接触表面を発見した。例えば、XXのガスケット111のマンホール 
は劣化し、剥離テープで包まれていた。XXの上のガスケット102も一部が割れ、剥離テープで包まれていた。 
貴社のSOP/ENG/39-1『装置のガスケットの管理及び製品と直接つながるパイプライン』の4.18章で、XX111 
及びXXのXX102のガスケットを含む重要なエリアのガスケットの交換を定めていた。貴社は査察中、この 
装置に関するガスケットの交換の記録を提出できなかった。 
さらに、XXのXX102のガスケットの状態に関する貴社のチェックの最新の記録は、2017年1月からだった。 
これは2015年2月の査察での発見の繰り返しである。我々は、貴社が原薬の粒子の苦情の根本原因がガス 
ケットの劣化であると気づいていたことも知っている。 
貴社の回答は不適切である。貴社は、関係するガスケットはすぐに交換されたと述べたが、貴社の製造 
装置の他の全てのガスケットは評価しなかった。貴社は、手順に製品の接触表面の評価をするために 
管理者の実地調査を義務付けるよう改善するつもりであることを示したが、十分な詳細(例:装置の調査 
の頻度)が含まれていなかった。また、貴社は、ガスケットのメンテナンスの記録の欠如に取り組むこと 
を怠っていた。 
この文書への回答の中で、全ての装置に関する貴社のメンテナンスプログラムに取り組むための包括的な 
アセスメント、是正処置及び予防処置(CAPA)を提出せよ。このシステムのアセスメントとCAPAは、貴社の 
メンテナンス記録の不備も改善すべきである。さらに、ガスケットのアセスメントと予防メンテナンス交換 
要求の頻度を明記した手順を提出せよ。 
3.貴社の品質部門は、品質関連の苦情が調査され解決されることを保証することを怠った。 
貴社の品質部門は原薬XXの顧客の苦情を徹底的に調査しなかった。例えば、貴社は、原薬XXの中の黒い点に 
関する2015年12月31日の苦情CC1/P/11を、十分なレビュをせずに”マイナーで不当な苦情“と識別した。 
貴社は、装置のガスケットが同様の過去の苦情の根本原因であると発見していたのに、製造記録や装置の 
洗浄及びメンテナンスのログの詳細なレビュをしなかった。 
さらに、貴社は、XXの水分含量のOOSの結果に関する2015年4月20日の苦情CC1/P/01を、十分なレビュをせず 
に”マイナーで不当な苦情“と識別した。苦情のあったバッチと3つの過去のバッチの保管サンプルのテスト 
をしたが、貴社の調査は、原薬の乾燥工程などの製造記録のレビュが不足していた。 
貴社は回答の中で、全ての調査の独立したレビュを行い、逸脱・苦情・調査の文書化された手順を最新化 
すると約束した。しかし、貴社の回答は、貴社がいかに調査システムを包括的に改善するつもりかの詳細が 
欠けていた。 
この文書への回答の中で、包括的な独立したレビュと、逸脱・苦情・欠陥・OOS・不具合の徹底的で 
タイムリーで効果的な調査を保証するために用いるシステムの改善についての情報を提出せよ。 
4.中間体や原薬の製造に使用する建物や設備を適切に維持することを怠った。 
製造ブロックのXXセクション内のトイレ装置が、壊れたタイルや流れない水により不潔な状態にあるのが 
みつかった。さらに、貴社の設備の100,000クラス(ISO-8)エリアのXX及びXXセクションの手指消毒ステー 
ションは目に見えるほど汚かった。 
貴社の回答で、これらのエリアの改築を約束した。しかし、貴社はこれらのエリアの定期的な洗浄と予防的 
メンテナンスの詳細を提出しなかった。 
この文書への回答の中で、貴社の設備の洗浄とメンテナンスのプログラムの包括的な評価を提供せよ。 
これだけではないが、貴社のトイレ装置と手指消毒ステーションを含む貴社の設備の定期的な洗浄とメンテ 
ナンスのプログラムも提出せよ。 
5.洗浄及びトイレの設備の適切な清掃を行う職員を準備することを怠った。 
貴社の手指消毒ステーションは不便なところにあり、完全に実用的でなかった。例えば、貴社の設備のXX 
及びXXセクションの100,000クラス用の手指消毒ステーションは、トイレ設備の中にあり、既に更衣と手袋 
を着用済の職員のみが使用できた。手指消毒ステーションは、お湯、石鹸、手の乾燥装置が無かった。 
これは、2015年2月の査察での発見の繰り返しである。 
我々は、100,000クラスのクリーンルームの更衣エリア内に、一時的な手指消毒ステーションの組み込みと、 
恒久的なステーションの建設に関する貴社の約束を認識している。 
●繰り返しの逸脱 
2015年2月2日~6日の前回の査察において、FDAは同様のCGMPの逸脱を挙げた。2015年と2017年の査察に 
対する貴社の回答において、貴社はこれらの逸脱に関する明確な改善を提案した。しかし、繰り返しの 
逸脱は、医薬品の製造における貴社の設備の監督と管理が不十分であることを示している。 
●コンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタ 
ントを雇うことを強く勧める。コンサルタントは、貴社の全てのシステム、工程、最終的には貴社が製造する 
製品がFDAの要件に一致することを保証するために、製造作業をすぐに包括的に評価しなければならない。特に、 
この適格性のあるサードパーティのコンサルタントは、徹底的に評価し、データ・インテグリティ、試験室、 
調査、メンテナンスプログラム、貴社の品質の監督に関する改善の手助けをしなければならない。貴社の 
コンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、 
全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性を適切 
に保証していない。 
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
A.アメリカ向けに販売された製品のデータレビュの結果を含む、データの記録と報告における不正確さの 
  範囲に対する包括的な調査 
B.貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性についての現在のリスクアセスメント 
  アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされた患者 
  のリスクと、継続的な稼動によるリスクの分析を含めるべきである。 
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
●結論 
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの違反の調査、原因の 
特定、再発の防止、貴社の全ての設備内でのその他の違反の防止に責任を負う。 
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAはいかなる 
新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm597706.htm

■WL:320-18-36 香港の製造所の査察(2017/9/25~2017/9/29)でみつかった医薬品製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/2/23付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、製品の各バッチに関し、出荷前に、各有効成分の同一性、力価を含む最終規格に十分に一致 
  するという試験室の判断を怠った。また、好ましくない微生物を含まないことが求められる製品の 
  各バッチに関し、適切な試験室の試験を怠った。 
貴社は、各バッチの出荷前に、規格への一致について、OTC医薬品である局所液体鎮痛薬の全バッチの試験 
を怠った。例えば、貴社は、2013年から2016年に出荷された鎮痛薬のローションの各バッチについて、 
微生物限度試験を実施しなかった。代わりに、貴社は、2013年に1バッチの微生物限度試験を実施し、 
アメリカ市場向けに続いて製造されたバッチを出荷するために同じ結果を報告した。 
貴社は、最終製品の試験を実施するために契約試験室も使っている。貴社の最終製品は、XXの有効成分を 
含んでいるが、契約試験室は、貴社が製品の出荷の際に任せている最終製品試験の中で、それらの有効成分 
の1つの力価と同一性のみ試験をした。 
2.貴社は、貴社の製造した医薬品が、それが持つとされる同一性、力価、品質、純度を持つことを保証 
  するための文書化された製造と工程管理の手順を制定することを怠った。 
貴社はOTC医薬品の製造に使用される工程をバリデートしていなかった。貴社は性能適格性評価を実施せず、 
安定した製造作業と一貫した品質を保証するための工程管理の継続的なプログラムも不足していた。 
3.貴社は製品の各成分の同一性を検証するための試験を少なくとも1回怠った。 
貴社は、入荷した医薬品の有効成分の試験を怠り、また、その他の成分について、製造工程にて使用される 
前に同一性、純度、力価、品質の試験を怠った。 
4.貴社は医薬品の安定性を評価するための適切に文書化された試験プログラムを制定して従うことを怠 
  り、また、安定性試験の結果を適切な保管条件と有効期限を判断するために使用することを怠った。 
貴社は、製品の安定性の適切な評価をせずにXX年の使用有効期限の書かれたラベルを製品に貼った。貴社は、 
指定した使用有効期限を裏付けるための適切な安定性試験データを持っていなかった。 
我々は、貴社が、CGMP査察結果に関するForm483に対し、2017年11月14日にFDAに回答したことを認識して 
いる。上記の違反を含むCGMP査察結果に対する貴社の回答は、貴社の作業がCGMPを順守するための是正処置 
の十分なエビデンスを提出していないので、不十分である。 
●コンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタ 
ントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減 
するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●虚偽表示の違反 
・製品のラベルに有効成分とその割合、添加物がうたわれていない。 
有効成分として使用されている成分が製品のラベル上に有効成分としてうたわれていない。 
・製品のラベルに“指示された以外に使ってはいけない”といった、表示を義務付けられた警告をのせて 
 いない。 
●結論 
FDAは2018年1月8日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm598447.htm

■WL:320-18-37 中国の製造所の査察(2017/8/14~2017/8/18)でみつかった医薬品製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/2/23付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、制定した規格や標準に一致することを保証するために、全ての必要な試験から得られる完全な 
  データが含まれる試験室の記録を確保しなかった。 
貴社は、貴社のOTC医薬品の紙や電子記録の変更を防ぐための基本的な試験室の管理が欠けていた。貴社は、 
XXスプレーの3バッチとXXの1バッチの分析試験のデータを提供できなかった。我々は、これらの4バッチの 
分析証明書が、製造され試験される前に作られたことを発見した。 
質問した時、貴社は、アメリカ市場向けのXXスプレー及びXX医薬品の出荷・販売を支えるために使用された 
分析証明書の分析試験結果を偽造したと認めた。 
さらに我々は3つの電子データのファイルが、XXスプレーの最終製品試験に使用するスタンドアロンのHPLC 
(高速液体クロマトグラフィ)システムのゴミ箱にあるのを発見した。この装置はバックアップと監査証跡 
の機能が欠けているので、我々は、公式なバッチ試験の前に得られた試験データがどれだけ頻繁に捨てられて 
いるかを判断できなかった。貴社は、これらの電子ファイルがなぜ消去されたか説明できなかった。 
CGMP関連データは、バッチの廃棄に関して、品質部門が適切な評価と決定を可能にし、継続的な管理を証明 
するために、試験室によって保持されなければならない。 
回答の中で、貴社は、全ての試験関連の記録の保持と定期的なデータのレビュの実施を義務付ける改訂された 
手順を提出した。貴社は、CGMP要件に従うために貴社の分析装置をグレードアップすることも約束したが、 
貴社の回答は不十分である。 
貴社は、他の電子データシステムにおける不十分なデータ保管を対象とする回顧的な評価と、貴社の製品への 
潜在的な影響の評価を実施しなかった。貴社の回答は、監査証跡機能の詳細な情報の提供や、新しいHPLC 
システムのバリデーションの適切な記述を怠っている。この文書の下の部分のデータ・インテグリティの 
改善の章を見よ。 
2.貴社は医薬品の各成分の同一性を検証するために少なくとも1試験を実施することを怠った。貴社は、 
  供給者の試験結果を適切な間隔でバリデーションすることを通じて、貴社が試験を実施する代わりに 
  貴社が信頼する供給者の成分分析の信頼性を規定することを怠った。 
貴社では、XXスプレーとOTC医薬品XXを製造するために使用された入荷原薬のXX及びXXロットの同一性試験が 
不足していた。貴社は、文書化された純度、力価、品質に関する全ての規格に従うことを保証するため、 
原薬供給者の分析証明書の信頼性を立証するための試験をすることを怠った。 
回答の中で、貴社は、サードパーティの試験室は入荷した原薬の同一性について各バッチを試験し、供給者の 
分析証明書を確認するつもりであると述べたが貴社の回答は不十分である。貴社は入荷した成分の試験に関する 
プログラムに十分に取り組んでいなかった。また、入荷した各成分が、供給者の分析証明書と照らして検証され 
たことを示す試験結果を提出しなかった。 
この文書への回答の中で、原薬及びその他の成分に関する以下の情報を提供せよ。 
・全ての成分に関する、貴社の現在の入荷ロットのリリース規格 
入荷した各ロットが同一性に関して試験されたことを保証する貴社の手順 
2017年9月以来入荷した全ての成分のロットに関する同一性確認試験の結果 
成分の各供給者により提供された分析証明書の正当性を立証するために実施された全ての検証のサマリ 
3.貴社は医薬品の安定性を評価するための適切に文書化された試験プログラムに従うことを怠り、また、 
  安定性試験の結果を適切な保管条件と有効期限を判断するために使用することを怠った。 
貴社はXXスプレーのバッチXXとXXスプレーのバッチXXの含有量に関する安定性と、微生物の属性を試験しな 
かった。また、分析方法は安定性を示さなかった。 
回答の中で、貴社は、有効成分と微生物限度を含む安定性属性に関し、全てのロットを試験するつもりである 
と述べ、改訂した手順を提出したが貴社の回答は不適切である。 
貴社は、是正処置に先立ち、現在市場にあるバッチが有効期限を通じて全ての適切な品質特性を満たすことを 
示すデータを提出することを怠ったので、貴社の回答は不十分である。 
この文書への回答の中で、是正処置を実施する前に、現在市場にあるバッチが全ての適切な品質特性を満たすか 
どうかを示すXX及びXXに関する安定性データの全てのサマリを提出せよ。また、現在市場にあるXXとXXのバッチ 
を評価するために使用される安定性を示す方法を提出せよ。 
●サンプル結果 
FDAの査察前の2016年9月に、FDAは貴社のOTC医薬品XXスプレーのバッチXXのサンプルを留め置き、試験をした。 
このバッチはラベルに表示されているもののほぼ2倍の有効成分を含むことがわかった。FDAにより留め置き試験 
された後のバッチも同様にものすごい結果になった。貴社は、XXスプレーの処方を組み直し、USP(米国薬局方) 
にならって試験方法を改訂することを約束した。 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性を適切に 
保証していない。我々は、貴社の改善を支える適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。 
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
A.データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な調査 
  調査には下記を含めよ。 
  ・調査手順と方法論の詳細:アセスメントの対象となる全ての試験室・製造作業・システムの概要、貴社 
   が除外を検討している作業の正当性を示す理由 
  ・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在及びかつての従業員の面接 
   我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨する。 
  ・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセスメント 
   データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、その他の欠陥の特定をせよ。 
   貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全ての設備の操作を述べよ。 
  ・貴社の作業を通じたデータ・インテグリティの欠陥の性質についての総合的な回顧的評価 
   我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な第三者が、すべてのデータ・インテ 
   グリティの欠陥について評価することを推奨する。 
B.貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性についての現在のリスクアセスメント 
  アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされた患者 
  のリスクと、継続的な稼動によるリスクの分析を含めるべきである。 
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
  貴社の戦略には下記のことを含めよ。 
  ・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴社が生成した全てのデータの信頼性と 
   網羅性を保証するために貴社がどのようにするつもりかを述べた是正処置計画の詳細 
  ・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見つかったことに釣り合うことを示す 
   エビデンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述 
   データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGMP関連または薬の申請データに依然影響 
   を与えるかどうかを示すこと。 
  ・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するための安定性プログラムへのロットの 
   追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のような、患者を保護し、貴社の薬の品質を保証 
   するためにとられた処置、及び、これから取ろうとしている処置を述べた暫定的な手段 
  ・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、手順、工程、方法、管理、システム、 
   経営者の管理、人的資源(例:訓練、職員の配置の改善)の強化を述べた長期的手段 
・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告 
●コンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。データ・インテグリティの改善を助けることに加え、我々は、適格なコンサル 
タントが、CGMP要件に従うことを保証するために、貴社の設備、方法、管理、品質システムを包括的に監査 
することを求める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものでは 
ない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2017年12月28日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm598585.htm

■WL:320-18-38 フランスの製造所の査察(2017/9/14~2017/9/15)でみつかった医薬品製造における重大 
なCGMP違反に関する2018/3/5付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、試験方法を制定し、精度、感度、特異性、再現性を文書化することを怠った。 
例えば、貴社の顧客の医薬品を分析するための公定書に非収載の試験方法はバリデートされていなかった。 
貴社は回答の中で、分析証明書に顧客に分析がバリデートされていない試験方法を使って実施されている 
ことを知らせるコメントが追加されたと述べた。貴社は、今後の全ての試験方法は、試験室で得られた結果 
を正当化するために、適切に伝達されるかバリデートされる必要があるだろうとしらせることも約束した。 
貴社の回答は不十分である。CGMPの対象である医薬品の分析結果が正確であることを保証するためにバリ 
デートされた、もしくは、検証された方法を使用することが、試験の請負業者には絶対不可欠である。 
使用された試験方法が信頼できるという保証なしに、“結果は規格に従う”と分析証明書が報告する時、 
サプライチェインの説明責任は損なわれている。説明責任を果たさなければ、CGMP要件である貴社の試験 
方法がバリデートされ、その意図した目的にふさわしいことを保証しなければならない。 
さらに、貴社は、今後の分析に関し、貴社が試験方法のバリデーション及び/または変更に関する要件に 
ついて顧客に報告するつもりであると述べたが、貴社の回答は、貴社がバリデートされていない公定書に 
非収載の方法で以前に実施した全ての分析結果をいかにレビュするか、または、これらの要件に準拠して 
いない分析について顧客にいかに伝えるかについて対処していなかった。 
この文書への回答の中で、下記の情報を提供せよ。 
全ての公定書に非収載の試験方法についてのバリデーションまたは変更、及び、製品の出荷に関して試験 
 する貴社の施設における全ての公定書収載の試験方法の検証 
・アメリカ市場向けに出荷された製品の、バリデートも検証もされていない試験方法の使用の評価、及び 
 以前にバリデートも検証もされていない試験方法で試験された製品に関する顧客への伝達のための計画 
貴社の施設において使用される今後全ての公定書非収載の試験方法が適切にバリデートされるか、変更 
 されることと、全ての公定書収載の試験方法が使用前に検証されていることを保証するための手順 
2.貴社は、バッチが既に販売されたかどうかにかかわらず、説明のつかない規格との不一致、バッチや 
  成分の規格への不適合について、徹底的な調査を怠った。 
XXのサンプル15/0871のもともとの原子吸光分析は、OOSだった。サンプルの再試験もまたOOSだった。 
3つ目のサンプルが再試験され、規格内になった。貴社は、OOSの結果を、正当や理由は文書化された調査も 
なく無効にした。 
貴社の回答において、貴社は、先の標本と試験で使用された汚れたガラス器具が不具合の根本原因だと 
述べた。貴社は、試験前のガラス器具のすすぎが問題を解決したと主張した。 
原因とした根本原因の科学的正当性がなく、適切な是正処置・予防処置をとっていないので、、貴社の 
回答は不適切である。 
これに限定されないが、貴社の品質管理部門、実験室、調査システム、文書システム、その他の貴社の 
作業は、契約試験室として実施する作業に適用されるCGMP規則に準拠しなければならない。FDAの業界 
向けガイダンスに記載されているように、試験室は、OOSの結果を受けて分析方法の重要な意味のある 
エラーなのかを判断するための初期のアセスメントを実施すべきである。その評価の後、実験室は、製造 
会社の品質管理部門に、そのデータ、調査結果、証明となる文書を伝えなければならない。 
FDAは、受託業者を製造業者の延長とみなしている。貴社のCGMP違反は、貴社がクライアントのために 
試験した製品の品質、安全性、有効性に影響するかもしれない。貴社は、CGMPに完全に準拠して作業する 
という貴社の責任を理解し、これらの薬の試験中にみつかった重大な問題を全ての顧客にしらせることが 
不可欠である。代わりに、貴社のクライアント(例:医薬品製造業者、スポンサー)は、信頼できる試験 
方法の実施を支援するために必要な全ての科学的データと情報を貴社に提供しなければならない。 
貴社の手順には、CGMPの対象となる各分析に関するバリデートされた試験方法の使用を含まれなければ 
ならない。貴社は、最終製品の廃棄決定の評価と検討のために全ての試験結果を提供するので、重要で 
ある。OOSの結果に関する貴社の調査が、原因を見つけない場合、全ての試験結果は分析証明書上で顧客に 
報告さればければならない。我々は、OOSの報告書が顧客に提出されることと、貴社が試験した製品に関し、 
使用する試験方法の適合性に影響を与える重要な情報を顧客から得るための手順のステップを含めること 
を勧める。 
この文書への回答の中で、下記の情報を提供せよ。 
結果が科学的な正当性なしに無効化されたかどうかを判断するための、全てのOOSの結果の回顧的レビュ 
 貴社のレビュは、文書化された調査が実施されていない事象と、これらの逸脱を貴社のクライアントに 
 伝える計画も確認すべきである。調査結果と共に、貴社のレビュ報告、再発を防止するためのCAPAの 
 計画を提出せよ。 
・OOSの調査に関する貴社の改訂された文書化された手順 
●品質協定 
貴社と貴社の顧客XXは、貴社の医薬品に使用されるはずの試験方法を指定した品質協定を持っている。 
貴社は、医薬品の成分試験について、アメリカ薬局方の使用に関する品質協定に記述されている手順に従 
うことを怠った。貴社は、試験方法を変更する前に、品質協定の要求通りに顧客の事前承認を得ることを 
怠った。 
●結論 
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの違反の調査、原因の 
特定、再発の防止、貴社の全ての設備内でのその他の違反の防止に責任を負う。 
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAはいかなる 
新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm599876.htm

■WL:320-18-39 ドミニカ共和国の製造所の査察(2017/6/5~2017/6/9)でみつかった医薬品製造における 
重大なCGMP違反に関する2018/3/9付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、適切なサイズの具体的に定義されたエリア内で作業を実施すること、分離されたエリアまたは 
  定義されたエリアまたは汚染や取り違えを防ぐために必要なその他の管理システムを持つことを怠った。 
貴社はXXと非XXの製品を同じ設備内で製造する。例えば、XXとXXはOTC医薬品の非XXと一緒に製造 
される。貴社は、貴社の設備で製造される他の医薬品に容認できないXX汚染のリスクを引き起こさせる 
XXの製造設備を、完全に徹底的に分離しなかった。 
この文書への回答の中で 
・貴社の設備で製造され、アメリカ市場に出荷された全てのバッチをまとめ、同じ設備内で製造作業が実施 
 されたXXと非XXの影響の徹底的なリスクアセスメントを実施せよ。 
・XX汚染の可能性のリスクがある、アメリカのサプライチェインの中にある全ての製品に対応するための、 
 顧客への通知と回収を含む、貴社が提案する市場でのアクションプランの要点を述べよ。 
・XX医薬品の製造に関し、貴社の設備を完全に徹底的に分離するための計画を提出せよ。XXを製造してきた 
 設備に関する以下の2つの選択肢の1つを約束せよ。 
 〇設備をXXの製造専用にせよ。我々は貴社に、設備をXX製造専用にすることを強く勧める。物理的に同じ 
  設備の中で他のいかなる製品を製造することも容認できない。もし貴社がこの選択肢を選ぶのなら、 
  実施のタイムラインを提出せよ。また、同じ設備の中で異なるクラスのXXが製造されることは適切で 
  ないと勧告されるだろう。我々の査察で、貴社が、分離された専用設備ではなく、同じ設備内で、異なる 
  市場向けのXXと非XXを製造しているのをかなり見つけた。 
 〇完全に設備を除染せよ。設備でXXの残留物を完全に除染するのは大いに難しい。もし貴社が除染し非XX 
  の製造だけを再開しようとするなら、設備の総合的な除染計画を提出せよ。また、設備中のXX及びXXの 
  残留物を検知するための高感度な測定方法を提出せよ。また、XXの非XX医薬品の中への交差汚染の全て 
  の潜在的な原因に対処せよ。貴社は、FDAが貴社の提案する除染計画、方法、手段が適切で、完全で、 
  徹底的に実施されたと判断し、FDAの査察で検証されるまで、アメリカのサプライチェインの中に 
  いかなる医薬品も導入すべきでない。 
2.貴社は、制定した規格や標準に一致することを保証するために、全ての必要な試験から得られる完全 
  なデータが含まれる試験室の記録を確保しなかった。 
貴社は、最終製品及び有効成分の分析試験から得られるデータが保持され、品質部門によりレビュされる 
ことを保証するのを怠った。例えば、我々の査察官は、分析者が分析中に生成された吸光度データを文書 
化することを怠り、計算結果のみ報告したことを発見した。 
貴社は、分析から得られた完全なデータを文書化して保持しなかったので、方法が守られ、データが正しい 
かどうかを評価することも、貴社の実験室の逸脱やばらつきの原因を実質的に調査することもできない。 
分析中に生成された全てのデータが保持され、実験室の手順が守られているか、原材料や製品が制定された 
規格に従うかどうかを判断するためにレビュすることは不可欠である。 
この文書への回答の中で、 
使用期限内のアメリカ市場向けに製造された全ての製品に関するデータの記録と報告の不備の包括的な 
 調査結果を提出せよ。脱落、変更、削除、破壊、非同時の記録の完成、その他の不備について確認せよ。 
 さらに、CGMPの情報が記録や保持されていない貴社の設備の作業の全ての部分について述べよ。 
 貴社の作業全体のデータの記録と保持の実施をするための是正処置及び予防処置(CAPA)を含めよ。 
不完全なデータが実験室の管理と製品品質の評価に与える影響をまとめたリスク評価を提出せよ。 
・分析や製造のデータを含む、貴社がどのように生成した全てのデータの信頼性と完全性を保証しようと 
 しているかを述べた詳細の是正処置を提出せよ。これには、貴社の文書化、データ評価、レビュ、保持、 
 品質監督実施の手順の詳細を含めるべきである。是正処置の効果をいかに評価するか要点を述べよ。 
3.貴社は試験方法の精度、感度、特異性、再現性を定め文書化することを怠った。 
貴社の有効成分及び最終製品の分析に用いられる分析手法はバリデートされず、特異性に欠けている。 
さらに、貴社は実験室の試験を行うために使用される機器のキャリブレーションや検証を行っていなかった 
ので、貴社の試験方法や機器が精確で信頼性のあるデータを生成したという保証がない。 
この文書への回答の中で、 
全てのアメリカ向け製品と原材料に関して実施された試験方法の適合性と、試験方法のバリデーション 
 (または公定書収載の方法に関する検証)の妥当性についての独立した評価を提出せよ。 
アメリカ向けに出荷される製品に関連して使用される全ての分析方法に関するバリデーション(または 
 公定書収載の方法に関する検証)を完結するためのアクションプランを提出せよ。 
・試験室のシステムと、試験の作業の改善を保証するCAPAの計画に関する包括的で独立したレビュ結果を 
 提出せよ。例えば、貴社の試験室のシステムのレビュには、これに限定されないが、全ての試験装置、 
 完全に改善されたキャリブレーションプログラム、職員の能力、監督管理、データシステム、その他の 
 試験室の管理の要素を含むべきである。 
●コンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。適格なサードパーティのコンサルタントが、適切な設備の設計、試験室の作業、 
記録の完全性、工程の管理と経営層の監督に重点を置いた、全ての試験室と製造の作業を含む貴社の設備を 
包括的に監査することも勧める。貴社の是正処置及び予防処置は、貴社のコンプライアンス状態の解決を 
求める前に、システムの改善を助けるためにサードパーティによって完全に評価されなければならない。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣 
には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年2月8日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm601181.htm


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
まとめ 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
いかがでしたでしょうか。 
今回のウォーニングレターは、5件とも試験に絡む指摘が含まれていた点が印象的でした。 
試験を行っていない、試験方法がバリデートされていない、試験のデータを保持していない、安定性試験が 
適切に行われていない等、指摘内容はいろいろありましたが、“品質”という重要な部分の管理の甘さが 
目立ちました。 
5件のうち4件は、改善のためにコンサルタントの使用が推奨され、そのうち3件は輸入警告措置がとられる 
という厳しい内容でした。 
この機会に、ウォーニングレターの指摘内容を参考に、自社の品質管理体制を再確認してみることをお勧め 
します。

☆次回は、5/15(火)に配信させていただきます。


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